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1.The prevalence of hypertension in the Stonechurch Family Health Centre (S.F.H.C.) was 18%. This is higher than the prevalence of 15% for Ontario (p-value <0.05).22 Using logistic regression analysis, age was highly significant (p-value <0.0001), while sex was not (p-value = 0.584). Another 10% had raised B.P. readings. While no patient had hypertension under the age of 30, the prevalence of hypertension rose dramatically to approximately 50% at age 70. 2. 34% of patients with diagnosed hypertension (and receiving medication) were not controlled. This is higher than values reported in other studies (27% & 19%).32,38 3. The controlled rate for treated patients 60 and older (64%) was higher than the rate for untreated patients 60 and older (22%) (p-value = 0.025). In particular, 80% of women under 60 were controlled compared with 53% for those 60 and older (higher, p-value = 0.046). 88% of the uncontrolled hypertension in the 60 and older group, was isolated systolic hypertension (I.S.H.). It appears that the clinic did not have a consistent policy for the management of I.S.H. in the elderly. Women were particularly affected. 4. 80% of women under 60 were controlled, compared to 57% for men under 60 (higher, p-value = 0.108). Strategies for improved surveillance and management are needed for men under the age of 60. 5. The implementation of health maintaining interventions for men appears problematic. 75% of women attended at least once in 1994, compared to only 64% of men (higher, p-value <0.05). Women attended much more (83%) during their child-bearing and child-rearing age. They visited more often, 3.9 visits/year compared to 2.9/year for men (higher, p-value< 0.05). During child-rearing age, the rate was 4.7 for women. While women attend for health maintenance (e.g. breast examinations, Pap smears, and contraception), there are no significant gender specific interventions for men. 6. 19% of men never had their B.P. taken, compared to only 8% of women (higher, p-value < 0.05). Using logistic regression analysis, both age and sex were highly significant (p-value < 0.0001). In the previous five years, at age 20, 54% of men and 18% of women, did not have their B.P. taken. 7. In the previous year only 44% of the practice had their B.P. taken (within two years: 61%; and five years: 80%). The clinic's 44% coverage for B.P. readings is lower than the 70-75% reported by others.29,32,33 Dunn reported that 83% of patients who visited their doctor in two years had their B.P. taken.34 8. While 82% of Canadians reported visiting a G.P. in the previous year, 70% of the S.F.H.C.'s patients visited in a year.22 There is a turnover of 84% in two years and 96% in five years. Therefore in general, opportunistic interventions could be run at two or five year cycles (coverage of 84% and 96% respectively). 9. 70% of patients used 100% of the services (visits) in a 1994. 27% of patients accounted for 70% of all visits to the S.F.H.C. 10. Recommendations are made to improve both provider and patient compliance. A Hypertension Flow Chart with accompanying management protocols derived from the Canadian Consensus on Hypertension Management 1984-1992, and a Coronary Artery Disease Risk Prediction Chart, are provided.25 It is an accessible up-to-date instrument for consistent and effective management. Family physicians are in the best possible position for on-going population surveillance, opportunistic intervention, early diagnosis, and management of hypertension. / Thesis / Master of Science (MS)

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie qui est caractérisée par l'augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires causant une insuffisance cardiaque droite et ultimement le décès prématuré des patients. Malgré des traitements spécifiques, les patients souffrant d'HTAP demeurent dyspnéiques et intolérants à l'effort. L'atteinte vasculaire pulmonaire présentement irréversible dans cette maladie est la source de plusieurs anomalies au niveau des systèmes cardiovasculaires, ventilatoires et musculaires constituant les principaux déterminants physiologiques de la capacité à l'exercice. Cette thèse a voulu investiguer les trois différentes facettes de la tolérance à l'effort en HTAP : les causes, les méthodes d'évaluation ainsi que les moyens visant son amélioration. Nous avons premièrement documenté l'existence d'une étroite relation entre le niveau d'activité physique quotidien et la tolérance à l'effort dans cette maladie. Également, ce projet a permis de démontrer pour la première fois que le test de marche de six minutes (TM6) était objectivement représentatif des activités de la vie quotidienne des patients. Nous avons ensuite évalué la demande physiologique que représentaient cinq différents tests d'effort, dont deux épreuves à charge constante n'ayant jamais été formellement évaluée en HTAP. Ces résultats ont permis de mettre en lumière que chacun d'entre eux induisait une demande