A dissolução de fármacos administrados por via oral é pré-requisito para sua absorção e eficácia clínica. Esta constatação fornece a base para as tentativas de estabelecer correlações entre a dissolução in vitro e a biodisponibilidade in vivo de medicamentos, denominadas correlações in vitro - in vivo (CIVIV). As correlações in vitro-in vivo referem-se ao estabelecimento de uma relação racional entre propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidas por uma forma farmacêutica, e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários para avaliação da biodisponibilidade de medicamentos, por estudos in vitro, com grandes vantagens éticas e econômicas. A probabilidade de obtenção de correlação in vitro-in vivo é maior quando o processo limitante da absorção do fármaco é a dissolução, o que ocorre para medicamentos contendo fármacos de classe biofarmacêutica II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) e para sistemas de liberação controlada de fármacos. O diclofenaco de sódio (DFS) é um fármaco que possui ampla absorção através do intestino (próximo a 100%) e baixa solubilidade em pH abaixo de 6,0, o que o inclui na classe II do SCB. Caracteriza-se como antiinflamatório não esteroidal, com atividades analgésica e antipirética. Considerando as características físico-químicas e farmacológicas do DFS, é objetivo deste trabalho desenvolver e realizar uma validação interna e externa de correlação CIVIV para formulações contendo este fármaco. Para o desenvolvimento e validação interna de CIVIV, foram empregados comprimidos matriciais de DFS contendo o excipiente hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como agente controlador da liberação do fármaco. Três formulações de DFS contendo HPMC em diferentes concentrações (com diferentes taxas de liberação do fármaco) foram avaliadas em estudo de dissolução. Os dados de fração absorvida, obtidas pelo método de deconvolução (MOURÃO, 2009), foram plotados diretamente com os dados de fração dissolvida, obtendo um CIVIV com determinação linear de 0,9738. Para a validação externa, o modelo de CIVIV obtido (intercepto e inclinação) foi utilizado para prever os dados de fração absorvida a partir dos dados de dissolução, empregando três formulações comerciais de DFS. Os resultados de absorção foram extrapolados pelo método de convolução para a obtenção da curva plasmática prevista. Os dados da curva plasmática prevista foram comparados aos dados da curva real de DFS, obtidas no estudo de biodisponibilidade, e os erros de predição (EP%) entre as curvas, foram estabelecidos para a validação externa. Uma CIVIV de nível C foi estabelecida entre diversos parâmetros, empregando as formulações matriciais de DFS e as formulações comerciais. De acordo com os resultados de nível C obtidos, a metodologia de dissolução proposta pode ser empregada para o desenvolvimento de novas formulações contendo o fármaco DFS. / The dissolution of drugs administered orally is a pre-requisite for its absorption and clinical effectiveness. This finding provides the basis for attempts to establish correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability of drugs, called correlations in vitro-in vivo (IVIVC). The correlation between in vitro-in vivo refers to the establishment of a rational relationship between biological properties, or parameters derived from those produced by a pharmaceutical form and its properties or physicochemical characteristics. The establishment of this type of correlation data may allow the replacement of in vivo studies necessary to evaluate the bioavailability of drugs, for in vitro studies with high ethical and economic advantages. The probability of obtaining correlation in vitro-in vivo is greater when the process of limiting drug absorption is dissolution, which occurs for drug products containing drugs biopharmaceutical class II (low solubility and high permeability) and controlled release systems drugs. Diclofenac sodium (DFS) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic properties. The objective of this work is to develop and implement an internal and external validation correlation IVIVC for formulations of DFS. For the development and internal validation of IVIVC were employees of DFS matrix tablets containing the excipient hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as a controlling agent drug release. Three formulations containing DFS in HPMC at different concentrations (with different rates of drug release) were evaluated in a study of dissolution. The absorbed fraction data obtained by the deconvolution method (MOURÃO, 2009), were plotted directly with the dissolved fraction data, obtaining a linear IVIVC with determination of 0.9738. For external validation, the obtained IVIVC model (intercept and slope) was used to predict the fraction absorbed data from dissolution data using three commercial formulations of DFS. The absorption results were extrapolated by the method of convolution to obtain the expected plasma curve. The plasma curve data were compared to data provided in real DFS curve, obtained in the bioavailability study, and the prediction error (PE%) between the curves were established for external validation. A level C IVIVC has been established between various parameters, using the matrix formulations of DFS and commercial formulations. According to the results obtained from C-level, the methodology proposed dissolution can be used to develop new drug formulations containing the DFS drug.

