SILVA, Marcos Antônio Martins da. Avaliação do efeito da talidomida sobre os danos intestinais e hepáticos induzidos pela indometacina em ratos wistar. 2011. 86 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Médicas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-12-05T13:49:59Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_mamsilva.pdf: 1357367 bytes, checksum: 3c6be5c64f07e356b2b593d0725b0872 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2013-12-05T13:50:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_mamsilva.pdf: 1357367 bytes, checksum: 3c6be5c64f07e356b2b593d0725b0872 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-12-05T13:50:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_mamsilva.pdf: 1357367 bytes, checksum: 3c6be5c64f07e356b2b593d0725b0872 (MD5) Previous issue date: 2011 / The clinical use of indomethacin, although effective in suppressing pain, fever and inflammation is often associated with deleterious effects for the gastrointestinal system, and hematological and renal functions, which limit its therapeutic use. This study examined in rats whether thalidomide could reduced the lethality induced by indomethacin and hematological, biochemical, blood, and intestinal damage. This study analyzed the effect of thalidomide on the intestinal epithelium and increased levels of plasma fibrinogen induced by indomethacin in rats. The rats were treated with indomethacin (5.0 mg / kg), thalidomide 100.0 mg / kg or 200.0 mg / kg, and ampicillin (200.0 mg / kg) orally over a period of 5 days. The animals were submitted to blood collection on the fifth day of treatment by puncturing the orbital plexus of the eye, after being anesthetized with ether. The blood was placed in tubes containing anticoagulant, EDTA, sodium citrate and 3.8% in tubes without anticoagulant. The parameters studied were: erythrogram, leukocyte count, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen, platelet count, and culture of peritoneal lavage, measurement of MPO and evaluation of liver function (ALT, AST, FA, GGT and glucose). The results of the PT, APTT, antithrombin, platelet counts remained normal in the control group. In animals treated with indomethacin, we observed a significant increase (p <0.001) in fibrinogen levels (637.50 ± 13.19 mg / dL) and this increase reversed by treatment with thalidomide 100.0 mg / kg or 200.0 mg / kg, (381.80 ± 50.79 mg / dL, 389.30 ± 65.13 mg / dL, respectively). Animals that received indomethacin were positive in 100% of the cultures performed for enterobacteria, thus demonstrating the presence of bacteria in the gastrointestinal tract into the peritoneal cavity, probably due to a drug-induced intestinal perforation. The MPO activity in peritoneal fluid of rats given indomethacin (5.0 mg / kg, po, 5d) was significantly higher (1217 ± 341.4 U / mL) compared with the control group (3.33 ± 3, 33 U / mL). Treatment with thalidomide (100 or 200 mg / kg, vo, 5d) significantly reversed this effect (p <0.05), (375.8 ± 149.1 U / mL). As inhibition of 69.2%. The results showed that inflammatory intestinal injury in rats induced by indomethacin was partially reversed by treatment with thalidomide. In addition, the data showed a hepatoprotective effect of thalidomide against indomethacin, by its anti-inflammatory activity that might prevent the increase of fibrinogen and leukocyte recruitment in the liver environment. / O uso clínico de indometacina, embora eficaz na supressão da dor, febre e inflamação, é frequentemente associado a efeitos deletérios sobre o sistema gastrointestinal, hematológico e renal, que limitam o seu uso terapêutico. Este estudo analisou se a talidomida poderia reduzir a letalidade induzida pela indometacina e as alterações hematológicas e bioquímicas no sangue, os danos intestinais, além do efeito da talidomida sobre o epitélio intestinal e o aumento nos níveis de fibrinogênio plasmático induzido pela indometacina em ratos. Os ratos foram tratados com indometacina (5,0 mg/kg), talidomida 100,0 mg/kg e 200,0 mg/kg, e ampicilina (200,0 mg/kg), via oral, num período de cinco dias. Os animais foram submetidos à coleta de sangue no quinto dia de tratamento, mediante a punção do plexo-orbital do olho. Os parâmetros estudados foram: eritrograma, contagem de leucócitos, tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), fibrinogênio, contagem de plaquetas, cultura do lavado peritoneal e dosagem de mieloperoxidase (MPO) nesse lavado, avaliação hepática (ALT, AST, FA, GGT) e glicose. Os resultados do TP, TTPA, antitrombina, contagem de plaquetas, mantiveram-se normais em relação ao grupo controle. Nos animais tratados com indometacina, observamos um aumento (p <0,001) nos níveis de fibrinogênio (637,50±13,19 mg/dL) sendo o mesmo revertido pelo tratamento com talidomida 100,0 mg/kg e 200,0 mg/kg, (381,80 ± 50,79 mg/dL; 389,30± 65,13 mg/dL) respectivamente. Os animais que receberam indometacina apresentaram positividade em 100% das culturas realizadas para enterobactérias, demonstrando assim a presença de bactérias do trato gastrintestinal na cavidade peritoneal. A atividade da MPO no líquido peritoneal dos ratos que receberam indometacina (5,0 mg/kg, v.o, 5d) foi significativamente maior (1217 ± 341,4 U/mL) quando comparada com o grupo-controle (3,33 ± 3,33 U/mL). O tratamento com talidomida (100 e 200 mg / kg, v.o, 5d) reduziu significativamente (p <0,05) este aumento (375,8 ± 149,1 U/ mL), sendo a inibição de 69,2%. Os resultados demonstram que a lesão intestinal inflamatória induzida pela indometacina foi revertida parcialmente pelo tratamento com a talidomida. Além disso, os dados obtidos evidenciam o efeito hepatoprotetor da talidomida contra a indometacina, provavelmente por sua atividade antiinflamatória diminuindo ou minimizando o aumento do fibrinogênio e recrutamento leucocitário no ambiente hepático.

