Since their discovery, natural killer cells (NK) cells have been implicated as important players in cancer immunosurveillance. In recent years, researchers have taken advantage of this role by developing NK cell-based immunotherapies in the fight against cancer. While these treatments have been moderately successful against hematological malignancy, they are less effective against solid cancers. This lack of success partially results from the immunosuppressive effects of the tumor microenvironment (TME). While tumors use myriad processes to evade the immune system, the avid consumption of nutrients common to NK and cancer cell metabolism and the production of toxic waste products can have significant deleterious effects on NK cell anti-tumor function. However, it may be possible to avoid some of this tumor-induced inhibition of NK cell anti-tumor function by manipulating NK cell metabolism and/or environmental conditions. Recent studies have revealed that different activation regimens can affect the metabolic dependencies of different NK cell subsets. Furthermore, studies have identified potential targets in the TME that can make the environment less hostile for infiltrating NK cells. By considering the interrelationship of NK cell metabolism and function—especially in the TME—this thesis illuminates potential strategies to modulate immunometabolic suppression. Despite the promising work already done, many gaps in the knowledge of NK cell metabolism remain. Future work will need to investigate the specific molecular mechanisms linking metabolism and function, the role of tissue-resident NK cells in cancer immunosurveillance, and the influences of chronic disease and altered systemic metabolism on NK cell anti-tumor activity.

Les thérapies anticancéreuses ont apporté un gain largement reconnu en matière de réduction de la charge tumorale, de survie des patients et d’amélioration de leur qualité de vie, dans un certain nombre de cancers. Hélas, ces thérapies exercent un effet immunosuppresseur en détruisant les effecteurs ou en bloquant l’activité de certains facteurs biologiques impliqués dans le recrutement des acteurs du système immunitaire. D’autre part, plusieurs travaux ont permis de démontrer que ces traitements pouvaient avoir un effet contraire en générant ou en favorisant l’induction d’une réponse immunitaire anti-tumorale, soit par effet direct sur le recrutement et l’activation des effecteurs de l’immunité, soit en potentialisant les interactions cellulaires par des mécanismes biologiques. Ces derniers faisant intervenir les cytokines, la stimulation des TLR, l’augmentation des interactions entre cellules du SI; ce qui permet de passer d’une anergie immunologique vers un véritable système d’éradication des cellules cancéreuses.Dans notre laboratoire, nous avons essayé d’évaluer l’implication du système immunitaire dans la réponse thérapeutique induite par des agents cytotoxiques conventionnels. Ici, nous décrivons les effets d’un inhibiteur de cyclines kinases multi-cibles « CDKi PHA-793 887 » testé dans un essai de phase I mené sur deux sites en Europe. C’est le constat inattendu que 6 des 15 patients, traités par ce médicament (PHA-793887) ont développé de graves infections bactériennes et virales et que 6 d’entre eux ont présenté la réactivation du virus de l’herpès qui nous a conduit à étudier ces effets sur le système immunitaire et en particulier sur le dialogue entre cellules dendritiques (CD) et cellules natural killer (NK). Ce travail met en évidence que ce médicament inhibe le signalling des récepteurs toll-like (TLR) réduisant par conséquent l’interaction CD/NK in vitro. Enfin la stimulation des cellules des patients sous traitement démontre une réduction importante de ce signalling ex-vivo. Ainsi, cet effet immunosuppresseur inattendu a permis une réactivation virale chez 40% des patients. La deuxième partie de ce travail, concerne les effets du cyclophosphamide (CTX) utilisé à faible dose. L’injection d'une faible dose chez la souris ou d’un dosage métronomique chez l'homme, promeut la différenciation des cellules lymphocytaires vers Th17 (sécrétant de l’interleukine-17 (IL-17)) et Th1 (sécrétant de l’interféron-γ (IFN)). Ceux-ci ont été retrouvés dans le sang et dans des ascites carcinomateuses de patients. Ainsi, le CTX pourrait participer à la génération de réponses anti-tumorale via la différenciation Th 17 comme