A correlação in vitro - in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre uma propriedade in vitro de uma forma farmacêutica (FF) e uma característica biológica, ou parâmetros derivados destas, produzidas a partir da absorção do fármaco, liberado por uma FF. Para o desenvolvimento de uma CIVIV, são necessárias três ou mais formulações, as quais são avaliadas em relação ao comportamento de dissolução e à biodisponibilidade (BD), e por meio do cálculo de deconvolução, estimam-se as frações absorvidas. A furosemida, fármaco modelo, é um diurético usado no tratamento de hipertensão. Este fármaco é classificado como classe IV do sistema de classificação biofarmacêutico (SCB) (Amidon et al., 1995). O objetivo do presente trabalho foi estabelecer uma CIVIV para formas farmacêuticas (FFs) de liberação modificada contendo complexo de furosemida e hidroxipropil-&#946-ciclodextrina (HP-&#946-CD), a partir de ensaios de dissolução e estudos de BD. O complexo de furosemida e HP-&#946-CD foi obtido por liofilização e caracterizado por análise térmica, solubilidade e permeabilidade. A partir do complexo, foram produzidas cinco formulações de comprimidos de liberação modificada, com diferentes concentrações de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (10-30%). Estas foram submetidas aos estudos de dissolução com o aparato II. Destas, foram selecionadas três formulações com perfis distintos e submetidas ao estudo com o aparato IV e posteriormente ao estudo de BD. A partir destes resultados foi estabelecida uma CIVIV e esta foi avaliada por meio da validação interna. Foi realizado o estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático com emprego dos programas, STELLA® e Simcyp®, a partir dos dados: solubilidade da furosemida; dissolução a partir das formulações e dados farmacocinéticos obtidos a partir da injeção intravenosa do medicamento referência. Quanto à caracterização do complexo, os ensaios termoanalíticos sugerem que a furosemida forme complexo de inclusão com a HP-β-CD pela técnica da liofilização. Observou-se o aumento da solubilidade em relação ao fármaco puro. Entretanto, quanto à permeabilidade, avaliada por meio do PAMPA (permeabilidade em membrana artificial paralela), os resultados foram semelhantes entre o fármaco puro e o complexo. Quanto ao comportamento de dissolução, avaliado com emprego dos aparatos II e IV, observou-se que as formulações apresentaram perfis de dissolução distintos. Os resultados do estudo de BD indicaram que a concentração do HPMC tem impacto relevante na absorção da furosemida. Foram obtidas correlações lineares a partir dos dados de fração absorvida e de dissolução, com coeficiente de determinação de 0,7662 para o aparato II e de 0,96017 para o IV. A validação interna da CIVIV empregando o aparato IV indicou que a correlação foi satisfatória. O estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático demonstrou que, nas condições empregadas, o modelo desenvolvido com o STELLA® foi mais preditivo do que o obtido pelo Simcyp®. / The in vitro - in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between a in vitro property of a pharmaceutical form (PF) and a biological characteristic or parameters derived from those, produced from the absorption of a drug released from a PF. For the development of an IVIVC, it is necessary three or more formulations, which are evaluated in relation to the dissolution behavior and for bioavailability (BA), calculating by deconvolution, an estimated absorbed fractions. Furosemide, a model drug, is a diuretic used in the treatment of hypertension. This drug is classified as class IV from biopharmaceutical classification system (BCS) (Amidon et al., 1995). The objective of this study was to establish an IVIVC for pharmaceutical forms (PFs) with modified release containing furosemide complexed with hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), from dissolution tests and BA studies. The complex of furosemide and HP-β-CD was obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis, the solubility and the permeability. From the complex were produced five modified release tablet formulations, with different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (10-30%). These formulations were subjected to dissolution studies with the apparatus II. From these, three formulations with distinct profiles were selected and subjected to dissolution study with apparatus IV and subsequently to the BA study. From these results, an IVIVC was established and this was evaluated by internal validation. The in silico study was conducted to predict plasma decay curves with employment programs, STELLA® and Simcyp®, from the following data: furosemide solubility, dissolution from the formulations evaluated and pharmacokinetic data obtained from intravenous drug reference. From characterization of the complex, the thermoanalytical tests suggest that furosemide form inclusion complex with HP-β-CD by freeze-drying technique. It was observed an increased solubility compared to the pure drug. However, permeability results, as assessed by the PAMPA (Parallel artificial membrane permeability), were similar for both furosemide and the complex. As for the dissolution behavior, evaluated with apparatus II and IV, so it was observed that the formulations showed an distintict profile. it was observed that the formulations produced showed different dissolution profiles. The results form BA assays indicated that the HPMC concentration has an important impact on the furosemide absorption. It was obtained a linear correlation from absorption fraction and dissolution data, with the determination coefficient of 0.7662 to apparatus II and 0.96017 from apparatus IV. Internal validation, with the IVIVC obtainted from apparatus IV, indicated that the correlation obtained was satisfactory. The in silico study predicted plasma decay curves, showed that under the conditions used, the model developed with STELLA® was more predictive than the model obtained by Simcyp®.

