Two separate phylogenetic studies were performed for two different taxonomic levels within Hymenoptera. The first study examined the utility of expressed sequence tags for resolving relationships among hymenopteran superfamilies. Transcripts were assembled from 14,000 sequenced clones for 6 disparate Hymenopteran taxa, averaging over 660 unique contigs per species. Orthology and gene determination were performed using modifications to a previously developed computerized pipeline and compared against annotated insect genomes. Sequences from additional taxa were added from public databases with a final dataset of 24 genes for 16 taxa. The concatenated dataset recovered a robust and well-supported topology; however, there was extreme incongruity among individual gene trees. Analyses of sequences indicated strong compositional and transition biases, particularly in the third codon positions. The use of filtered supernetworks aided visualization of the existing congruent phylogenetic signal that existed across the individual gene trees. Additionally, treeness triangle plots indicated a strong residual signal in several gene trees and across codon positions in the concatenated dataset. However, most analyses of the concatenated dataset recovered expected relationships, known from other independent analyses. Thus, ESTs provide a powerful source of information for phylogenetic analysis, but results are sensitive to low taxonomic sampling and missing data. The second study examined subfamilial relationships within the parasitoid family Braconidae, using over 4kb of sequence data for 139 taxa. Bayesian inference of the concatenated dataset recovered a robust phylogeny, particularly for early divergences within the family. There was strong evidence supporting two independent lineages within the family: one leading to the noncyclostomes and one leading to the cyclostomes. Ancestral state reconstructions were performed to test the theory of ectoparasitism as the ancestral condition for all taxa within the family. Results indicated an endoparasitic ancestor for the family and for the non-cyclostome lineage, with an early transition to ectoparasitism for the cyclostome lineage. However, reconstructions of some nodes were sensitive to outgroup coding and will also be impacted with increased biological knowledge.

Die Hymenopterengiftallergie betrifft etwa 3% der erwachsenen Bevölkerung in westlichen Ländern und ist eine Hauptursache schwerer und möglicherweise tödlicher Anaphylaxie. Man geht in Europa von jährlich etwa 200 Todesfällen durch schwerste Stichreaktionen aus. Patienten, die eine Anaphylaxie nach einem Hymenopterenfeldstich erlitten haben, haben ein erhöhtes Risiko für Folgereaktionen, die wahrscheinlich einem ähnlichen klinischen Muster wie das vorherige folgen. Infolgedessen und angesichts der oft kontroversen Ergebnisse in der Literatur ist eine eindeutige Identifikation der Risikofaktoren für eine schwere Anaphylaxie nach Feldstich von großer Bedeutung. Eine schwere Anaphylaxie bei einer Hymenopterengiftallergie (HVA) ist mit einer Reihe von Risikofaktoren verbunden. Die erhöhte Mastzelltryptasekonzentration im Serum (MZT), das Vorliegen einer systemischen Mastozytose (SM) und das Alter sind bekannte Risikofaktoren, während andere Faktoren wie das Geschlecht, Komorbiditäten, Ko-Medikation und anaphylaxieassoziierte Befunde (z. B. Zeitintervall zwischen Stich und Auftreten von Symptomen, Hautsymptome) wurden ebenfalls in der Literatur vorgeschlagen, um bei der individuellen Risikobewertung berücksichtigt zu werden. Ihr Einfluss auf die Schwere der anaphylaktischen Reaktion ist jedoch ungenügend definiert und wird oft in der Literatur kontrovers diskutiert. Das Ziel dieser Studie war zu untersuchen, welche Faktoren das Risiko einer schweren anaphylaktischen Reaktion Grad III und IV (nach Ring und Messmer, 1977) nach einem Feldstich bei Patienten mit Hymenopterengiftallergien signifikant erhöhen, um Risikokonstellationen zu identifizieren und Patienten besser beraten zu können. Darüber hinaus wurde untersucht, ob bei Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen Grad III und IV nach einem Feldstich vermehrt schwere systemische anaphylaktische Reaktionen während der Einleitungsphase der SIT auftreten. Die vorliegende Arbeit stellt eine Auswertung der in der Zeit von Januar 2007 bis April 2018 in der allergologischen Abteilung der Klinik für Dermatologie am Universitätsklinikum Dresden abgeschlossenen Hyposensibilisierungen bei Patienten mit Bienen- und Wespengiftallergie dar. Das Patientenkollektiv wurde bezüglich unterschiedlicher Patienten- und Anaphylaxiemerkmale untersucht. Eine mögliche Assoziation der erhobenen Parameter mit der Schwere der Anaphylaxie wurde geprüft. Sechs Faktoren korrelierten signifikant mit der Schwere der Anaphylaxie nach Hymenopterenfeldstich: (1) kurzes Zeitintervall zwischen Stich und Auftreten von Symptomen (P = 0,004), (2) Fehlen von Urtikaria oder Angioödem während der Anaphylaxie (P = 0,007), (3) hohes Alter (P <0,001), (4) männliches Geschlecht (P = 0,007), (5) MZT-Erhöhung (P = 0,004) und (6) Vorliegen einer systemischen Mastozytose (P = 0,004). Darüber hinaus war die MZT-Erhöhung signifikant mit dem Fehlen von Urtikaria / Angioödem (P <0,001) und dem höheren Alter (p <0,001) verbunden. Es konnte kein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Anaphylaxie und Komorbiditäten, der gleichzeitigen kardiovaskulären Medikation, der Konzentration von sIgE oder der Reaktionsschwelle von Hauttests gezeigt werden. Der Schweregrad der systemischen Reaktion während der SIT-Einleitung korrelierte ebenfalls nicht mit dem Schweregrad der Anaphylaxie nach dem Feldstich. Das hohe Alter, das Fehlen von Urtikaria/Angioödem, das kurze Zeitintervall zwischen Stich und Anaphylaxie und das männliche Geschlecht erhöhten signifikant das Risiko einer schweren anaphylaktischen Reaktion nach Hymenopterenfeldstich im logistischen Regressionsmodell. Als möglicher Confounder wurde die Art der Insektengiftallergie ins Modell aufgenommen, die die Ergebnisse nicht veränderte. Dennoch wurde gezeigt, dass das Fehlen von Hautsymptomen (Urtikaria/Angioödem) als Effektmodifikator auf den Einfluss der MZT im Regressionsmodell wirkt. Schließlich war das relative Risiko einer systemischen anaphylaktischen Reaktion während der SIT-Einleitungsphase bei den Patienten mit milder und schwerer Anaphylaxie nach Feldstich gleich. Unter den sechs Variablen, die mit dem Schweregrad der anaphylaktischen Reaktion nach Feldstich korrelierten, sind die MZT-Erhöhung, das Vorliegen einer systemischen Mastozytose und das hohe Alter gut bekannte Risikofaktoren, während das kurze Zeitintervall (≤ 5 Minuten) zwischen Feldstich und Anaphylaxie nur in einer anderen großen Studie gezeigt wurde. Das männliche Geschlecht, dessen Wirkung in verschiedenen Studien bisher kontrovers diskutiert wurde, war ebenfalls ein unabhängiger Risikofaktor für eine schwere Anaphylaxie. In Übereinstimmung mit anderen Studien fanden wir keine Korrelation zwischen dem Vorliegen von kardiovaskulären Nebenerkrankungen im Allgemeinen und dem Schweregrad der Anaphylaxie. Dies könnte darauf hinweisen, dass nur schwere kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. koronare Herzkrankheit, Kardiomyopathie) Prädiktoren für eine schwere Anaphylaxie sind. Zukünftige Studien sind erforderlich, um diese Frage definitiv zu beantworten. Darüber hinaus ergaben unsere Studiendaten keine Hinweise auf eine Zunahme der Schwere der Anaphylaxie durch Einnahme von Beta-Blockern oder ACE-Hemmern. Darüber hinaus konnten wir eine starke Korrelation des Fehlens von Hautsymptomen (Urtikaria/Angioödem) nicht nur mit der Schwere der Anaphylaxie, sondern auch mit der Erhöhung der MZT feststellen, die bekanntermaßen mit dem Vorliegen einer systemischen Mastozytose oder eines Mastzellaktivierungssyndroms korreliert. Neuere Studien haben gezeigt, dass das Fehlen von Hautsymptomen auch ein unabhängiger Risikofaktor für das Vorliegen einer Mastzellerkrankung ist. Dies erlaubt die Annahme, dass das Fehlen von Hautsymptomen nach einem Feldstich in Kombination mit einer erhöhten MZT ein hochsignifikanter Prädiktor für eine schwere Anaphylaxie