Nanocápsulas (NC), nanoesferas (NS) e nanoemulsão (NE) são propostas na literatura como carreadores submicrométricos de fármacos. Os objetivos deste trabalho são realizar um estudo comparativo para diferenciar o comportamento cinético desses sistemas e avaliar a influência da espessura da parede polimérica das NC no perfil de liberação de um modelo lipofílico de fármaco a partir de diversas formulações preparadas com diferentes concentrações de poli(-caprolactona) (PCL). Com esse propósito, o éster etílico de indometacina (IndOEt) foi associado a cada sistema e a sua hidrólise alcalina foi realizada para simular uma condição sink. As suspensões aquosas foram tratadas com solução aquosa de NaOH e a modelagem matemática dos perfis de consumo do IndOEt foi realizada. Uma vez que os derivados éster de indometacina têm sido relatados como inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, também constitui objetivo deste trabalho avaliar a atividade antiedematogênica em ratos do IndOEt associado aos nanocarreadores através da inibição do edema em pata de rato induzido por carragenina. O IndOEt apresentou consumo total em 24 horas para NC, 12 horas para NS e 8 horas para NE. A modelagem matemática demonstrou que os perfis cinéticos apresentaram uma fase de liberação rápida, com tempo de meia-vida de 5,9, 4,4 e 2,7 minutos, e uma fase de liberação sustentada com tempos de meia-vida de 288,8, 87,7 e 147,5 minutos, respectivamente. Comparando-se os resultados, as NC apresentaram os maiores tempos de meia-vida para o modelo lipofílico de fármaco associado aos nanocarreadores Para todas as formulações preparadas com diferentes concentrações de PCL, a modelagem matemática dos perfis demonstrou que quanto menor a concentração de polímero empregada, mais rápido é o consumo do éster. Para todos os sistemas estudados, um ajuste satisfatório dos dados experimentais ao modelo da Lei das Potências foi obtido. A incorporação do IndOEt em NC e NS apresentou atividade antiedematogênica após a administração oral das formulações. Por outro lado, a associação do IndOEt na NE não inibiu o edema induzido pela carragenina.

GUEDES, Marjorie Moreira. Investigação farmacológica dos mecanismos de ação gastroenteroprotetors do ácido centipédico, um diterpeno de Egletes viscosa Less., em modelos experimentais. 2010. 228 f. : Tese (doutorado) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Fortaleza-CE, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2011-10-06T13:05:00Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_mmguedes.pdf: 1288457 bytes, checksum: 0dd239c16c283c00aee2d517c9f62869 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2011-10-07T16:33:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_mmguedes.pdf: 1288457 bytes, checksum: 0dd239c16c283c00aee2d517c9f62869 (MD5) / Made available in DSpace on 2011-10-07T16:33:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_tese_mmguedes.pdf: 1288457 bytes, checksum: 0dd239c16c283c00aee2d517c9f62869 (MD5) Previous issue date: 2010 / Pharmacological investigations on the mechanisms of gastroenteroprotective of centipedic acid, a diterpene from Egletes viscosa Less. in experimental models. Author: Marjorie Moreira Guedes. Advisor: Prof. Dr. Vietla Satyanarayana Rao. Doctoral thesis. Post-Graduate Program in Medical Science. Departamento of Clinic Medicine, UFC, 2008. Centipedic Acid (CA), a diterpene isolated from Egletes viscosa Less. (Asteraceae) was evaluated in experimental models of acute and chronic gastric injury and intestinal injury. CA (50 and 100mg/kg, po) significantly attenuated the gastric lesions induced by ethano. In the mechanistic study, (CA 50 mg/kg) its gastroprotection was shown to involve nitric oxide, prostaglandins, potassium channels ATP-dependent, but not TRPV1 receptors. The diterpene was able to decrease significantly the ethanol associated depletion of NP-SH and SOD levels, and increased MDA formation. Besides, CA enhanced the gastric mucus significantly. In the model of acidified ethanol orally administreted CA (50 and 100mg/kg, po) and lansoprazol (30mg/kg po) markedely attenuated the gastric lesions. In this model, the combination of AC (50 mg/kg) with lansoprazole (30 mg/kg) showed the potentiation on their effects. In the study of action mechanism, CA shown involvement of opioid receptors and α2-adrenergic receptors. CA (50 mg/kg po) decreased significantly the secretory volume and gastric acidity but failed to modify the gastric emptying in rats. CA (7.9, 15.8 e 31.6 mM) did not demonstrate anti-Helicobacter pylori activity in vitro. In the model of chronic gastric ulcer induced by acetic acid, CA (50 mg/kg po) decreased significantly the injured