A correlação in vitro - in vivo (CIVIV) refere-se ao estabelecimento de uma relação racional entre uma propriedade in vitro de uma forma farmacêutica (FF) e uma característica biológica, ou parâmetros derivados destas, produzidas a partir da absorção do fármaco, liberado por uma FF. Para o desenvolvimento de uma CIVIV, são necessárias três ou mais formulações, as quais são avaliadas em relação ao comportamento de dissolução e à biodisponibilidade (BD), e por meio do cálculo de deconvolução, estimam-se as frações absorvidas. A furosemida, fármaco modelo, é um diurético usado no tratamento de hipertensão. Este fármaco é classificado como classe IV do sistema de classificação biofarmacêutico (SCB) (Amidon et al., 1995). O objetivo do presente trabalho foi estabelecer uma CIVIV para formas farmacêuticas (FFs) de liberação modificada contendo complexo de furosemida e hidroxipropil-&#946-ciclodextrina (HP-&#946-CD), a partir de ensaios de dissolução e estudos de BD. O complexo de furosemida e HP-&#946-CD foi obtido por liofilização e caracterizado por análise térmica, solubilidade e permeabilidade. A partir do complexo, foram produzidas cinco formulações de comprimidos de liberação modificada, com diferentes concentrações de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (10-30%). Estas foram submetidas aos estudos de dissolução com o aparato II. Destas, foram selecionadas três formulações com perfis distintos e submetidas ao estudo com o aparato IV e posteriormente ao estudo de BD. A partir destes resultados foi estabelecida uma CIVIV e esta foi avaliada por meio da validação interna. Foi realizado o estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático com emprego dos programas, STELLA® e Simcyp®, a partir dos dados: solubilidade da furosemida; dissolução a partir das formulações e dados farmacocinéticos obtidos a partir da injeção intravenosa do medicamento referência. Quanto à caracterização do complexo, os ensaios termoanalíticos sugerem que a furosemida forme complexo de inclusão com a HP-β-CD pela técnica da liofilização. Observou-se o aumento da solubilidade em relação ao fármaco puro. Entretanto, quanto à permeabilidade, avaliada por meio do PAMPA (permeabilidade em membrana artificial paralela), os resultados foram semelhantes entre o fármaco puro e o complexo. Quanto ao comportamento de dissolução, avaliado com emprego dos aparatos II e IV, observou-se que as formulações apresentaram perfis de dissolução distintos. Os resultados do estudo de BD indicaram que a concentração do HPMC tem impacto relevante na absorção da furosemida. Foram obtidas correlações lineares a partir dos dados de fração absorvida e de dissolução, com coeficiente de determinação de 0,7662 para o aparato II e de 0,96017 para o IV. A validação interna da CIVIV empregando o aparato IV indicou que a correlação foi satisfatória. O estudo in silico de previsão das curvas de decaimento plasmático demonstrou que, nas condições empregadas, o modelo desenvolvido com o STELLA® foi mais preditivo do que o obtido pelo Simcyp®. / The in vitro - in vivo correlation (IVIVC) refers to the establishment of a rational relationship between a in vitro property of a pharmaceutical form (PF) and a biological characteristic or parameters derived from those, produced from the absorption of a drug released from a PF. For the development of an IVIVC, it is necessary three or more formulations, which are evaluated in relation to the dissolution behavior and for bioavailability (BA), calculating by deconvolution, an estimated absorbed fractions. Furosemide, a model drug, is a diuretic used in the treatment of hypertension. This drug is classified as class IV from biopharmaceutical classification system (BCS) (Amidon et al., 1995). The objective of this study was to establish an IVIVC for pharmaceutical forms (PFs) with modified release containing furosemide complexed with hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD), from dissolution tests and BA studies. The complex of furosemide and HP-β-CD was obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis, the solubility and the permeability. From the complex were produced five modified release tablet formulations, with different concentrations of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (10-30%). These formulations were subjected to dissolution studies with the apparatus II. From these, three formulations with distinct profiles were selected and subjected to dissolution study with apparatus IV and subsequently to the BA study. From these results, an IVIVC was established and this was evaluated by internal validation. The in silico study was conducted to predict plasma decay curves with employment programs, STELLA® and Simcyp®, from the following data: furosemide solubility, dissolution from the formulations evaluated and pharmacokinetic data obtained from intravenous drug reference. From characterization of the complex, the thermoanalytical tests suggest that furosemide form inclusion complex with HP-β-CD by freeze-drying technique. It was observed an increased solubility