Thesis (Ph.D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2006. / Embargoed. Vita. Bibliography: 168-212.

Esta tese mostra a síntese total da (±)-indatralina, representando uma aplicação sintética das reações de contração de anel de 1,2-di-hidronaftalenos mediadas por iodo(III). A molécula alvo é uma trans-3-fenil-1-indanamina, que é uma candidata para o tratamento de viciados em cocaína. Na rota proposta para a síntese da (±)-indatralina, o material de partida escolhido foi uma 4-fenil-1-tetralona, que foi transformada em um 1,2-di-hidronaftaleno. A etapa chave foi a contração de anel do 1-(3,4-diclorofenil)-1,2-di-hidronaftaleno, promovida por hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB), que forneceu o indano trans em rendimento moderado e alta diastereosseletividade. A seqüência sintética foi concluída em 10 etapas. Descrevemos também a reação de contração de anel de uma série de 1,2-dihidronaftalenos mediadas por iodo(III). As reações dos 1,2-di-hidronaftalenos dissubstituídos com iodo(III) foram realizadas em MeOH. Os substratos metoxilados no anel aromático conduziram aos produtos de contração em rendimentos baixos. O 6,8-dimetil-1,2-dihidronafataleno foi o substrato que forneceu o indano em maior proporção. As reações das olefinas trissubstituídas com iodo(III) foram realizadas em CH3CN, fornecendo indanos em rendimentos moderados. A presença da fenila na ligação dupla levou à formação de um outro produto de rearranjo. Os substratos estudados permitiram avaliar a influência do tamanho do anel e do substituinte no rearranjo. A presença de substituinte na posição 4 favoreceu a formação dos indanos / This thesis presents the total synthesis of (±)-indatraline, representing a synthetic application of the ring contraction reaction of 1,2-dihydronaphthalenes mediated by iodine(III). The target molecule is a 3-phenyl-1-indanamine, which is a candidate for the treatment of cocaine abuse. In the proposed route, we chose a 4-phenyl-1-tetralone as a starting material, which was converted into the corresponding 1,2-dihydronaphthalene. The key step was a ring contraction of 1-(3,4-dichlorophenyl)-1,2-dihydronaphthalene, promoted by hydroxyl(tosiloxy)iodobenzene (HTIB), which furnished the trans indan in moderate yield and high diastereoselectivity. The synthetic sequence was concluded in 10 steps. We also described studies toward the oxidation of a series of 1,2-dihydronaphthalenes mediated by iodine(III), aiming the synthesis of indans through a ring contraction reaction. The reactions of disubstituted dihydronaphthalenes was performed in MeOH. The substrates containing a metoxy group at the aromatic ring led to desired indans in poor yields. The 6,8- dimethyl-1,2-dihydronaphthalene was the substrate that gave the ring contraction product in higher yield. The reactions of trisubstituted olefins with iodine(III) was performed in CH3CN, furnishing indans in moderated yields. The presence of the phenyl group at the olefin led to another product of rearrangement. These results allowed to evaluate the influences of the ring size and of the substituents at the rearrangement. The presence of a methyl group at the 4- position contributed for the formation of indan

Esta dissertação apresenta estudos visando à síntese de indanos oticamente ativos, através da contração de anel de 3-alquenóis promovida por tálio(III). Dois novos sais de tálio(III) foram preparados - o (S)-(-)-triacetoxipropionato de tálio (TTAP) e o tripropionato de tálio (TTP) - a partir do triacetato de tálio (TTA) e dos ácidos (S)-(-)-2-acetoxipropiônico e propiônico, respectivamente. A ciclização do isopulegol foi realizada com TTAP e com TTP, em rendimentos similares aos obtidos com TTA e com trinitrato de tálio (TTN). O rearranjo oxidativo do 2-(3,4-diidronaftalen-1-il)-etanol, que é um 3-alquenol, também pôde ser efetuado com o TTAP e com o TTP, embora rendimentos inferiores aos obtidos com TTN, com TTA, ou com trifluoroacetato de tálio (TTFA) tenham sido alcançados. Nestas contrações de anel, fica evidente que a ordem de reatividade segue a força elétron atraente dos ânions ligados ao tálio. Além disso, as melhores condições reacionais obtidas foram as que utilizam como solvente uma mistura de água e do ácido correspondente ao ligante do sal de tálio(III). Finalmente, na reação de contração de anel com o sal de tálio(III) quiral TTAP, o produto de contração de anel foi obtido como uma mistura racêmica. Os testes preliminares de resolução