ist, vermutlich aufgrund des hohen Risikos des Vorliegens einer systemischen Mastozytose. Zur weiteren Abklärung dieser Annahme sollten in zukünftigen Studien die Indikation zur SM-Diagnostik erweitert werden und darüber hinaus die Sensitivität sowie die Spezifität der diagnostischen Methoden verbessert werden, um die Zahl der unterdiagnostizierten SM-Fällen zu reduzieren. Schließlich zeigten die Patienten mit schwerer Anaphylaxie nach Feldstich in unserer Kohorte kein erhöhtes Risiko für systemische Reaktionen während der SIT-Einleitungsphase im Vergleich zu den Patienten mit milder Anaphylaxie. Daher sind erhöhte Vorsichtsmaßnahmen bei der SIT-Einleitung für diese Patienten nicht erforderlich.:Inhaltsverzeichnis 1 Abkürzungsverzeichnis 4 1. Einleitung 6 1.1. Anaphylaxie 6 1.2. Die Hymenopterengiftallergie 6 1.2.1. Örtliche Reaktion 7 1.2.2. Systemische Reaktion 7 1.3. Basisdiagnostik der Hymenopterengiftallergie 8 1.3.1. Anamnese 8 1.3.1.1. Individuelles Anaphylaxierisiko/Risikofaktoren 8 1.3.1.1.1. Stichanaphylaxie in der Anamnese 8 1.3.1.1.2. Alter 9 1.3.1.1.3. Kardiovaskuläre Erkrankung 9 1.3.1.1.4.Asthma 10 1.3.1.1.5. β-Blocker und ACE-Hemmer 10 1.3.1.1.6. Körperliche oder psychische Belastungssituationen 10 1.3.1.1.7. Mastzelltryptasekonzentration (MZT) und Mastzellaktivierungserkrankungen (MCAD)11 1.3.2. Hauttest 13 1.3.3. In-vitro-Tests 14 1.3.3.1 Spezifische Antikörper im Serum 14 1.3.3.1.1. Kreuzreaktionen/Doppelsensibilisierungen und CRD 15 1.3.3.2. Zusätzliche In-vitro-Tests 16 1.3.3.3. Basale Mastzelltryptasekonzentration (MZT) 16 1.4. Behandlung der Hymenopterengiftallergie 16 1.4.1. Behandlung der akuten Reaktion 16 1.4.1.1. Örtliche Reaktion 17 1.4.1.2. Anaphylaxie 17 1.4.2. Langfristige Therapie 17 1.4.2.1. Allergenvermeidung 17 1.4.2.2. Selbsthilfemaßnahmen des Patienten bei erneutem Stich 17 1.4.2.3. Spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) mit Hymenopterengift 18 1.4.2.3.1. Mechanismus 19 1.4.2.3.2. Indikation 19 1.4.2.3.3. Kontraindikationen 20 1.4.2.3.4. Durchführung-Therapieschemata 21 1.4.2.3.4.1. Steigerungsphase 21 1.4.2.3.4.2. Erhaltungsphase 23 1.4.2.3.5. Nebenwirkungen 23 1.4.2.3.6. Überprüfung der Wirksamkeit 23 2. Zielsetzung 25 3. Patienten und Methoden 26 3.1. Durchführung der SIT-Einleitung am UKD 26 3.1.1. Ambulante Voruntersuchung 26 3.1.2. Hauttests 27 3.1.3. In-vitro-Tests 29 3.1.4. Indikationsstellung 30 3.1.5. Therapieschemata 30 3.1.6. Injektionsgifte 31 3.1.7. Durchführung der VIT 31 3.1.8. Nebenwirkungen 31 3.2. Auswertung der Patientenakten 32 3.2.1. Auswertung der erhobenen Daten 32 3.2.2. Angewandte statistische Tests 32 3.2.2.1. Bivariate Auswertung 32 3.2.2.2. Multiple logistische Regressionsanalyse 32 3.2.2.3. Relatives Risiko 33 4. Ergebnisse 34 4.2. Anamnese der anaphylaktischen Reaktion nach Hymenopterenfeldstich 35 4.2.1. Verlauf der anaphylaktischen Reaktion 35 4.2.2. Einleitungsphase der SIT 38 4.3. Mögliche Einflussfaktoren auf die Schwere der Reaktion auf Hymenopterenfeldstich 39 4.3.1. Zeit bis zur Reaktion 39 4.3.2. Fehlen von Urtikaria/Angioödemen 40 4.3.3 Kardiovaskuläre Erkrankungen 40 4.3.4.Pulmonale Erkrankungen 41 4.3.5. Alter 42 4.3.6. Geschlecht 43 4.3.7. Kardiovaskuläre Ko-Medikation bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen 44 4.4. Mögliche Einflussfaktoren, die erst nach der systemischen Reaktion auf den Insektenstich bestimmt wurden 45 4.4.1. Erhöhte Mastzelltryptasekonzentration 45 4.4.2. Mastozytose 47 4.4.3. Reaktionsschwelle im Prick-/Intracutan-Test 48 4.4.3.1. Patientenkollektiv: Bienengiftsensibilisierung 48 4.4.3.2. Patientenkollektiv: Wespengiftallergie 49 4.4.3.3. Doppelsensibilisierung 49 4.4.4. Höhe des spezifischen IgE 50 4.4.4.1. Patientenkollektiv: Bienengiftallergie 50 4.4.4.2. Patientenkollektiv: Wespengiftallergie 51 4.4.4.3. Doppelsensibilisierung 52 4.4.5. Schwere der Reaktion in der Einleitungsphase der SIT 53 4.5. Zusammenfassung der bivariaten Auswertung 54 4.6. Multiple logistische Regressionsanalyse 55 4.7. Relatives Risiko 58 5. Diskussion 60 5.1 Datenerhebung 60 5.2. Patientenkollektiv 60 5.3. Bivariate Auswertung 61 