compared to the pure drug. However, permeability results, as assessed by the PAMPA (Parallel artificial membrane permeability), were similar for both furosemide and the complex. As for the dissolution behavior, evaluated with apparatus II and IV, so it was observed that the formulations showed an distintict profile. it was observed that the formulations produced showed different dissolution profiles. The results form BA assays indicated that the HPMC concentration has an important impact on the furosemide absorption. It was obtained a linear correlation from absorption fraction and dissolution data, with the determination coefficient of 0.7662 to apparatus II and 0.96017 from apparatus IV. Internal validation, with the IVIVC obtainted from apparatus IV, indicated that the correlation obtained was satisfactory. The in silico study predicted plasma decay curves, showed that under the conditions used, the model developed with STELLA® was more predictive than the model obtained by Simcyp®.

A dissolução de fármacos administrados por via oral é pré-requisito para sua absorção e eficácia clínica. Esta constatação fornece a base para as tentativas de estabelecer correlações entre a dissolução in vitro e a biodisponibilidade in vivo de medicamentos, denominadas correlações in vitro - in vivo (CIVIV). As correlações in vitro-in vivo referem-se ao estabelecimento de uma relação racional entre propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidas por uma forma farmacêutica, e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários para avaliação da biodisponibilidade de medicamentos, por estudos in vitro, com grandes vantagens éticas e econômicas. A probabilidade de obtenção de correlação in vitro-in vivo é maior quando o processo limitante da absorção do fármaco é a dissolução, o que ocorre para medicamentos contendo fármacos de classe biofarmacêutica II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) e para sistemas de liberação controlada de fármacos. O diclofenaco de sódio (DFS) é um fármaco que possui ampla absorção através do intestino (próximo a 100%) e baixa solubilidade em pH abaixo de 6,0, o que o inclui na classe II do SCB. Caracteriza-se como antiinflamatório não esteroidal, com atividades analgésica e antipirética. Considerando as características físico-químicas e farmacológicas do DFS, é objetivo deste trabalho desenvolver e realizar uma validação interna e externa de correlação CIVIV para formulações contendo este fármaco. Para o desenvolvimento e validação interna de CIVIV, foram empregados comprimidos matriciais de DFS contendo o excipiente hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como agente controlador da liberação do fármaco. Três formulações de DFS contendo HPMC em diferentes concentrações (com diferentes taxas de liberação do fármaco) foram avaliadas em estudo de dissolução. Os dados de fração absorvida, obtidas pelo método de deconvolução (MOURÃO, 2009), foram plotados diretamente com os dados de fração dissolvida, obtendo um CIVIV com determinação linear de 0,9738. Para a validação externa, o modelo de CIVIV obtido (intercepto e inclinação) foi utilizado para prever os dados de fração absorvida a partir dos dados de dissolução, empregando três formulações comerciais de DFS. Os resultados de absorção foram extrapolados pelo método de convolução para a obtenção da curva plasmática prevista. Os dados da curva plasmática prevista foram comparados aos dados da curva real de DFS, obtidas no estudo de biodisponibilidade, e os erros de predição (EP%) entre as curvas, foram estabelecidos para a validação externa. Uma CIVIV de nível C foi estabelecida entre diversos parâmetros, empregando as formulações matriciais de DFS e as formulações comerciais. De acordo com os resultados de nível C obtidos, a metodologia de dissolução proposta pode ser empregada para o desenvolvimento de novas formulações contendo o fármaco DFS. / The dissolution of drugs administered orally is a pre-requisite for its absorption and clinical effectiveness. This finding provides the basis for attempts to establish correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability of drugs, called correlations in vitro-in vivo (IVIVC). The correlation between in vitro-in vivo refers to the establishment of a rational relationship between biological properties, or parameters derived from those produced by a pharmaceutical form and its properties or physicochemical characteristics. The establishment of this type of correlation data may allow the replacement of in vivo studies necessary to evaluate the bioavailability of drugs, for in vitro studies with high ethical and economic advantages. The probability of obtaining correlation in vitro-in vivo is greater when the process of limiting drug absorption is dissolution, which occurs for drug products containing drugs biopharmaceutical class II (low solubility and high permeability) and controlled release systems drugs. Diclofenac sodium (DFS) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic properties. The objective of this work is to develop