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Der Induzierbare Kostimulator (ICOS) ist ein wichtiger Regulator der T-Zell-Effektorfunktion. In vivo führt ein Defekt von ICOS zur Beeinträchtigung der T-Zellabhängigen humoralen Immunität. In gendefizienten Mäusen wurden stark gestörte B-Zellantworten beobachtet. Mehrere in vitro und in vivo Studien führen diese Phänomene auf eine beeinträchtigte Regulation von Kommunikationsmolekülen auf der Zelloberfläche und Expression von Zytokinen durch ICOS-defiziente T-Zellen zurück. In dieser Arbeit konnte jedoch anhand Antigen-spezifischer T-Zellen in einem murinen adoptiven Transfersystem gezeigt werden, dass das Signal über ICOS die frühe T-Zellaktivierung nicht signifikant beeinflusst. Stattdessen trägt ICOS wesentlich zum Überleben und zur Expansion von Effektor T-Zellen bei, die zuvor lokal durch Antigengabe mit Adjuvanz induziert wurden. Diese beobachtete biologische Funktion von ICOS lässt sich auch auf FoxP3+ Regulatorische T-Zellen übertragen, welche durch systemische Antigengabe ohne Adjuvanz generiert wurden. In Übereinstimmung mit diesem Befund führt die Abwesenheit von ICOS unter homöostatischen Bedingungen in nicht-immunisierten Mäusen zu reduzierten Zellzahlen von Effektor-Memory T-Zellen und FoxP3+ Regulatorischen T-Zellen. Der regulierende Effekt von ICOS auf die Größe einer spezifischen Effektor T-Zellpopulation gilt auch für Follikuläre T-Helferzellen, konnte jedoch für zytotoxische CD8+ T-Zellen nicht eindeutig nachgewiesen werden. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kristallisiert sich eine globale biologische Rolle von ICOS für Effektorzellen heraus. Als kostimulatorisches, agonistisches Molekül reguliert ICOS generell die Pool-Größe aller Effektor T-Zellen mit unterschiedlichen, teilweise gegensätzlichen funktionellen Eigenschaften. Mit Hilfe dieses neuen Konzeptes können frühere in vivo Studien, deren Ergebnisse in Bezug auf die Funktion von ICOS scheinbar widersprüchlich waren, in Einklang gebracht werden. / The Inducible Co-Stimulator (ICOS) is an important regulator of T cell effector function. In vivo ICOS deficiency results in impaired T-cell dependent humoral immunity. Knock out mice show strongly defective B cell responses. Several in vitro and in vivo studies attributed this phenomenon to impaired upregulation of cell surface communication molecules and cytokine synthesis by ICOS-deficient T cells. However, in this work now could be shown with antigen-specific T cells in a murine adoptive transfer system that signaling via ICOS does not significantly affect early T cell activation. Instead, ICOS substantially contributes to the survival and expansion of effector T cells upon local challenge with antigen and adjuvant. Importantly, the observed biological function of ICOS also extends to FoxP3+ regulatory T cells, as can be observed after systemic antigen delivery without adjuvant. In line with these findings, absence of ICOS under homeostatic conditions of nonimmunized mice leads to a reduced number of both effector-memory and FoxP3+ regulatory T cells. The regulatory function of ICOS to control the poolsize of special T cell effector populations is also observed for follicular B helper T cells. The influence of ICOS on cytotoxic CD8+ T cells could not be clearly demonstrated. Based on these results, I propose a biological role for ICOS as a costimulatory, agonistic molecule for a variety of effector T cells with differing and partly opposing funtional roles. This concept may reconcile a number of past in vivo studies with seemingly cotradictory results on ICOS function.