area as much as in 7 to 14 days of treatment. The histological findings evidenced greater fibroblastic activity in the group treated with CA, indicating that it aids in healing process as judged from the recorded parameters of hemorrhage, edema, congestion, exfoliation, infiltration, necrosis and angiogenesis. In the model of intestinal ulcers induced by indomethacin (10mg/kg po) for three days, no changes in the kidneys function (urea and creatinine) or liver enzymes (AST and ALT) were observed. CA (50mg/kg) treatment decreased significantly the number of longitudinal ulcers (>5mm), but not the number of pointed ulcers (<5mm). CA demonstrated an antioxidant effect by reducing the levels of MDA and MPO and by restoring the levels of NP-SH and catalase activity. In intestinal cells (IEC-6) culture, CA (12.5, 25, 50 and 100 μM) showed pro-migratory action, and its association (25, 50 and 100μM) with 250 μM indomethacin, but not with 1000 μM, mitigated the toxicity of indomethacin. CA (6.25, 12.5, 25, 50, 100 and 200 μM) alone showed no statistical difference on cell proliferation of IEC-6. However, in association, CA (12.5, 25, 50, 100 mM) significantly protected the IEC-6 cells from indomethacin (250 and 1000 μM) toxicity. These data suggest that CA diterpene has the gastroenteroprotective potential possibly related to an antioxidant mechanism and it could be an effective therapeutic agent for the treatment of gastrointestinal ulcerations and side effects to NSAIDs. / Investigação farmacológica dos mecanismos de ação gastroenteroprotetores do Ácido Centipédico, um diterpeno de Egletes viscosa Less., em modelos experimentais. Autora: Marjorie Moreira Guedes. Orientador: Prof. Dr. Vietla Satyanarayana Rao. Tese de Doutorado. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas. Departamento de Clínica Médica. Universidade Federal do Ceará, 2008. Ácido Centipédico (AC), um diterpeno isolado Egletes viscosa Less. (Asteraceae), foi avaliado em modelos experimentais de lesão gástrica aguda e crônica, e, em modelo de lesão intestinal. AC (50 e 100 mg/kg, v.o.) atenuou significativamente as lesões gástricas induzidas por etanol (53 e 79% de inibição). Na dose de 50 mg/kg mostrou envolvimento do óxido nítrico, prostaglandinas, canais de potássio ATP-dependente, mas de receptores TRPV1. O diterpeno diminuiu significativamente a depleção dos grupos sulfidrilas não-proteicos e SOD e diminuiu a formação de MDA, associados à administração de etanol. AC aumentou ainda os níveis de muco gástrico. No modelo de etanol acidificado AC (50 e 100 mg/kg, v.o.) e lansoprazol (30 mg/kg, v.o.) atenuaram significativamente as lesões gástricas. Nesse modelo, a associação de AC (50 mg/kg) com lansoprazol (30 mg/kg) potenciou o efeito dessas drogas. AC mostrou em seu mecanismo, envolvimento de receptores opioides e α2-adrenérgicos. AC (50 mg/kg v.o.) diminuiu significativamente o volume secretório e a acidez total gástrica e não alterou o esvazimento gástrico em ratos. AC (7.9, 15.8 e 31.6 mM) não inibiu Helicobacter pylori. No modelo de úlcera gástrica crônica induzida por ácido acético, AC (50 mg/kg v.o.) diminuiu de forma significativa a área lesionada tanto em 7 como em 14 dias de tratamento. Os achados histológicos mostraram maior atividade fibroblástica no grupo tratado com AC, observando-se boa perfomance do diterpeno no processo cicatrizante quando verificados parâmetros de hemorragia, edema, congestão, esfoliação, infiltrado, necrose e angiogênese. No modelo de úlcera intestinal induzida por indometacina (10 mg/kg v.o.) por três dias, não foram verificadas alterações renais (ureia e creatinina) nem hepáticas (TGO e TGP). O tratamento com AC (50 mg/kg) diminuiu de maneira significativa o número de úlceras longitudinais (>5mm), mas não o número de úlceras pontuais (<5mm). AC demonstrou ação antioxidante através da diminuição dos níveis de MDA e MPO e restauração dos níveis de NP-SH e catalase. Em cultura de células intestinais (IEC-6), AC (12.5, 25, 50 e 100 µM) mostrou ação pró-migratória, e, sua associação (25; 50 e 100 µM) com indometacina 250 µM, mas não com 1000 µM, reverteu a toxicidade da indometacina. AC (6,25, 12,5, 25, 50, 100 e 200 µM) sozinho não mostrou diferença estatística sobre a proliferação celular de IEC-6. No entanto em associação, o diterpeno (12,5, 25, 50, 100 mm) protegeu significativamente IEC-6 da toxicidade da indometacina (250 e 1000 µM). Estes dados sugerem que o diterpeno ácido centipédico tem o potencial gastroenteroprotetor possivelmente relacionado a um mecanismo principalmente antioxidante e que poderia ser um agente terapêutico eficaz no tratamento de úlceras gastrintestinais e efeitos colaterais aos AINEs.