and implement an internal and external validation correlation IVIVC for formulations of DFS. For the development and internal validation of IVIVC were employees of DFS matrix tablets containing the excipient hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as a controlling agent drug release. Three formulations containing DFS in HPMC at different concentrations (with different rates of drug release) were evaluated in a study of dissolution. The absorbed fraction data obtained by the deconvolution method (MOURÃO, 2009), were plotted directly with the dissolved fraction data, obtaining a linear IVIVC with determination of 0.9738. For external validation, the obtained IVIVC model (intercept and slope) was used to predict the fraction absorbed data from dissolution data using three commercial formulations of DFS. The absorption results were extrapolated by the method of convolution to obtain the expected plasma curve. The plasma curve data were compared to data provided in real DFS curve, obtained in the bioavailability study, and the prediction error (PE%) between the curves were established for external validation. A level C IVIVC has been established between various parameters, using the matrix formulations of DFS and commercial formulations. According to the results obtained from C-level, the methodology proposed dissolution can be used to develop new drug formulations containing the DFS drug.

Os testes de dissolução têm surgido no campo farmacêutico como uma ferramenta muito importante para caracterizar o desempenho de um medicamento. O ritonavir (ABT-538) é um inibidor peptidomimético tanto do HIV-1 quanto do HIV-2, sendo aprovado pelo FDA em 1996. Embora utilizado por quase dez anos, em todo o mundo, o ritonavir (cápsula mole) não está incluído em nenhuma farmacopéia ou código oficial e somente o FDA sugere uma condição para o teste de dissolução. Sendo um fármaco pouco solúvel e com uma biodisponibilidade oral em torno de 70%, o ritonavir é um candidato ao desenvolvimento de um método de dissolução baseado em uma correlação in vitro-in vivo (CIVIV). Neste trabalho, um ensaio de dissolução para ritonavir na forma farmacêutica cápsula foi desenvolvido e validado de acordo com o guia proposto pelo Fórum Farmacopéico. Diversas condições foram avaliadas, tais como, composição do meio, pH, concentração de surfactante e velocidade de agitação. O método foi desenvolvido utilizando o mesmo lote de Norvir® usado no estudo de bioequivalência e os dados in vivo foram utilizados para selecionar as melhores condições para o ensaio de dissolução, baseado em uma CIVIV. Um método seletivo por HPLC também foi desenvolvido. Para esta formulação, as melhores condições encontradas foram: equipamento USP 2, 900 ml de meio de dissolução contendo H2O com 0,7% de lauril sulfato de sódio a uma velocidade de agitação de 25 rpm. Após plotar a percentagem absorvida versus a percentagem dissolvida do fármaco, obtida através das condições selecionadas, uma boa correlação linear foi obtida (r= 0,997). O método de dissolução foi validado utilizando a CLAE e UV derivada. Desta forma, as especificações do teste de dissolução baseadas em uma CIVIV podem ser utilizadas como um método de controle de qualidade para avaliar o perfil de dissolução de cápsulas de ritonavir. / Dissolution testing has emerged in the pharmaceutical field as a very important tool to characterize drug product performance. Ritonavir (ABT-538) is a peptidomimetic inhibitor of both HIV-1 and HIV-2. It was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1996. Although being used for almost ten years all over the world, ritonavir soft gel capsules is not included in any pharmacopoeia or official code and only FDA has a suggestion for dissolution test condition. Being a poorly soluble drug with an oral bioavailability around 70%, it is candidate for the development of a dissolution method based on in vitro-in vivo correlation (IVIVC). In the present work, a dissolution test for ritonavir soft gel capsules was developed and validated according to the guidelines proposed by the Pharmacopeial Forum. Several conditions such as medium composition, pH, surfactant concentration and rotation speed were evaluated. The method was carried out using the same lot of Norvir® used in a bioequivalence study and the in vivo data was used to select the best dissolution test conditions based on IVIVC. Also a selective HPLC was developed. For this formulation, the best dissolution conditions were achieved using USP Apparatus 2, 900 ml of medium containing water with 0.7% (w/v) of sodium lauryl sulfate at a rotation speed of 25 rpm. After plotting the percentage of drug absorbed versus the percentage of drug dissolved under the conditions described above a very good linear correlation was obtained (r = 0.997). The dissolution test was validated using both HPLC and UV derivate assay methods. Considering the results, the proposed conditions established here based on an IVIVC could be used as a quality control to evaluate the dissolution profile of ritonavir soft gel capsules.