cela fut suggéré par de récentes études précliniques montrant l’existence d’une corrélation étroite entre le taux des lymphocytes Th17 infiltrant la tumeur et la destruction tumorale. / Cancer therapies have made a gain widespread recognition in the reduction of tumor burden, patient survival and improved quality of life in a number of cancers. Unfortunately, these therapies exert an immunosuppressive effect by killing effectors or blocking the activity of certain biological factors involved in recruiting of the immune system. On the other hand, several studies have shown that these treatments could have the opposite effect by generating or promoting the induction of antitumor immune response, either by direct effect on the recruitment and activation of effectors immunity, either by potentiating cellular interactions by biological mechanisms. The latter involving cytokines, TLR stimulation, increased interactions between cells of the IS; which toggles between immunological anergy to a real system to eradicate cancer cells. In our laboratory, we tried to evaluate the involvement of the immune system in the therapeutic response induced by conventional cytotoxic agents. Here, we describe the effects of an inhibitor of cyclin kinases multi-target "CDKIs PHA-793887" tested in a phase I trial conducted at two sites in Europe. This unexpected finding is that 6 of 15 patients treated with this drug (PHA-793887) developed severe bacterial and viral infections and six of them showed reactivation of the herpes virus that has led us to study these effects on the immune system and in particular on the dialogue between dendritic (DCs) and natural killer (NK) cells. This work shows that this drug inhibits the signaling of toll-like receptor (TLR) thereby reducing the interaction DC / NK in vitro. Finally, stimulation of the cells of treated patients demonstrated a significant reduction of this signaling ex vivo. Thus, this immunosuppressive effect has an unexpected viral reactivation in 40% of patients. The second part of this work concerns the effects of metronomic dose of cyclophosphamide (CTX). The injection of a low dose in mice or metronomic dosing in humans, markedly promotes the differentiation of CD4+ T helper 17 (Th17) cells that can be recovered in both blood and tumor beds. However, CTX does not convert regulatory T cells into Th17 cells and promotes cell differentiation into Th17 lymphocytes (secreting interleukin-17 (IL-17)) and Th1 (secreting interferon-γ (IFN)). These were found in blood and in ascites carcinoma patients. Thus, CTX may participate in the generation of antitumor responses through Th 17 differentiation as was suggested by recent preclinical studies showing the existence of a correlation between the rate of Th17 lymphocytes infiltrating the tumor and tumor destruction.

Le système immunitaire joue un double rôle dans le cancer : il peut non seulement supprimer la croissance tumorale en détruisant les cellules cancéreuses, mais aussi promouvoir la progression de la tumeur en sélectionnant les cellules tumorales ou en créant un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Notre idée principale est de développer des stratégies pour mieux comprendre l'immunologie du cancer colique.Au cours de ma thèse, je me suis tout d'abord intéressée à une population du système immunitaire : les MDSC (Myeloïd Derived Suppressor Cells). Nous avons exploré des stratégies pour réduire le nombre de ces cellules au cours de la croissance tumorale. Nous avons pu découvrir que de petites doses de 5 fluorouracil sont capables d'induire spécifiquement une mort par apoptose des cellules myéloïdes suppressives. Nous avons ainsi caractérisé un effet immunologique positif nouveau du 5-fluorouracil. Cet effet immunologique contribue à l'effet antitumoral du 5-fluorouracil chez la souris. Dans une deuxième partie nous avons étudié le rôle pronostic des infiltrats immunitaires dans une série de patients présentant un cancer du côlon avec des métastases hépatiques. Nous avons étudié le rôle pronostic des infiltrats en cellules CD8, CD45R0 et Foxp3. Nous avons mis en évidence que la présence d'un fort infiltrat en cellules CD45RO et Foxp3 est un facteur de bon pronostic. L'association des 2 marqueurs permet de définir 3 groupes pronostics et ainsi d'individualiser un groupe de mauvais pronostic ne bénéficiant probablement pas de la chirurgie hépatique.