RIOS, Emiliano Ricardo Vasconcelos. Efeitos farmacológicos da esculina em modelos animais de lesão gástrica e possíveis mecanismos envolvidos. 2009. 103 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-22T13:39:57Z No. of bitstreams: 1 2009_dis_ervrios.pdf: 4781589 bytes, checksum: 50cdb816f2bb031bc7a3a153230c7425 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-22T13:45:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_dis_ervrios.pdf: 4781589 bytes, checksum: 50cdb816f2bb031bc7a3a153230c7425 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-22T13:45:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_dis_ervrios.pdf: 4781589 bytes, checksum: 50cdb816f2bb031bc7a3a153230c7425 (MD5) Previous issue date: 2009 / Ulcer can be defined as a chronic inflammatory disease of the stomach and duodenum, which appears as a lesion in the digestive tract, which extends through the mucosa muscle or more deeply. The ulcer usually occurs because of an imbalance between protective and agrssive factors of the mucosa. Esculin (ESC) (6.7-Dihydroxycoumarin-6-O-Glucoside) was evaluated in models ethanol or indomethacin-induced gastric lesions in mice. Esculin (12.5, 25 and 50 mg/kg, p.o.) significantly reduced gastric lesions induced by absolute ethanol (0.2 mL/animal) at 69.96, 72.94 and 79.33% respectively, showing no relationship dose-response at the doses studied. This gastroprotection was also evaluated microscopically showing that the ESC (25 mg/kg, p.o.) decreased the cell loss in the mucosa, submucosal edema and hemorrhage. Esculin (25 and 50 mg/kg, p.o.) also reduced significantly the gastric lesions induced by indomethacin (20 mg/kg, p.o.). Gastroprotective mechanism of ESC was examined in the dose of 25 mg/kg, in the model of gastric lesions induced by ethanol in mice. In animals pretreated with L-NAME (10 mg/kg, sc), an inhibitor of nitric oxide synthase, or with glibenclamide (5 mg/kg, i.p.), a drug that blocks ATP-dependent potassium channels, or indomethacin (10 mg/kg, p.o.), a nonselective inhibitor of cyclooxygenase, the gastroprotective effect of ESC was inhibited significantly, suggesting the involvement, at least in part, of nitric oxide, activation of potassium channels and endogenous prostaglandins in gastroprotective effect of ESC. Otherwise, the gastroprotective effect of ESC (25 mg/kg, p.o.) was not reversed in animals pretreated with capsazepine (5 mg/kg, i.p.), an antagonist of vanilloid receptor TRPV-1, demonstrating that there is activation of these receptors in the mechanism of action of ESC. This work was also evaluated the antioxidant mechanism of ESC as gastroprotective agent, against ethanol-induced lesions. Under our experimental conditions, the model of induction of ethanol injury caused changes in the antioxidant system of the gastric mucosa of mice as the decrease in the levels of sulfhydryl groups (GSH) and activity of superoxide dismutase (SOD), also showed increased activity catalase (CAT), the activity of myeloperoxidase (MPO) and the concentration of species that react with thiobarbituric acid (TBARS) as index of lipid peroxidation (LPO). Esculin in the model of ethanol did not interfere with the concentration of GSH, but increased SOD activity, allowed the restoration of normal CAT activity, normal levels of LPO and MPO activity. The data suggest that the ESC promotes gastroprotection against gastric lesions induced by ethanol or indomethacin in mice whose mechanisms include the involvement of endogenous prostaglandins, nitric oxide, and or, of KATP channels, as well as an antioxidant activity. / A úlcera péptica pode ser definida como sendo uma doença inflamatória crônica do estômago e duodeno, que se apresenta como uma lesão na mucosa do trato digestivo, que se estende através da musculatura da mucosa ou mais profundamente. A úlcera péptica geralmente ocorre devido a um desequilíbrio entre os fatores de defesa e agressores da mucosa. Este trabalho teve como objetivo avaliar a atividade gastroprotetora da esculina, (6,7-diidroxicumarina-6-o-glicosídio), e identificar os mecanismos farmacológicos envolvidos. A esculina foi avaliada em modelos de lesões gástricas induzidas por etanol absoluto (0,2 mL/animal) em camundongos swiss, nas doses 12,5, 25 e 50 mg/kg, v.o., os resultados mostraram a redução das lesões gástricas induzidas por etanol em 69,96, 72,94 e 79,33 % respectivamente, não mostrando relação dose-resposta nas doses estudadas. Esta gastroproteção também foi avaliada microscopicamente mostrando que a ESC (25 mg/kg, v.o.) diminuiu a perda celular na mucosa, formação de edema na submucosa e hemorragia. A ESC (25 e 50 mg/kg, v.o.), também, foi avaliada no modelo de lesão gástrica induzida por indometacina (20 mg/Kg, v.o.), mostrando uma redução das lesões gástricas. O mecanismo gastroprotetor da ESC foi analisado na sua dose de 25 mg/Kg, em modelo de lesões gástricas induzidas por etanol em camundongos. Em animais pré-tratados com L-NAME (10 mg/Kg, s.c.), um inibidor da óxido nítrico sintase, ou com glibenclamida (5 mg/Kg, i.p.), droga bloqueadora de canais de potássio ATP-dependentes, ou indometacina (10 mg/Kg, v.o.), um inibidor não seletivo da ciclooxigenase, o efeito gastroprotetor da ESC foi inibido significativamente, sugerindo o envolvimento, pelo menos em parte, do óxido nítrico, ativação dos canais de potássio e prostaglandinas endógenas no efeito gastroprotetor da ESC. De outra forma, o efeito gastroprotetor da ESC (25 mg/Kg, v.o.) não foi revertido em camundongos pré-tratados com capsazepina (5 mg/Kg, i.p.), um antagonista dos receptores vanilóides TRPV-1, demonstrando assim que não há ativação destes receptores no mecanismo de ação da ESC. Neste trabalho também foi avaliado a ação antioxidante da ESC como mecanismo gastroprotetor contra as lesões induzidas por etanol. Sob nossas condições experimentais, o modelo de indução de lesão por etanol provocou alteração no sistema antioxidante da mucosa gástrica dos camundongos, como a diminuição nos níveis de grupamentos sulfidrila (GSH) e atividade da superóxido dismutase (SOD), também observamos aumento da atividade da catalase (CAT), da atividade da mieloperoxidase (MPO) e da concentração de espécies que reagem com o ácido tiobarbitúrico (TBARs), como índice de peroxidação lipídica (LPO). A ESC no modelo de etanol não interferiu com a concentração de GSH, mas aumentou a atividade da SOD, permitiu o restabelecimento da atividade normal da CAT e de patamares normais de LPO e de atividade da MPO. Os dados obtidos sugerem que a ESC promove gastroproteção contra as lesões gástricas induzidas por etanol ou indometacina em camundongos, por mecanismos que incluem o envolvimento de prostaglandinas endógenas, óxido nítrico, e ou, dos canais de KATP, além de uma ação antioxidante.