Os testes de dissolução têm surgido no campo farmacêutico como uma ferramenta muito importante para caracterizar o desempenho de um medicamento. O ritonavir (ABT-538) é um inibidor peptidomimético tanto do HIV-1 quanto do HIV-2, sendo aprovado pelo FDA em 1996. Embora utilizado por quase dez anos, em todo o mundo, o ritonavir (cápsula mole) não está incluído em nenhuma farmacopéia ou código oficial e somente o FDA sugere uma condição para o teste de dissolução. Sendo um fármaco pouco solúvel e com uma biodisponibilidade oral em torno de 70%, o ritonavir é um candidato ao desenvolvimento de um método de dissolução baseado em uma correlação in vitro-in vivo (CIVIV). Neste trabalho, um ensaio de dissolução para ritonavir na forma farmacêutica cápsula foi desenvolvido e validado de acordo com o guia proposto pelo Fórum Farmacopéico. Diversas condições foram avaliadas, tais como, composição do meio, pH, concentração de surfactante e velocidade de agitação. O método foi desenvolvido utilizando o mesmo lote de Norvir® usado no estudo de bioequivalência e os dados in vivo foram utilizados para selecionar as melhores condições para o ensaio de dissolução, baseado em uma CIVIV. Um método seletivo por HPLC também foi desenvolvido. Para esta formulação, as melhores condições encontradas foram: equipamento USP 2, 900 ml de meio de dissolução contendo H2O com 0,7% de lauril sulfato de sódio a uma velocidade de agitação de 25 rpm. Após plotar a percentagem absorvida versus a percentagem dissolvida do fármaco, obtida através das condições selecionadas, uma boa correlação linear foi obtida (r= 0,997). O método de dissolução foi validado utilizando a CLAE e UV derivada. Desta forma, as especificações do teste de dissolução baseadas em uma CIVIV podem ser utilizadas como um método de controle de qualidade para avaliar o perfil de dissolução de cápsulas de ritonavir. / Dissolution testing has emerged in the pharmaceutical field as a very important tool to characterize drug product performance. Ritonavir (ABT-538) is a peptidomimetic inhibitor of both HIV-1 and HIV-2. It was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1996. Although being used for almost ten years all over the world, ritonavir soft gel capsules is not included in any pharmacopoeia or official code and only FDA has a suggestion for dissolution test condition. Being a poorly soluble drug with an oral bioavailability around 70%, it is candidate for the development of a dissolution method based on in vitro-in vivo correlation (IVIVC). In the present work, a dissolution test for ritonavir soft gel capsules was developed and validated according to the guidelines proposed by the Pharmacopeial Forum. Several conditions such as medium composition, pH, surfactant concentration and rotation speed were evaluated. The method was carried out using the same lot of Norvir® used in a bioequivalence study and the in vivo data was used to select the best dissolution test conditions based on IVIVC. Also a selective HPLC was developed. For this formulation, the best dissolution conditions were achieved using USP Apparatus 2, 900 ml of medium containing water with 0.7% (w/v) of sodium lauryl sulfate at a rotation speed of 25 rpm. After plotting the percentage of drug absorbed versus the percentage of drug dissolved under the conditions described above a very good linear correlation was obtained (r = 0.997). The dissolution test was validated using both HPLC and UV derivate assay methods. Considering the results, the proposed conditions established here based on an IVIVC could be used as a quality control to evaluate the dissolution profile of ritonavir soft gel capsules.