physiologique maximale semblable, mais que leur progression était différente. De plus, les paramètres physiologiques étaient légèrement plus élevés suite à un test de nature imposée par rapport à un test autogéré. Par la suite, nous avons vérifié l'effet de l'ajout du citrate de sildénafil à la médication de base de patients sur leur tolérance à l'effort. Premièrement l'efficacité clinique de ce type de thérapie, aussi appelée traitement de combinaison, a été objectivée par une amélioration significative de la distance marchée au TM6. Nous avons finalement testé la répétabilité et la sensibilité de trois différents tests d'effort en HTAP. Cette étude a démontré que le TM6 était le test à l'effort le plus sensible à détecter un changement clinique significatif suite à l'ajout du citrate de sildénafil à la médication de base des patients en HTAP. Ceci s'expliquait entre autre par la meilleure répétabilité de ce test comparativement à deux autres tests à charge constante. Malgré que les paramètres physiologiques n'aient été que modestement modulés, l'amélioration de la durée/distance des tests était représentative de la perception subjective des patients. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat supportent donc l'utilisation du TM6 comme outil essentiel dans l'évaluation de la tolérance à l'effort des patients HTAP.

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie caractérisée par l’augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires causant une augmentation de la pression artérielle pulmonaire qui mène au décès prématuré des patients. Malgré une amélioration rapide ces dernières années des traitements spécifiques, les patients souffrant d’HTAP demeurent dyspnéiques et intolérants à l’effort. L’atteinte vasculaire pulmonaire est actuellement irréversible. Elle est également la source de plusieurs anomalies au niveau des systèmes cardiovasculaires, ventilatoires et musculaires constituant les principaux déterminants physiologiques de la capacité à l’effort des patients. Cette thèse a investigué différentes facettes de la tolérance à l’effort en HTAP : les différents mécanismes ayant un impact sur l’apport musculaire en oxygène, l’altération des voies de signalisation cellulaire impliquées dans l’angiogenèse musculaire et les mécanismes ayant un impact sur la régulation du débit sanguin et l’oxygénation cérébrale en HTAP. Nous avons premièrement documenté une diminution de l’apport en oxygène aux muscles squelettiques à l’effort des patients en relation avec une diminution de la densité capillaire musculaire. Ce défaut d’angiogenèse corrélait d’ailleurs avec la capacité à l’effort des sujets. Par la suite, nous avons étudié les voies de signalisations cellulaires de l’angiogenèse musculaire. Ces résultats ont permis de démontrer une diminution de l’expression de miR-126, unique aux patients HTAP, qui était responsable de la diminution de la densité capillaire et qui contribuait à leur intolérance à l’effort. De plus, il était possible de moduler in vivo l’expression de miR-126. L’expérimentation in vivo, à l’aide d’un modèle murin d’HTAP, a permis de rétablir l’expression de miR-126, d’augmenter la microcirculation musculaire et d’améliorer la tolérance à l’effort des animaux, ce qui met en lumière le potentiel thérapeutique de l’angiogenèse musculaire pour améliorer la capacité à l’effort en HTAP. Notre dernier projet a démontré que les patients HTAP présentaient une diminution de débit sanguin cérébral. Ce projet a également démontré que les changements de pression artérielle sont moins bien amortis par les vaisseaux cérébraux des patients et que leurs vaisseaux cérébraux étaient moins réactifs aux changements de CO2. Les patients présentaient aussi une augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs centraux qui contribuait à augmenter leur ventilation au repos, mais aussi à l’exercice. Finalement, à l’effort, nous avons démontré que le débit sanguin cérébral des patients HTAP était principalement influencé par la pression artérielle alors que chez les sujets sains, le débit sanguin cérébral était influencé principalement par la PETCO2. Nous avons également démontré que les patients HTAP présentaient une diminution progressive de leur oxygénation cérébrale, qui corrélait avec leur capacité à l’effort. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat démontrent bien que la capacité à l’effort en HTAP est aussi déterminée par plusieurs anomalies physiopathologiques périphériques. / Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance ultimately leading to patients’ premature death. The most recent available specific therapies have considerably improved the long-term prognosis of PAH patients. However, the vast majority still displays persistent and significant exercise intolerance despite being optimally treated. Persistent and irreversible pulmonary vascular damage causes several cardiovascular, respiratory and muscular impairments, which constitute the main physiological determinants of exercise capacity. We wanted to investigate the integrative physiological mechanisms that impair exercise tolerance in PAH patients. We first documented that capillary rarefaction within skeletal muscle influences exercise tolerance and quadriceps muscle function at least partly through impaired muscle oxygen perfusion to working muscle myocytes. We then assessed that miR-126 down-regulation accounted for this reduced muscular capillarity, which contributed to PAH exercise intolerance. We showed that in vivo down-regulation of miR-126 expression in the skeletal muscle of otherwise healthy rats is associated with microcirculation impairment, and ultimately exercise intolerance, making miR-126 an attractive therapeutic target. Finally, we demonstrated that PAH patients have a lower cerebral blood flow (CBF) at rest and during exercise related to alterations in the pressure-flow relationship resulting in inadequate buffering of blood pressure changes, an increased central chemoreceptor sensibility leading to excessive ventilation and hyperventilation, an abnormal cerebrovascular reactivity to CO2 contributing to lower CBF for any CO2 levels and potentially a loss in cerebral microvessels. We also demonstrated that PAH patients exhibited marked impairments in cerebral oxygenation, which correlated with their exercise capacity. Collectively, we provide evidence that CBF regulation and oxygenation is compromised in PAH patients. The results obtained throughout this doctoral training provide support to an integrative physiological comprehension of exercise intolerance in PAH. A better understanding of those mechanisms might lead to new therapeutic targets that will ultimately lead to a refinement in specific therapies and increase in exercise tolerance and quality of life of patients.

L'hypertension pulmonaire (HP) est définie comme un état pathologique de l’élévation des pressions pulmonaires. L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), à laquelle se rattachent les premiers travaux de doctorat, est une vasculopathie obstructive caractérisée par une oblitération de la lumière des artères pulmonaires distales, conduisant à une augmentation des pressions pulmonaires (PAP), aboutissant à une dysfonction du ventricule droit (VD) qui est la cause majeure de mort de la pathologie. Cette pathologie, longtemps considérée comme purement pulmonaire, est maintenant associée à de nombreuses atteintes systémiques notamment au niveau du VD et du muscle squelettique expliquant l’impact restreint de la thérapeutique actuelle sur la survie et la tolérance à l’effort qui est le symptôme premier des patients HTAP. Par une étude translationelle basée sur l’utilisation d’échantillons humains, nous montrons au cours des chapitres II et III, la présence d’une atteinte systémique de l’angiogenèse, caractérisée par une diminution de la densité capillaire (immunofluorescence) au niveau des muscles squelettiques et des VD décompensés des patients HTAP. Ensuite, par une approche in vitro, menée à partir de culture primaire de cellules endothéliales (CE) extraites de quadriceps et de VD HTAP, nous démontrons la présence d’une dysfonction endothéliale, caractérisée par une altération du potentiel angiogénique (mesurée par test de matrigel) des CE de patients HTAP. Nous identifions ensuite, par immunoblot et q-PCR, le rôle central de l’axe miR126/SPRED1/ERK dans l’altération de l’angiogenèse décrite chez les patients HTAP. En accord avec ces observations, nous montrons que la sur-expression de miR-126 dans les CE malades est capable de rétablir un potentiel angiogénique sain. Finalement, par une approche in vivo, nous montrons que la modulation de miR-126 dans le muscle squelettique et le ventricule droit d’un modèle animal d’HTAP offre, via l’angiogenèse, une nouvelle approche thérapeutique dans l’amélioration de la tolérance à l’effort (expérience de tapis roulant) et de la fonction cardiaque (cathétérisme cardiaque droit en thorax fermé). Au cours des derniers travaux de ma thèse, présentés dans le chapitre IV de ce manuscrit, nous nous sommes intéressés à l’HP consécutive à une pathologie cardiaque gauche dite de groupe 2. Ce groupe représente la forme d’HP la plus fréquente qui, paradoxalement et par manque de modèle préclinique, est également l’une des moins étudiées. De façon intéressante, de récentes études épidémiologiques montrent une forte interconnexion entre le syndrome métabolique (SM) et l'insuffisance cardiaque avec l'éjection préservée (HFpEF), qui deux problèmes majeurs de santé publique dans les pays occidentaux, et l’HP de groupe 2. Au cours de mes travaux, nous avons, dans un premier temps, crée un nouveau modèle animal qui associe dysfonction diastolique (constriction de l’aorte) et SM (nourriture riche en gras, olanzapine), conduisant à l’établissement d’une HP de groupe 2 (cathétérisme cardiaque droit en thorax fermé) avec un remodelage vasculaire pulmonaire accru. Nous montrons ensuite que, chez ces animaux, l’HP est associée à une