PREVIDELLI, Ivna Hitzschky Silva dos Fernandes Vieira. Efeito de inibidores da ciclooxigenase sobre o transporte ileal de água e eletrólitos em ratos anestesiados. 2011. 76 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-04-09T13:13:14Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_ihsfvprevidelli.pdf: 1585667 bytes, checksum: 43a5e80f5b23ac06f94258a4b1f0e9a3 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-04-09T16:04:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_ihsfvprevidelli.pdf: 1585667 bytes, checksum: 43a5e80f5b23ac06f94258a4b1f0e9a3 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-04-09T16:04:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_ihsfvprevidelli.pdf: 1585667 bytes, checksum: 43a5e80f5b23ac06f94258a4b1f0e9a3 (MD5) Previous issue date: 2011 / The aim of this study was to evaluate the effects of selective and non-selective COX inhibitors on water and electrolyte transport and the villous/crypt ratio in the ileum of anesthetized rats. Thirty-six animals distributed in 6 groups were treated with 3mg/Kg ketorolac (a selective COX-1 inhibitor), 10mg/Kg celecoxib (a selective COX-2 inhibitor), 5mg/Kg indometacin (a non-selective COX inhibitor),ketorolac+celecoxib, 0.9% saline solution or phosphate buffer for 3 consecutive days. Ketorolac and celecoxib were diluted in 0.9% saline solution, while indometacin was diluted in phosphate buffer. Following 24 hours of fasting with access to water ad libitum, the animals were anesthetized with 1.2mg/Kg urethane i.p. and submitted to median laparotomy to isolate an ileal segment for perfusion. Cannulae were introduced through surgically created fistulas in the proximal and distal extremities of the segment. Perfusion was performed with modified Ringer solution containing 50mg/L phenolsulfonphthalein (a non-absorbable marker). After 40 minutes, 3 samples of perfusate were collected. In addition, 3 control samples were collected at baseline and by the end of the experiment for comparison of sodium, potassium and chloride concentrations (mmol/L). Finally the animals were euthanized, the extremities of the perfused segment were cut off (5-mm rings) for histopathological examination and the segment was weighed. After 48 hours of storage at 100oC, the segment was weighed again in order to correct the functional parameters. The administration of ketorolac promoted secretion of ileal water, sodium, potassium and chlorine. However, treatment with celecoxib alone or with ketorolac, and indomethacin treatment did not induce significant changes in the secretion of water, sodium, potassium and chlorine, when compared with control groups. In the histological evaluation, treatment with celecoxib alone or in combination with ketorolac, induced an increase in villous / crypt ration. On the other hand, ketorolac administration did not change the villous / crypt ration when we compared with the control. Indomethacin treatment induced a decrease in villous / crypt ration compared with the control. Based on these data we can conclude that inhibition of COX-1 by ketorolac, but not COX-2 inhibition by celecoxib, induced a functional change in the ileal water and electrolytes secretion, since there was not epithelial damage in the histological analysis of intestine of rats treated with ketorolac. / Esse estudo tem por finalidade avaliar os efeitos de inibidores seletivos da COX (cetorolaco e celecoxibe) e de inibidores não seletivos (indometacina) da COX sobre o transporte ileal de água e eletrólitos em ratos anestesiados. Também se propõe a avaliar as alterações vilo/cripta do íleo de ratos tratados com inibidores seletivos e não seletivos da COX-1 e 2 (cetorolaco-inibidor específico da COX-1 na dose de 3mg/Kg, celecoxibe-inibidor específico da COX-2 e indometacina-inibidor não seletivo da COX). Os animais foram tratados per os durante três dias consecutivos com uma das seguintes substâncias: cetorolaco (3mg/Kg), celecoxibe (10mg/Kg), indometacina (5mg/Kg), cetorolaco + celecoxibe, salina 0,9% ou tampão fosfato. Todos os AINES aqui utilizados foram diluídos em solução salina (Nacl a 0,9%) exceto a indometacina que foi diluída em solução tampão fosfato. Após jejum de 24 horas com livre acesso à água, os animais foram anestesiados com Uretana (1,2mg /kg corporal, i.p). A seguir realizou-se laparotomia mediana para isolamento do segmento a ser perfundido. Cânulas foram introduzidas nas extremidades proximal e distal do segmento mediante criação de fístulas. O segmento isolado e as cânulas formaram o circuito que foi perfundido. Para a perfusão foi utilizada solução modificada de Ringer e Fenolsulftaleína 50mg/L como marcador não absorvível. O perfusato foi coletado em tubos de ensaio após 40min (03 amostras). Também foram obtidas 3 (três) amostras no início e no final (03 amostras) do experimento, para determinação dos parâmetros controle. Foram determinadas as diferenças entre as amostras controle e as coletas do perfusato quanto aos valores das concentrações de sódio, potássio e cloreto (mmol/L). Ao final do experimento, os animais foram sacrificados e o segmento ileal perfundido retirado, sendo imediatamente pesado, depois retirados anéis distais de aproximadamente 0,5 cm para o histopatológico. Nova medição de peso desse segmento foi realizada após o mesmo ser mantido em estufa a 100oC por 48h, de modo a permitir a correção dos parâmetros funcionais. A administração de cetorolaco aos animais promoveu secreção ileal de água, de sódio, cloreto e potássio. Por outro lado, o tratamento com celecoxib, sozinho ou em associação com cetorolaco, bem como o tratamento com indometacina não desencadearam alterações significativas na secreção de água, sódio, cloro e potássio, quando comparado com os grupos controles. Em relação as alterações morfométricas, os tratamentos com celecoxibe sozinho ou em associação com cetorolaco, promoveram um aumento da relação vilo/cripta. Por outro lado, a administração de cetorolaco aos animais não modificou a relação vilo/cripta quando comparado com o controle. Por outro lado, no tratamento com indometacina, a administração de indometacina apresentou uma diminuição na relação vilo/cripta, quando comparado com o controle. Baseado nestes dados podemos concluir, que a inibição da COX-1 pelo cetorolaco, mas não a inibição da COX-2 pelo celecoxib, desencadeia uma alteração funcional na secreção de água e eletrólitos no íleo, pois não houve lesão do epitélio na análise histológica do intestino de ratos tratados com a cetorolaco.