enzimática do 3-hidroxi-1-indan-1-il-propan-1-ona realizados com lipases mostraram-se promissores, abrindo novas perspectivas para a obtenção de indanos oticamente ativos com bom excesso enantiomérico. / This dissertation presents a study toward the synthesis of optically active indans by the thallium(III) promoted ring contraction of 3-alkenols. Two new thallium(III) salts were prepared - thalllium (S)-(-)-triacetoxypropionate (TTAP) and thallium tripropionate (TTP) - from thallium triacetate (TIA) and (S)-(-)-2-acetoxypropionic acid and propionic acid, respectively. The cyclization of isopulegol was performed using TTAP or TTP. The isolated yields for these reactions are similar to that obtained with TTA or with thallium trinitrate (TTN) The oxidative rearrangement of the 2-(3,4-dihydro-naphthalen-1-yl)-ethanol, which is a 3alkenol, could also be performed by TTAP or by TTP, although the isolated yields were lower from that in a similar reaction with TTN, TTA or thallium trifluoroacetate (TTFA). In these ring contractions, the reactivity c1early depends on the eletron-withdrawing ability of the anion bonded to the thallium atom. In addition, the best reaction conditions are those where the solvent is a mixture of H2O and the acid corresponding to the ligand of the thallium(III) salt. Finally, in the reaction using the chiral non-racemic TTAP, the ring contraction product was obtained as a racemic mixture. The preliminary results on the enzymatic resolution of 3-hydroxy-1-indan-1-yl-propan-1-one using lipases show that optically active indan might be obtained in good e.e. using this approach.

Esta dissertação apresenta estudos visando à síntese de indanos oticamente ativos, através da contração de anel de 3-alquenóis promovida por tálio(III). Dois novos sais de tálio(III) foram preparados - o (S)-(-)-triacetoxipropionato de tálio (TTAP) e o tripropionato de tálio (TTP) - a partir do triacetato de tálio (TTA) e dos ácidos (S)-(-)-2-acetoxipropiônico e propiônico, respectivamente. A ciclização do isopulegol foi realizada com TTAP e com TTP, em rendimentos similares aos obtidos com TTA e com trinitrato de tálio (TTN). O rearranjo oxidativo do 2-(3,4-diidronaftalen-1-il)-etanol, que é um 3-alquenol, também pôde ser efetuado com o TTAP e com o TTP, embora rendimentos inferiores aos obtidos com TTN, com TTA, ou com trifluoroacetato de tálio (TTFA) tenham sido alcançados. Nestas contrações de anel, fica evidente que a ordem de reatividade segue a força elétron atraente dos ânions ligados ao tálio. Além disso, as melhores condições reacionais obtidas foram as que utilizam como solvente uma mistura de água e do ácido correspondente ao ligante do sal de tálio(III). Finalmente, na reação de contração de anel com o sal de tálio(III) quiral TTAP, o produto de contração de anel foi obtido como uma mistura racêmica. Os testes preliminares de resolução enzimática do 3-hidroxi-1-indan-1-il-propan-1-ona realizados com lipases mostraram-se promissores, abrindo novas perspectivas para a obtenção de indanos oticamente ativos com bom excesso enantiomérico. / This dissertation presents a study toward the synthesis of optically active indans by the thallium(III) promoted ring contraction of 3-alkenols. Two new thallium(III) salts were prepared - thalllium (S)-(-)-triacetoxypropionate (TTAP) and thallium tripropionate (TTP) - from thallium triacetate (TIA) and (S)-(-)-2-acetoxypropionic acid and propionic acid, respectively. The cyclization of isopulegol was performed using TTAP or TTP. The isolated yields for these reactions are similar to that obtained with TTA or with thallium trinitrate (TTN) The oxidative rearrangement of the 2-(3,4-dihydro-naphthalen-1-yl)-ethanol, which is a 3alkenol, could also be performed by TTAP or by TTP, although the isolated yields were lower from that in a similar reaction with TTN, TTA or thallium trifluoroacetate (TTFA). In these ring contractions, the reactivity c1early depends on the eletron-withdrawing ability of the anion bonded to the thallium atom. In addition, the best reaction conditions are those where the solvent is a mixture of H2O and the acid corresponding to the ligand of the thallium(III) salt. Finally, in the reaction using the chiral non-racemic TTAP, the ring contraction product was obtained as a racemic mixture. The preliminary results on the enzymatic resolution of 3-hydroxy-1-indan-1-yl-propan-1-one using lipases show that optically active indan might be obtained in good e.e. using this approach.