accumulation de gras viscéral et péricardique, une augmentation du taux sérique d’adipokines, ainsi qu’une augmentation de l’inflammation pulmonaire. Fonctionnellement, nous montrons que l’augmentation de la sécrétion leptine par le gras des animaux HP se traduit par l’activation de STAT3 (Phospho-STAT3) et une augmentation de la prolifération des cellules musculaires lisses des rats HP. Par une approche in vitro, nous montrons que l’activation de STAT3 induite par la leptine est associée, au niveau des cellules musculaires lisses, à une augmentation de la prolifération. Nous démontrons également que l’activation des macrophages induite par la leptine se traduit par une sécrétion accrue de cytokines inflammatoires. Finalement, nous démontrons que l’axe leptine/STAT3 joue un rôle majeur dans l’établissement et la progression de l’HP asssociée à l’HFpEF et au MS, en favorisant, notamment, la prolifération cellulaire et l’inflammation pulmonaire. Pour conclure, l’ensemble de ces travaux ont eu pour ambition de s’éloigner de l’étiologie classique de l’HP pour introduire les atteintes systémiques comme des altérations à part entière et des acteurs majeurs de l’établissement et la progression de la pathologie, qui se doivent d’être pris en compte par les thérapeutiques de demain. / Pulmonary hypertension (PH) is a pathological condition defined by an elevation of pulmonary pressures. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an obstructive vasculopathy characterized by obliteration of the lumen of the distal pulmonary arteries, leading to an increase of pulmonary arterial pressures (PAP), resulting in right ventricle (RV) failure, which is the major cause of death of the pathology. For a long time, this pathology was exclusively considered as a lung disease, but recent evidences clearly identified systemic impairments, notably in RV and skeletal muscle, in the disease. Interestingly, these observations might explain the limited impact of current therapy on survival and tolerance to exercise, which is the primary symptom Of PAH patients. Using a translational study based on the use of human samples, we show in Chapters II and III the presence of a systemic impairment of angiogenesis, characterized by a decrease in the capillary density (immunofluorescence), in skeletal muscles and decompensated RV of PAH patients. Then, using endothelial cells (EC) freshly extracted from quadriceps and RV of PAH patients we identified an endothelial dysfunction of PAH EC characterized by an impairment of agiogenic potential (measured in vitro by Matrigel assay). Next, using western blot (WB) and q-PCR we identified a key role of miR126 / SPRED1 / ERK axis in the alteration of angiogenesis described in skeletal muscle and RV of PAH patients. Consistent with these observations, we show that over-expression of miR-126 improves angiogenic potential of PAH EC. Finally, using an in vivo approach, we display that artificial modulation of miR-126 in skeletal muscle and RV of PAH animals, increases capillary density and improves exercise tolerance (treadmill experience) and cardiac function (right cardiac catheterization in closed chest). Taken together, these results suggest that miR-126 could represent a new therapeutic avenue in PAH. In chapter IV of this manuscript we were interested in PH due to left heart disease (PH-LHD), which is the most common cause of PH. Paradoxically, lack of good preclinical model precludes extensive investigation of PH-LHD that remains dramatically understudied. Interestingly, recent epidemiologic studies showed a strong interconnection between metabolic syndrome (MetS) and heart failure with preserved ejection (HFpEF), which are two major public health issues in Western countries, and HP Group 2. First part of the project was to develop a new animal model that combines HFpEF (supracoronary aortic banding, SAB) and MetS (high-fat food, olanzapine), leading to PH development (right cardiac catheterization in closed chest) with increased pulmonary vascular remodelling. Then using our model, we display that PH is associated with ectopic fat (peripheral and mediastinal fat), increased plasmatic leptin-levels, and raised of pulmonary inflammation. Functionally we displayed that increased leptin-secretion from adipocytes is associated with STAT3 phosphorylation and pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMC) proliferation of PH animals. Using in vitro experiments, we demonstrated that STAT3-activation induced by leptin is associated with PASMC proliferation. We also showed that leptin induces inflammatory cytokines secretion from activated macrophages. Finally, we displayed that leptin/STAT3 pathway contributes to the development of PH associated with HFpEF and MetS. To conclude, these works aimed to move away from the classical etiology of PH and introduce systemic impairments as important actors of the development and progression of PH, that should be considered as a potential target in the upcoming therapeutics.