Les épilepsies acquises se déclarent après un processus graduel appelé épileptogenèse. Bien que cliniquement silencieux, ce processus implique des modifications fonctionnelles observables notamment par électroencéphalographie. Cette thèse vise i) à identifier des marqueurs électrophysiologiques apparaissant au cours de l’épileptogenèse, et ii) à comprendre les modifications physiopathologiques sous-jacentes responsables de ces marqueurs et de leur évolution temporelle. Dans un premier temps, nous avons, dans un modèle d’épilepsie partielle chez la souris, monitoré des signaux électrophysiologiques intracérébraux pendant la mise en place de la maladie. Nous avons observé dans ces signaux expérimentaux, l’émergence d’événements transitoires pathologiques appelés pointes épileptiques. Nous avons développé des méthodes de traitement du signal pour détecter et caractériser automatiquement ces événements. Ainsi, nous avons pu mettre en évidence certains changements dans la forme des pointes épileptiques au cours de l’épileptogenèse ; en particulier l’apparition et l’augmentation d’une onde qui suit la pointe épileptique. Une hypothèse défendue dans ces travaux est que ces changements morphologiques peuvent constituer des marqueurs de l’épileptogenèse dans ce modèle animal. Dans un second temps, afin d’interpréter ces modifications électrophysiologiques en termes de processus neurophysiologiques sous-jacents, nous avons implémenté un modèle biomathématique, physiologiquement argumenté, capable de simuler des pointes épileptiques. Formellement, ce modèle est un système dynamique non linéaire qui reproduit les interactions synaptiques (excitatrices et inhibitrices) dans une population de neurones. Une analyse de sensibilité de ce modèle a permis de mettre en évidence le rôle critique de certains paramètres de connectivité dans la morphologie des pointes. Nos résultats montrent en effet, qu’une diminution de l’inhibition GABAergique entraîne un accroissement de l’onde dans les pointes épileptiques. À partir du modèle théorique, nous avons pu ainsi émettre des hypothèses sur les modifications opérant au cours du processus d’épileptogenèse. Ces hypothèses ont pu être en partie vérifiées expérimentalement en bloquant artificiellement l’inhibition GABAergique, dans le modèle in vivo chez la souris, et dans un modèle in vitro chez le rat. En conclusion, ce travail de thèse fournit, dans un modèle animal, un biomarqueur électrophysiologique de l’épileptogenèse et tente d’expliquer, grâce à une modélisation biomathématique, les processus neurophysiologiques sous-jacents qu’il reflète. / Acquired epilepsies occur after a process called epileptogenesis. Although clinically silent, this process involves some functional modifications which can be observed by electroencephalography. The objectives of this thesis are i) to identify electrophysiological markers occurring during epileptogenesis, and ii) to understand which underlying pathophysiological modifications are responsible for these markers and their evolution. Firstly, using an in vivo experimental mouse model of partial epilepsy, we have monitored intracranial electrophysiological signals during epileptogenesis. We observed the emergence of pathological transient events called epileptic spikes. We have developed signal processing methods in order to automatically detect and characterize these events. Hence, we observed and quantified morphological changes of epileptic spikes during epileptogenesis. In particular, we noticed the emergence and the increase of a wave which directly follows the spike component. In this work, we defend the hypothesis that these morphological modifications can constitute markers of the epileptogenesis process in this animal model of epilepsy. Secondly, in order to interpret these electrophysiological modifications in terms of underlying pathophysiological processes, we have implemented a computational model able to simulate epileptic spikes. This neural mass model is a neurophysiologically-plausible mesoscopic representation of synaptic interactions (excitation and inhibition) in the hippocampus. Based on a sensitivity analysis of model parameters, we were able to determine some connectivity parameters that play a key role in the morphology of simulated epileptic spikes. In particular, our results show that a diminution of GABAergic inhibition leads to an increase of the aforementioned wave. Thus, using this theoretical model, we defined some hypotheses about pathophysiological modifications occurring during the epileptogenesis process. One of these hypotheses has been confirmed in blocking GABAa receptors in the in vivo mouse model, as well as in an in vitro model (rat, organotypic slices). In summary, based on the shape features of epileptic spikes, we devised an electrophysiological biomarker of epileptogenesis observed in a mouse model but useful in Human studies as well. Moreover, a computational modeling approach has permitted to suggest which pathophysiological processes might underlie this biomarker.