Esta tese mostra a síntese total da (±)-indatralina, representando uma aplicação sintética das reações de contração de anel de 1,2-di-hidronaftalenos mediadas por iodo(III). A molécula alvo é uma trans-3-fenil-1-indanamina, que é uma candidata para o tratamento de viciados em cocaína. Na rota proposta para a síntese da (±)-indatralina, o material de partida escolhido foi uma 4-fenil-1-tetralona, que foi transformada em um 1,2-di-hidronaftaleno. A etapa chave foi a contração de anel do 1-(3,4-diclorofenil)-1,2-di-hidronaftaleno, promovida por hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno (HTIB), que forneceu o indano trans em rendimento moderado e alta diastereosseletividade. A seqüência sintética foi concluída em 10 etapas. Descrevemos também a reação de contração de anel de uma série de 1,2-dihidronaftalenos mediadas por iodo(III). As reações dos 1,2-di-hidronaftalenos dissubstituídos com iodo(III) foram realizadas em MeOH. Os substratos metoxilados no anel aromático conduziram aos produtos de contração em rendimentos baixos. O 6,8-dimetil-1,2-dihidronafataleno foi o substrato que forneceu o indano em maior proporção. As reações das olefinas trissubstituídas com iodo(III) foram realizadas em CH3CN, fornecendo indanos em rendimentos moderados. A presença da fenila na ligação dupla levou à formação de um outro produto de rearranjo. Os substratos estudados permitiram avaliar a influência do tamanho do anel e do substituinte no rearranjo. A presença de substituinte na posição 4 favoreceu a formação dos indanos / This thesis presents the total synthesis of (±)-indatraline, representing a synthetic application of the ring contraction reaction of 1,2-dihydronaphthalenes mediated by iodine(III). The target molecule is a 3-phenyl-1-indanamine, which is a candidate for the treatment of cocaine abuse. In the proposed route, we chose a 4-phenyl-1-tetralone as a starting material, which was converted into the corresponding 1,2-dihydronaphthalene. The key step was a ring contraction of 1-(3,4-dichlorophenyl)-1,2-dihydronaphthalene, promoted by hydroxyl(tosiloxy)iodobenzene (HTIB), which furnished the trans indan in moderate yield and high diastereoselectivity. The synthetic sequence was concluded in 10 steps. We also described studies toward the oxidation of a series of 1,2-dihydronaphthalenes mediated by iodine(III), aiming the synthesis of indans through a ring contraction reaction. The reactions of disubstituted dihydronaphthalenes was performed in MeOH. The substrates containing a metoxy group at the aromatic ring led to desired indans in poor yields. The 6,8- dimethyl-1,2-dihydronaphthalene was the substrate that gave the ring contraction product in higher yield. The reactions of trisubstituted olefins with iodine(III) was performed in CH3CN, furnishing indans in moderated yields. The presence of the phenyl group at the olefin led to another product of rearrangement. These results allowed to evaluate the influences of the ring size and of the substituents at the rearrangement. The presence of a methyl group at the 4- position contributed for the formation of indan