Contexte : La dysfonction des muscles squelettiques en hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) contribue de manière significative à l'intolérance à l'effort. Cependant, les mécanismes sous-jacents restent incertains. Le syndrome métabolique (SxM) et la résistance à l'insuline (RI) sont couramment observés en HTAP. La déposition ectopique de lipides au niveau des organes cibles, une caractéristique de la RI, a été associée à une dysfonction mitochondriale, une lipotoxicité cardiaque et une altération de la fonction musculaire. Cependant, l'impact du SxM sur la fonction cardiaque et musculaire et sur l'intolérance à l'effort en HTAP demeure incertain. Objectifs : Nous cherchons à explorer les différences entre les profils métaboliques de patients atteints d'HTAP et de patients témoins ainsi qu'à déterminer si le SxM en HTAP est associé à une teneur plus élevée en lipides ectopiques au niveau du muscle squelettique, du foie et du cœur. Nous souhaitons déterminer si le SxM et ces accumulations lipidiques sont associés à une diminution de la force et l'endurance musculaire ainsi qu'une altération de la fonction cardiaque, entraînant une réduction de la capacité à l'exercice en HTAP. Méthodes : Dix-huit sujets HTAP et 12 sujets témoins ont fait l'objet d'une évaluation du profil métabolique. Le contenu lipidique cardiaque, musculaire et hépatique, le volume de tissu adipeux sous-cutané et viscéral et la fonction cardiaque ont été évalués par imagerie par résonance magnétique. L'état fonctionnel a été évalué par mesure de la force et l'endurance du quadriceps, de la pratique d'activité physique et par un test à l'effort. Enfin, une exploration du protéome plasmatique à des fins de comparaison entre les patients atteints d'HTAP avec et sans SxM a été réalisée. Résultats : Sept (39 %) patients atteints d'HTAP présentaient le SxM contre 1 (8 %) témoin (p = 0,07). Parmi les patients atteints d'HTAP, le SxM était sans surprise associé à un indice de masse corporelle, une glycémie à jeun, un taux de triglycérides et un tour de taille plus élevés ainsi qu'à la RI (tous p<0.05). Les volumes de tissu adipeux viscéral, sous-cutané et cardiaque, ainsi que la fraction de graisse hépatique et de la cuisse étaient plus élevés chez les patients atteints du SxM (tous p<0,05). Le SxM était associé à une classe fonctionnelle plus altérée, une capacité à l'effort et un niveau de pratique d'activité physique inférieurs. Contrairement à notre hypothèse, les patients avec et sans SxM présentaient une hémodynamie pulmonaire et une fonction musculaire et cardiaque comparables. Des analyses exploratoires de la protéomique ont suggéré que les voies impliquées en HTAP seraient semblables à celles observées au sein de la population générale présentant le SxM. Conclusion : Le SxM est courant chez les patients HTAP. Sa présence est associée à un état fonctionnel et une capacité à l'effort réduites qui ne s'expliquent pas pour autant par une altération de la fonction cardiaque ou musculaire. De plus, ces patients présentent des caractéristiques cliniques, d'imagerie et biochimiques similaires à celles observées chez les sujets atteints de SxM au sein de la population générale. Ces résultats suggèrent que le SxM peut représenter une comorbidité fréquente dans l'HTAP plutôt que d'être lié à des mécanismes intrinsèquement liés à la progression de l'HTAP. / Background: Skeletal muscle dysfunction in pulmonary arterial hypertension (PAH) significantly contributes to exercise intolerance. However, underlying mechanisms remain uncertain. In addition, metabolic syndrome (MetS) and insulin resistance (IR) are commonly observed in PAH. Ectopic lipid deposition in target organs, a feature of IR, has been associated with mitochondrial dysfunction, cardiac lipotoxicity and impaired skeletal muscle function in the general population. However, the impact of MetS on cardiac and skeletal muscle function and