5.3.1. Zeit bis zur Reaktion 62 5.3.2. Fehlen von Urtikaria/Angioödemen 62 5.3.3 Kardiovaskuläre Erkrankungen 64 5.3.4. Kardiovaskuläre Ko-Medikation 64 5.3.5. Pulmonale Erkrankungen 65 5.3.6. Alter 66 5.3.7. Geschlecht 67 5.3.8. Erhöhte Mastzelltryptase und Mastozytose 67 5.3.9. Systemische Mastozytose (SM) und klonale Mastzellerkrankungen 68 5.3.10. Reaktionsschwelle im Prick-/Intracutan-Test 71 5.3.11. Höhe des spezifischen IgE 72 5.3.12. Schwere der Reaktion in der Einleitungsphase der SIT 72 5.4. Multiple logistische Regressionsanalyse 73 5.5. Relatives Risiko 75 6. Zusammenfassung/Summary 76 6.1. Zusammenfassung 76 6.2. Summary 79 7. Literaturverzeichnis 82 8. Tabellenverzeichnis 91 9. Abbildungs- und Diagrammverzeichnis 93 Danksagung 95 Lebenslauf 96 Anhang 97

L’haplodiploïdie chez les hyménoptères leur confère une meilleure résistance aux effets délétères de la dépression de consanguinité. Cependant, certains hyménoptères ont un déterminisme du sexe particulier qui les rend sensibles à cette dépression. Chez ces espèces, le genre des individus dépend de la complémentarité des allèles à un locus donné, le single-locus Complementary Sex Determination (sl-CSD). Les oeufs non fécondés se développent en mâles haploïdes alors hémizygotes au locus de CSD. En revanche les oeufs fécondés donnent des femelles diploïdes s’ils sont hétérozygotes au locus du CSD mais deviennent des mâles diploïdes s’ils sont homozygotes pour ce même locus. Ces derniers sont d’autant plus fréquents dans les populations consanguines où le taux d’homozygotes est élevé. Or, les mâles diploïdes sont dans la majorité des cas non viables ou stériles. La production de tels mâles est de ce fait coûteuse pour les femelles. La faible viabilité des mâles diploïdes s’apparente alors à de la dépression de consanguinité. Par des approches liées à l’écologie comportementale et à l’écologie chimique le projet de thèse se concentre sur l’étude des coûts individuels générés par la production de mâles diploïdes et à l’évolution des comportements sélectionnés en réponse à ces coûts. Dans un premier temps, je me suis intéressée à la fitness des mâles diploïdes et aux répercussions de leur production sur les femelles de la population. Dans un second temps, j’ai étudié les comportements permettant de réduire les coûts de la production des mâles diploïdes. Les individus apparentés représentent les partenaires sexuels où le risque de produire des fils diploïdes est le plus élevé. De ce fait, les comportements d’évitement de la consanguinité devraient être sélectionnés dans ces populations / Haplodiploidy in hymenopterans offers a great resistance to the deleterious effect of inbreeding depression. However, some hymenopterans have a specific sex determination which drives them to this depression. Among those species, the sex of individuals depends on allele complementary at a particular locus; the single-locus Complementary Sex Determinatation (sl-CSD). Unfertilized eggs give birth to haploid males which are hemizygotes at the CSD locus. Conversely, fertilized eggs develop into females when heterozygote at the CSD locus but become diploid males when homozygote at the same locus. Diploid males are especially frequent in inbred populations with a high inbreeding rate. Yet diploid males are generally unviable or sterile. Production of such males is therefore costly for females. Reduced viability of diploid males is then similar to inbreeding depression. Linked with behavioural ecology and chemical ecology approaches, the PhD project starts by focusing on individual costs due to production of diploid males, and then on behaviours that have evolved in response to these costs. As a first step, the fitness of diploid males and its impact on females of the population have been measured. If they are unviable, their production is akin to female mortality. As a second step, we studied behaviours that reduce the cost of diploid male production. Related individuals are sexual partners that are most likely to father diploid sons. Therefore, behavioural inbreeding avoidance may be selected in such populations