L’inflammation est un processus normal de défense du corps humain contre les pathogènes. Bien que la réponse immunitaire soit normalement favorable au corps humain, elle peut être aussi très néfaste. En fait, une réponse inflammatoire excessive non contrôlée (ex : inflammation chronique) contribue à la persistance de pathologies chroniques, telles que l’asthme, l’athérosclérose et l’arthrite rhumatoïde. Une enzyme qui joue un rôle important dans ces maladies inflammatoires est la 5 lipoxygénase (5-LO). La 5-LO est responsable de la biosynthèse de puissant médiateurs lipidiques nommés leucotriènes. Le rôle biologique des leucotriènes implique la chimiotaxie, la brochoconstriction ainsi que l’augmentation de la perméabilité vasculaire. Cette thèse cette thèse a pour but de mieux comprendre certains aspects de la régulation physiologique et pharmacologique de la 5-lipoxygénase, soit par l’entremise de molécules endogènes ou de nouveaux composés pharmacologiques. Un aspect intéressant du génome humain est le phénomène de l’épissage alternatif. Il est très impressionnant de constater qu’environ 70-80% de tous les gènes humains peuvent subir de l’épissage alternatif. Nous avons donc évalué si le gène ALOX5, qui code pour la protéine 5-LO, est susceptible à l’épissage alternatif. Nous avons identifié et caractérisé la présence de nouvelles isoformes protéiques de la 5-LO chez les neutrophiles humains ainsi que chez les lignées cellulaires leucocytaires Raji (lymphocytes B), THP-1 (cellules monocytaires), Reh (lymphocytes non B et non T) et TA (lymphocytes B). Dans la seconde partie de mes études, nous avons évalué les propriétés anti-inflammatoires d’un composé actif provenant de la propolis de ruches d’abeille, soit l’ester d’acide caféique phénéthyle (CAPE). Nous avons aussi synthétisé de nouveaux analogues de CAPE dont certains ont démontré une activité anti-inflammatoire. Certains de ces composés, tels que le CAPE et son analogue amide, ont démontré une capacité inhibitrice de la 5-LO équipotente ou supérieur au seul inhibiteur actuellement utilisé en clinique, soit le zileuton. Il est important de continuer la recherche de nouveaux inhibiteurs de la 5-LO, car le zileuton, bien qu’il soit très efficace dans le traitement de l’asthme, peut causer une certaine toxicité au niveau du foie. / Inflammation is a natural process of the human body’s defence against pathogens. Although the immune response is primarily favourable to the human body, it can also be very harmful. In fact, an uncontrolled and excessive inflammatory response (e.g. chronic inflammation) can result in chronic pathologies such as asthma, atherosclerosis and rheumatoid arthritis. One enzyme that plays an important role in certain chronic inflammatory pathologies is the 5-lipoxygenase (5-LO), which is responsible for the biosynthesis of powerful lipid mediators called leukotrienes. The biological role of leukotrienes includes chemotaxis, bronchoconstriction and vascular permeability. The present thesis focuses at better understanding the physiological and pharmacological regulation of 5-LO, either with natural endogenous molecules or with novel anti-inflammatory drugs. One particularly intriguing aspect of the human genome is the alternative splicing phenomenon. Indeed, it is estimated that between 70-80% of all human genes undergo alternative splicing. Therefore, we investigated if the ALOX5 gene, which codes for the 5 LO protein, underwent alternative splicing. We identified novel isoforms of the 5-LO protein in leukocyte Raji (B cells), THP-1 (monocytes), Reh (non B non T) and TA (B cells). In the second part of my studies, we investigated the anti-inflammatory and antioxidant properties of an active component from propolis of honeybee hives, known as caffeic acid phenethyl ester (CAPE). We also synthesized analogues of CAPE, some of which possess anti-inflammatory properties. Some of these compounds such as CAPE and its amid analogue, are novel 5-LO inhibitors that are either equipotent or more potent than the only clinically approved and commercially available 5-LO inhibitor zileuton. Since some adverse effects result from the clinical use of zileuton in some patient (liver toxicity), it is clear that there is room for improvement in regards to current 5-LO inhibitors.

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Tableau d'honneur de la FÉS

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