Nanocápsulas (NC), nanoesferas (NS) e nanoemulsão (NE) são propostas na literatura como carreadores submicrométricos de fármacos. Os objetivos deste trabalho são realizar um estudo comparativo para diferenciar o comportamento cinético desses sistemas e avaliar a influência da espessura da parede polimérica das NC no perfil de liberação de um modelo lipofílico de fármaco a partir de diversas formulações preparadas com diferentes concentrações de poli(-caprolactona) (PCL). Com esse propósito, o éster etílico de indometacina (IndOEt) foi associado a cada sistema e a sua hidrólise alcalina foi realizada para simular uma condição sink. As suspensões aquosas foram tratadas com solução aquosa de NaOH e a modelagem matemática dos perfis de consumo do IndOEt foi realizada. Uma vez que os derivados éster de indometacina têm sido relatados como inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, também constitui objetivo deste trabalho avaliar a atividade antiedematogênica em ratos do IndOEt associado aos nanocarreadores através da inibição do edema em pata de rato induzido por carragenina. O IndOEt apresentou consumo total em 24 horas para NC, 12 horas para NS e 8 horas para NE. A modelagem matemática demonstrou que os perfis cinéticos apresentaram uma fase de liberação rápida, com tempo de meia-vida de 5,9, 4,4 e 2,7 minutos, e uma fase de liberação sustentada com tempos de meia-vida de 288,8, 87,7 e 147,5 minutos, respectivamente. Comparando-se os resultados, as NC apresentaram os maiores tempos de meia-vida para o modelo lipofílico de fármaco associado aos nanocarreadores Para todas as formulações preparadas com diferentes concentrações de PCL, a modelagem matemática dos perfis demonstrou que quanto menor a concentração de polímero empregada, mais rápido é o consumo do éster. Para todos os sistemas estudados, um ajuste satisfatório dos dados experimentais ao modelo da Lei das Potências foi obtido. A incorporação do IndOEt em NC e NS apresentou atividade antiedematogênica após a administração oral das formulações. Por outro lado, a associação do IndOEt na NE não inibiu o edema induzido pela carragenina.

Nanocápsulas (NC), nanoesferas (NS) e nanoemulsão (NE) são propostas na literatura como carreadores submicrométricos de fármacos. Os objetivos deste trabalho são realizar um estudo comparativo para diferenciar o comportamento cinético desses sistemas e avaliar a influência da espessura da parede polimérica das NC no perfil de liberação de um modelo lipofílico de fármaco a partir de diversas formulações preparadas com diferentes concentrações de poli(-caprolactona) (PCL). Com esse propósito, o éster etílico de indometacina (IndOEt) foi associado a cada sistema e a sua hidrólise alcalina foi realizada para simular uma condição sink. As suspensões aquosas foram tratadas com solução aquosa de NaOH e a modelagem matemática dos perfis de consumo do IndOEt foi realizada. Uma vez que os derivados éster de indometacina têm sido relatados como inibidores seletivos da ciclooxigenase-2, também constitui objetivo deste trabalho avaliar a atividade antiedematogênica em ratos do IndOEt associado aos nanocarreadores através da inibição do edema em pata de rato induzido por carragenina. O IndOEt apresentou consumo total em 24 horas para NC, 12 horas para NS e 8 horas para NE. A modelagem matemática demonstrou que os perfis cinéticos apresentaram uma fase de liberação rápida, com tempo de meia-vida de 5,9, 4,4 e 2,7 minutos, e uma fase de liberação sustentada com tempos de meia-vida de 288,8, 87,7 e 147,5 minutos, respectivamente. Comparando-se os resultados, as NC apresentaram os maiores tempos de meia-vida para o modelo lipofílico de fármaco associado aos nanocarreadores Para todas as formulações preparadas com diferentes concentrações de PCL, a modelagem matemática dos perfis demonstrou que quanto menor a concentração de polímero empregada, mais rápido é o consumo do éster. Para todos os sistemas estudados, um ajuste satisfatório dos dados experimentais ao modelo da Lei das Potências foi obtido. A incorporação do IndOEt em NC e NS apresentou atividade antiedematogênica após a administração oral das formulações. Por outro lado, a associação do IndOEt na NE não inibiu o edema induzido pela carragenina.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-05T13:00:34Z No. of bitstreams: 2 dissertação final vinícius.pdf: 661827 bytes, checksum: 9d364d12fc636a9c92d9cc4de9811f21 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T13:00:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 dissertação final vinícius.pdf: 661827 bytes, checksum: 9d364d12fc636a9c92d9cc4de9811f21 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013 / As imidazolidinas e as tiazolidinas são moléculas que apresentam diversas atividades biológicas. Os derivados imidazolidínicos se destacam por apresentarem atividades anti-parasitárias e anti-inflamatórias. Estudos recentes realizados pelo Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos – LPSF comprovaram que derivados 3-(2-cloro-6-flúor-benzil)-imidazolidina-2,4-diona (LPSF/PT-31) apresentam promissora atividade analgésica in vivo, através da interação com o receptor α2-adrenérgico. As tiazolidinas são importantes devido às suas propriedades farmacológicas, tais como anti-inflamatória, antitumoral, anti-diabética