exercise intolerance in PAH remains elusive. Objectives: We aim to explore differences between metabolic profiles in patients affected by PAH and control participants as well as to document whether MetS in PAH would be associated with higher skeletal muscle, hepatic and cardiac ectopic lipid content. We also aim to determine whether ectopic lipid deposition is associated with decreased skeletal muscle strength and endurance as well as cardiac function, resulting in lower exercise capacity in PAH. Methods: Eighteen PAH and 12 controls subjects underwent comprehensive metabolic profile. Cardiac, visceral and skeletal muscle lipid content as well as cardiac function were assessed using magnetic resonance imaging. Subjects' functional status was assessed using skeletal muscle function measures, cardiopulmonary exercise testing and physical activity measurement. Finally, comparisons in blood sample proteome between PAH patients with and without MetS were explored. Results: Overall, 7 (39%) PAH patients presented MetS compared to 1 (8%) control (p=0.07). Amongst PAH patients, MetS was unsurprisingly associated with higher body mass index, fasting glucose, triglyceride levels and waist circumference together with IR (all p<0.05). Visceral, subcutaneous and cardiac adipose tissue volumes, as well as hepatic and thigh fat fraction were also increased in patients with MetS (all p<0.05). MetS was also associated with more impaired functional class, lower exercise capacity and daily life activity. Contrary to our hypothesis, however, patients with and without MetS had comparable quadriceps muscle and cardiac function and pulmonary hemodynamics. Exploratory proteomic analyzes suggested that pathways involved are consistent with those observed in MetS within the general population. Conclusion: MetS is common amongst PAH patients and is associated with poorer functional status and exercise capacity in PAH, which are not explained by impaired cardiac or skeletal muscle function. Moreover, these patients display clinical, imaging and biochemical features similar to those observed in subjects with MetS within the general population. These findings suggest that MetS may represent a frequent comorbidity in PAH rather than being related to mechanisms intrinsically related to PAH progression.

No / Objective The objective of this study was to evaluate adherence and causes for non-adherence to antihypertensive therapy in Austrian patients. A special focus was placed on social parameters and behavioural theories. Methods Patients were invited via advertisements in community pharmacies in Austria to complete an online survey. Inclusion criteria were an age of 18 years or older, a diagnosis of arterial hypertension and a current prescription of antihypertensive medication. Adherence was measured by the four-item Morisky scale. Non-adherence was defined by at least one point in the Morisky scale. Several demographic, social and behavioural parameters were analysed as potential co-variables associated with adherence. Results A total of 323 patients completed the online survey, of which 109 (33.7 %) met the criteria for nonadherence. In a multivariable model, self-efficacy and age were associated with adherence, whereas intention and barriers were linked to non-adherence; 56 patients (17.3 %) were classified as intentionally non-adherent. Conclusion This study demonstrates that non-adherence affects an important proportion of patients in the treatment of arterial hypertension. Young age was a particularly important risk factor for non-adherence, and this patient population is, therefore, in need of special attention. Modifiable risk factors were identified that could help improving the treatment of arterial hypertension and potentially other chronic conditions. / European Union’s Seventh Framework Programme FP7/2007–2013 ‘Ascertaining Barriers to Compliance (ABC) project’ under grant agreement number 223477.