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La réponse immuno-inflammatoire au cours du choc septique associe une importante réponse inflammatoire initiale responsable de l'état de choc et le développement secondaire d'altérations du système immunitaire. Les polynucléaires neutrophiles (PNN) jouent un rôle central dans la réponse immunitaire. Des données récentes de la littérature décrivent également un rôle immunosuppresseur jusqu'alors méconnu pour ces cellules. Nous avons exploré leur possible implication dans la physiopathologie du choc septique.Le but de ce travail était l'exploration des altérations phénotypiques, fonctionnelles et transcriptomiques des PNN lors de la phase immunosuppressive du choc septique. Nos résultats montrent une diminution de la capacité de migration des PNN ainsi qu'une diminution de la production de composés bactéricides (myéloperoxydase, lactoferrine) alors que la réponse aux cytokines et la phagocytose n'apparaissent pas altérées. Le contenu en myéloperoxydase et la présence de PNN immatures CD10dimCD16dim étaient indépendamment associés à une mortalité plus élevée. De manière intéressante, CD177 était le gène le plus différentiellement exprimé entre les patients et les volontaires sains. CD177 et CD10 étaient inversement corrélés. Ainsi, la diminution du chimiotactisme, la perte de myéloperoxydase, la présence de cellules immatures et leurs liens avec la mortalité pourraient contribuer au contexte d'immunosuppression présent chez les patients septiques. Au final, les pistes d'exploration futures convergent vers la population de PNN immatures et le rôle spécifique du CD177 dans les états septiques sévères / Severe septic syndromes deeply impair innate and adaptive immunity and are responsible for sepsis-induced immunosuppression. While neutrophils represent the first line of defense against infection, little is known about their phenotype and functions few days after sepsis, when the immunosuppressive phase is maximal (i.e., between day 3 and 8). The objective of this study was thus to perform a global evaluation of neutrophil alterations in immunosuppressed septic patients based on phenotypic, functional and transcriptomic studies. Our results highlight a markedly altered neutrophil chemotaxis (functional and chemokine receptor expressions), oxidative burst, lactoferrin content and an increased number of circulating immature granulocytes (i.e., CD10dimCD16dim). In contrast, phagocytosis and activation capacities were conserved. It is interesting to note that a diminished myeloperoxidase expression appeared as the best predictor to identify a group of septic shock patients at high risk of death. Similarly, patients with lower proportions of CD10dimCD16dim granulocytes had a significant better survival compared with patients presenting a higher percentage. CD177 mRNA, coding for an activation molecule in chemotaxis but also known to be overexpressed in immature cells, had the highest fold change modulation between patients and controls. Considering the potential dual roles of CD177 neutrophil (i.e., maturation / chemotaxis), its participation in septic shock pathophysiology deserves further investigation. To conclude, circulating neutrophils present with phenotypic, functional and morphological alterations few days after sepsis onset. These dysfunctions may participate in the deleterious role of sepsis-induced immunosuppression. The present results open new perspectives in the mechanisms favoring nosocomial infections after septic shock. They deserve to be further investigated in a larger clinical study and in animal models recapitulating these alterations

Ein wesentliches Merkmal der Immundepression ist eine Monozytendeaktivierung mit verminderter Antigenpräsentation und Sekretion proinflammatorischer Zytokine. Infolge dessen sind Patienten mit Immundepression besonders anfällig gegenüber Infektionen. Als mögliche Mediatoren werden antiinflammatorische Zytokin wie IL10 und TGF-beta diskutiert, deren immunhemmende Wirkung allerdings nach Ihrem Entfernen schnell reversibel ist. An der Entwicklung einer langanhaltenden Immundepression müssen demnach weitere Mediatoren beteiligt sein. Eine Studie mit Patienten nach Herz-Operationen zeigte eine Korrelation zwischen einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Infektionen und einer Überexpression des Hitzeschockproteins Hämoxygenase-1 (HO-1) in peripheren Blutleukozyten, dem in vielen Studien eine antiinflammatorische und cytoprotektive Wirkung zugeschrieben wird. Eine Porphyrin-induzierte HO-1 Überexpression in humanen Monozyten korreliert mit einer verminderten MHC-II Expression. Allerdings kann eine Hemmung der HO-1-Expression diesen Effekt nicht aufheben, so dass die verwendeten Porphyrine die Antigenpräsentation durch HO-1-unabhängige Mechanismen beeinflussen müssen. Während sich die Hemmung der IFN-Gamma-induzierten MHC-II Expression durch eine gleichzeitig verminderte STAT-1-Phosphorylierung erklären lässt, ist die Porphyrin-induzierte Hemmung der konstitutiven MHC-II-Expression unabhängig von STAT-1. Zudem konnte weder eine Abhängigkeit von STAT-3, noch von einer verstärkten Histonacetylierung oder PKA-Aktivierung gezeigt werden. Die Ergebnisse deuten zudem darauf hin, dass die Porphyrin-Effekte nicht über eine Interaktion mit dem Hämoglobin-Scavenger Rezeptor CD163 induziert werden. Eine Porphyrin-Behandlung von Monozyten in vitro resultiert in einem ähnlichen Phänotyp, wie er in Monozyten von immundepressiven Patienten beobachtet wird, so dass ein verbessertes Wissen über die beeinflussten Signalwege neue Ansätze zur frühzeitigen Behandlung einer Immundepression liefern kann. / A long lasting immunodepression is characterised by a deactivation of the function of monocytes with decreased antigen presentation and decreased secretion of pro-inflammatory cytokines. This may predispose patients with immunodepression to infectious complications. Although anti-inflammatory cytokines as IL-10 and TGF-beta are discussed, the mechanism that induces and sustains this long lasting immunodepression is still incompletely understood. A previous study with patients after cardiac surgery could show a correlation between over expression of heme oxygenase-1 (HO-1) in peripheral blood leukocytes and an increased susceptibility to infection related complications. HO-1 is a stress-inducible heat shock protein with potent anti-inflammatory and cytoprotective properties. A porphyrin-induced HO-1 overexpression in human monocytes correlates with decreased MHC-II expression. However, inhibition of HO-1 expression does not abrogate this effect. According to this, porphyrins must affect the antigen presentation by HO-1-independent mechanisms. While the inhibition of IFN-Gamma-induced MHC-II expression could be explained by a simultaneously decreased STAT-1 phosphorylation, the porphyrin-induced inhibition of the constitutive MHC-II expression is independent of STAT-1. Moreover, neither STAT-3 activity, nor an increased histone acetylation or PKA activation is clearly involved in porphyrin mediated inhibition of MHC-II. The results further suggest that the porphyrin-effects are not induced by an interaction with the hemoglobin scavenger receptor CD163. Nevertheless a porphyrin-treatment of monocytes in vitro results in a similar phenotype, as observed in monocytes from patients with immunodepression. Therefore, better understanding of the involved pathways could reveal new approaches for the early treatment of patients with immunodepression.