e anti-parasitária. Diante disso, foram obtidos sete novos compostos 5-arilideno-3-benzil-2-tioxo-imidazolidin-2-ona e quatro novos derivados 5-arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona. Os compostos foram obtidos em três etapas. Inicialmente foi realizada a reação de N-alquilação com cloreto de benzila substituídos que conduziu aos intermediários 3-benzilimidazolidina- 2,4-diona e 3-benzil-tiazolidina-2,4-diona. A imidazolidina Nalquilada sofreu uma reação de tionação com o reagente de Lawesson, formando a 3-benzil-4-tioxo-imidazolidin-2-ona (LPSF/PTS-31). Em paralelo, realizou-se reação de condensação de Knovenagel entre benzaldeídos substituídos e o cianoacetato de etila, fornecendo ésteres cianocinâmicos (LPSF/IP). A etapa final compreende a reação de adição de Michael, entre os ésteres cianocinâmicos e os derivados tiazolidínicos e imidazolidínicos, originando os produtos finais, 5-arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona e os 5- benzilideno-3-benzil-4-tioxo-imidazolidin-2-ona. Em seguida, foi realizada a avaliação anti-inflamatória dos quatro derivados tiazolidínicos através do ensaio de peritonite induzida por carragenina, utilizando como padrão indometacina. Os derivados indólicos tiazolidínicos apresentaram resultados que variaram entre 57,4% e 62,5%, tendo a indometacina como padrão uma inibição de 71%.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:03:01Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6692_1.pdf: 4673224 bytes, checksum: 91d2c30cb73dea2598267d3c81c28db2 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Objetivo: Avaliar o impacto da desnutrição intrauterina na intensidade das respostas inflamatórias aguda e subcrônica e suas implicações sobre o efeito anti-inflamatório da indometacina na prole adulta de ratas da linhagem Wistar. Material e Métodos: Ratos machos Wistar divididos em 2 grupos experimentais de acordo com a dieta fornecida às mães: Nutridos (Controle-N; Labina, n=36) e desnutridos durante a gestação (DBR-g, n=36). Aos 60 dias de idade, os grupos foram subdivididos (n=6 animais/grupo) e os animais foram submetidos aos modelos de inflamação aguda e subcrônica. Carragenina ou zymosan (0,1 mL) foi injetado na região subplantar (0 minuto) da pata de cada animal dos grupos Controle- N e DBR-g. Os grupos Controle-N e DBR-g receberam salina 0,9% v.o. Outros grupos foram submetidos ao mesmo procedimento acima, mas receberam indometacina (10 mg/Kg, v.o) 45 minutos antes da injeção do agente e foram divididos em dois grupos: Controle-NI (Normonutridos tratados com indometacina) e DBRI-g (DBR-g tratados com indometacina). O volume do edema inflamatório das patas foi calculado nos tempos 0, 30, 60, 120, 180 e 240 minutos. No modelo de inflamação subcrônica, dois pellets de algodão de 50 ± 1 mg foram assepticamente implantados na região dorsal dos animais dos grupos Controle-N e DBR-g e esses receberam 0,9% de salina v.o durante sete dias consecutivos. Outros grupos de animais (Controle-NI e DBRI-g) foram submetidos ao mesmo procedimento acima, porém foram tratados diariamente com indometacina (2mg/Kg; v.o) em uma única dose diária. Posteriormente, os animais foram dissecados e os pellets foram submetidos ao processo de desidratação para obtenção do peso médio. Ao final dos experimentos, amostras de sangue foram retiradas de todos animais para avaliação de parâmetros hematológicos e bioquímicos e do homogenato da pele da região suplantar dos animais para dosagem de citocinas. Resultados: A desnutrição durante a gestação promoveu retardo do crescimento fetal refletido no baixo peso ao nascimento (5,38 ± 0,28) quando comparado ao grupo Controle-N (7,26 ± 0,64). O volume do edema das patas, os níveis séricos de PCR e albumina e os níveis de citocinas foram inferiores nos animais dos grupos DBR-g quando comparados aos grupos Controle-N nos modelos de inflamação aguda; o peso médio dos granulomas e os níveis séricos de PCR e albumina foram inferiores nos animais dos grupos DBR-g quando comparados aos grupos Controle-N no modelo de inflamação subcrônica. Entretanto, nenhuma diferença foi encontrada na contagem total de leucócitos. Quando comparados aos respectivos grupos tratados com salina (Controle-N e DBR-g), o efeito anti-inflamatório da indometacina foi menor nos animais dos grupos DBRI-g do que nos grupos Controle-NI no modelo de inflamação aguda; no modelo de inflamação subcrônica, o efeito anti-inflamatório da indometacina foi reduzido nos animais desnutridos. Conclusão: A desnutrição precoce atenuou a severidade da resposta inflamatória aguda, mas não foi verificada alteração estatisticamente significante na inflamação subcrônica induzida por lesão granulomatosa