Os testes de dissolução têm surgido no campo farmacêutico como uma ferramenta muito importante para caracterizar o desempenho de um medicamento. O ritonavir (ABT-538) é um inibidor peptidomimético tanto do HIV-1 quanto do HIV-2, sendo aprovado pelo FDA em 1996. Embora utilizado por quase dez anos, em todo o mundo, o ritonavir (cápsula mole) não está incluído em nenhuma farmacopéia ou código oficial e somente o FDA sugere uma condição para o teste de dissolução. Sendo um fármaco pouco solúvel e com uma biodisponibilidade oral em torno de 70%, o ritonavir é um candidato ao desenvolvimento de um método de dissolução baseado em uma correlação in vitro-in vivo (CIVIV). Neste trabalho, um ensaio de dissolução para ritonavir na forma farmacêutica cápsula foi desenvolvido e validado de acordo com o guia proposto pelo Fórum Farmacopéico. Diversas condições foram avaliadas, tais como, composição do meio, pH, concentração de surfactante e velocidade de agitação. O método foi desenvolvido utilizando o mesmo lote de Norvir® usado no estudo de bioequivalência e os dados in vivo foram utilizados para selecionar as melhores condições para o ensaio de dissolução, baseado em uma CIVIV. Um método seletivo por HPLC também foi desenvolvido. Para esta formulação, as melhores condições encontradas foram: equipamento USP 2, 900 ml de meio de dissolução contendo H2O com 0,7% de lauril sulfato de sódio a uma velocidade de agitação de 25 rpm. Após plotar a percentagem absorvida versus a percentagem dissolvida do fármaco, obtida através das condições selecionadas, uma boa correlação linear foi obtida (r= 0,997). O método de dissolução foi validado utilizando a CLAE e UV derivada. Desta forma, as especificações do teste de dissolução baseadas em uma CIVIV podem ser utilizadas como um método de controle de qualidade para avaliar o perfil de dissolução de cápsulas de ritonavir. / Dissolution testing has emerged in the pharmaceutical field as a very important tool to characterize drug product performance. Ritonavir (ABT-538) is a peptidomimetic inhibitor of both HIV-1 and HIV-2. It was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 1996. Although being used for almost ten years all over the world, ritonavir soft gel capsules is not included in any pharmacopoeia or official code and only FDA has a suggestion for dissolution test condition. Being a poorly soluble drug with an oral bioavailability around 70%, it is candidate for the development of a dissolution method based on in vitro-in vivo correlation (IVIVC). In the present work, a dissolution test for ritonavir soft gel capsules was developed and validated according to the guidelines proposed by the Pharmacopeial Forum. Several conditions such as medium composition, pH, surfactant concentration and rotation speed were evaluated. The method was carried out using the same lot of Norvir® used in a bioequivalence study and the in vivo data was used to select the best dissolution test conditions based on IVIVC. Also a selective HPLC was developed. For this formulation, the best dissolution conditions were achieved using USP Apparatus 2, 900 ml of medium containing water with 0.7% (w/v) of sodium lauryl sulfate at a rotation speed of 25 rpm. After plotting the percentage of drug absorbed versus the percentage of drug dissolved under the conditions described above a very good linear correlation was obtained (r = 0.997). The dissolution test was validated using both HPLC and UV derivate assay methods. Considering the results, the proposed conditions established here based on an IVIVC could be used as a quality control to evaluate the dissolution profile of ritonavir soft gel capsules.

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Yes / Polypharmacy is often needed for the management of cardiovascular diseases and is associated with poor adherence to treatment. Hence, highly flexible and adaptable systems are in high demand to accommodate complex therapeutic regimens. A novel design approach is employed to fabricate highly modular 3D printed “polypill” capsules with bespoke release patterns for multiple drugs. Complex structures are devised using combined fused deposition modeling 3D printing aligned with hot-filling syringes. Two unibody highly modular capsule skeletons with four separate compartments are devised: i) concentric format: two external compartments for early release while two inner compartments for delayed release, or ii) parallel format: where nondissolving capsule shells with free-pass corridors and dissolution rate-limiting pores are used to achieve immediate and extended drug releases, respectively. Controlling drug release is achieved through digital manipulation of shell thickness in the concentric format or the size of the rate limiting pores in the parallel format. Target drug release profiles are achieved with variable orders and configurations, hence confirming the modular nature with capacity to accommodate therapeutics of different properties. Projection of the pharmacokinetic profile of this digital system capsules reveal how the developed approach can be applied in dose individualization and achieving multiple desired pharmacokinetic profiles.