OSÓRIO, César Braga de Holanda. Atividade gastroprotetora do hidroxicitronelal em modelos de lesão gástrica aguda em camundongos. 2011. 91 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2011 / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-03T12:09:59Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_cbhosório.pdf: 7621880 bytes, checksum: 06491a78f220ac37a6783ad357e7d8fa (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-03T14:11:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_cbhosório.pdf: 7621880 bytes, checksum: 06491a78f220ac37a6783ad357e7d8fa (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-03T14:11:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_cbhosório.pdf: 7621880 bytes, checksum: 06491a78f220ac37a6783ad357e7d8fa (MD5) Previous issue date: 2011 / The hydroxycitronellal is a compound widely used as fragrance in cosmetics. This compound can be obtained by semi-synthesis from citronellal, a terpenoid isolated from essential oil of citronella (Cymbopogon marginatus) or Balm (Melissa officinalis), and also found in other plants. The aim of this study is to demonstrate the gastroprotective of hydroxycitronellal in gastric ulcer models. Animal handling and experimental protocols were registered on the Institutional Ethics Committee (CEPA) under number 052/2011. Swiss mice were used, were divided into groups of 8 (n = 8), and undergo fasting of 16h, then were treated with HC in doses 0.5; 2.5 and 12,5 mg/Kg or NAC (750 mg/Kg). After 30 min they received 0, 2 ml of absolute ethanol per oral and after 30 min, the animals were sacrificed and stomachs removed and analyzed the lesion index and dosage of GSH (reduced glutathione). In order to investigate the involvement of prostaglandins, NO and potassium channels, before treatment with HC animals received L-NAME (20mg/Kg) or L-arginine (600mg/Kg), indomethacin (10mg/Kg) or misoprostol (0.03µg/Kg), Glibenclamide (5mg/Kg) or Diazoxide (3mg/Kg). To investigate the participation of TRPV1 receptors, animals received capsaicin (0,3mg/Kg) or capsazepina (5mg/Kg). In the model of injury by NSAID’s, the animals were treated with HC (12.5; 50 and 200 mg/Kg) or Cimetidine (100 mg/Kg) 30 min before treatment with indomethacin (60 mg/Kg), and after 6h animals were sacrificed and stomachs removed and examined under-rated scores. In model of injury by ethanol, HC at the doses 0,5; 2.5 and 12 mg/Kg was able to prevent injury in 31.0; 52.9 and 69.3% respectively. HC also restored the GSH levels in mucosa in 31.19% compared to the ethanol group. LNAME, Glibenclamide and Indometacin were able to reverse the protective effect of HC, demonstrating the involvement of Prostaglandins, NO and potassium channels in its mechanism of action. Capsazepine was unable to reverse the effect of HC, thus excluding a possible involvement of TRPV1 receptors. In the model of injury by NSAID’s, HC in tested doses reduces the injury scores in 28.8, 56.3, and 84.1%respectively. We can conclude that the HC has pharmacological activity with gastroprotetor effect in the gastric mucosa. This protection appears to be mediated in part by modulation of Prostaglandin/NO/KATP, which is of great importance in mucosal defense and in maintaining blood flow to the stomach. / O hidroxicitronelal é um composto amplamente usado como fragrância em cosméticos. Este composto pode ser obtido a partir da semi-síntese do citronelal, um terpeno isolado do óleo essencial de citronela (Cymbopogon marginatus) ou de cidreira (Melissa officinalis), e também várias outras plantas. O objetivo deste estudo é demonstrar a atividade gastroprotetora do hidroxicitronelal em modelos de lesão gástrica aguda. A manipulação dos animais e os protocolos experimentais foram registrados no Comitê de Ética Institucional (CEPA) sob o número 052/2011. Foram utilizados camundongos swiss, que foram divididos em grupos de 8 (n = 8), e foram submetidos a um período de jejum de 16h, então foram tratados com HC nas doses de 0.5; 2.5 e 12,5 mg/Kg ou NAC (750 mg/Kg). Após 30 minutos os animais receberam 0,2 ml de etanol absoluto v.o. E após 30 min, os animais foram sacrificados, os estômagos removidos e analisados para determinação do índice de lesão ou feito homogenatos para a dosagem de GSH (glutationa reduzida). A fim de se investigar o envolvimento das prostaglandinas, NO e dos canais de potássio, antes do tratamento com HC os animais receberam L-NAME(20mg/Kg) e/ou L-arginina(600mg/Kg), indometacina (10mg/Kg) e/ou misoprostol(0.03µg/Kg), Glibenclamida(5mg/Kg) e/ou Diazóxido(3mg/Kg). Para investigar a participação dos receptores TRPV1 , os animais receberam capsaicina(0,3mg/Kg) e/ou capsazepina(5mg/Kg). No modelo de úlcera gástrica induzida por AINEs, os animais foram tratados com HC (12.5; 50 e 200 mg/Kg) ou Cimetidina (100 mg/Kg) 30 min antes do tratamento com indometacina (60 mg/Kg), e depois de 6h os animais foram sacrificados, os estômagos removidos e analisados sob o critério de escores de lesão. No modelo de lesão por etanol, HC nas doses de 0,5; 2.5 e 12 mg/Kg foi capaz de inibir a lesão em 31; 53 e 69% respectivamente. HC também recuperou os níveis de GSH na mucosa em 31.19% quando comparados com o grupo lesão. L-NAME, Glibenclamida e Indometacina foram capazes de reverter o efeito de HC, demonstrando o envolvimento das Prostaglandinas, NO e dos canais de potássio, em seu mecanismo de ação. Capsazepina foi inefetiva em reverter o efeito de HC, assim excluindo o possível envolvimento dos receptores TRPV1. No modelo de lesão por AINEs, HC nas doses testadas reduziu os escores de lesão em 28.8, 56.3, e 84.1% respectivamente. Podemos concluir que HC possui uma atividade farmacológica gastroprotetora sobre a mucosa do estômago. Essa proteção parece ser mediada em parte pela modulação de Prostaglandina/NO/ KATP, que é de papel fundamental na manutenção do fluxo sanguíneo e na defesa da mucosa gástrica.