Submitted by Haroudo Xavier Filho (haroudo.xavierfo@ufpe.br) on 2016-01-22T13:42:59Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Allanaa.pdf: 2503314 bytes, checksum: 4bf1facdbf4938006dc579126d83a52e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-01-22T13:42:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Allanaa.pdf: 2503314 bytes, checksum: 4bf1facdbf4938006dc579126d83a52e (MD5) Previous issue date: 2015-07-31 / FACEPE / A leishmaniose visceral (LV) é uma doença potencialmente fatal, causada por protozoários do gênero Leishmania e transmitida por insentos flebotomíneos. O Brasil é um dos países mais afetados pela doença, a qual ocorre principalmente em áreas onde os serviços de saúde são limitados. Além disso, os medicamentos usualmente utilizados para o tratamento da enfermidade apresentam incômoda via de administração, efeitos tóxicos severos e algumas cepas já possuem resistência aos fármacos convencionais. Esse fato faz com que a busca por novas alternativas terapêuticas, mais eficazes e menos tóxicas, seja de grande importância. Neste cenário, a química medicinal é imprescindível, pois atua no planejamento e na descoberta de novas moléculas candidatas a fármacos. As tiazolidinas são um grupo de moléculas que possuem uma diversa lista de atividades biológicas relatadas na literatura. Neste trabalho, cinco novos derivados 5-(indol-3-il-metileno)-4-tioxo-tiazolidin-2-onas foram sintetizadas e avaliadas quanto a sua atividade leishmanicida, a partir de testes in vitro frente formas promastigotas de Leishmania infantum, e o ensaio do MTT para a determinação da citotoxicidade. Os compostos GQS-90, GQS-91 e GQS-93, destacaram-se entre os compostos testados, apresentando valores de IC50 que variaram de 0,42 a 23,96 μM. Esses compostos apresentamrem também valores de CC50 que variam de 8,52 a 54,34 μM. A partir dos resultados obtidos, foi possível concluir que três dos cinco derivados utilizados nesse trabalho apresentaram promissor potencial leishmanicida, com bons índices de seletividade, sendo necessários estudos complementares de microscopia eletrônica e ensaios in vivo para melhor elucidar a ação desses compostos. / Visceral leishmaniasis is a potentially fatal disease caused by protozoa of the genus Leishmania and transmitted by sandflies. Brazil is one of the most affected countries by this disease, wich occurs mainly in areas where health services are limited. Furthermore, the commonly used drugs for the treatment of the disease have a troublesome route of administration, severe toxic effects and already have some strains of resistance to conventional drugs. This fact makes the search for new therapeutic alternatives, more effective and less toxic, of great importance.In this scenario, medicinal chemistry is essential because acts in the design and discovery of new molecules drug candidates. The thiazolidines are a group of molecules wich have a different list of biological activities reported in the literature. In this work, five new derivatives 5-(indole-3-il-metileno)-4-thioxo-thiazolidin-2-one have been synthesized and evaluated for antileishmanial activity with in vitro tests using promastigotes forms of Leishmania infantum, and MTT assay for determination of citotoxicity. The compounds GQS-90, GQS-91 and GQS-93 stood out among the others tested compounds, with IC50 values raging from 0,42 to 23,96 μM. From the results obtained, we conclude that three of the five derivatives used in this study showed promising leishmanicidal potential with good indices of selectivity, and electron microscopy studies and in vivo assays are required to further elucidate the action of these compounds.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-05T13:00:34Z No. of bitstreams: 2 dissertação final vinícius.pdf: 661827 bytes, checksum: 9d364d12fc636a9c92d9cc4de9811f21 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T13:00:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 dissertação final vinícius.pdf: 661827 bytes, checksum: 9d364d12fc636a9c92d9cc4de9811f21 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013 / As imidazolidinas e as tiazolidinas são moléculas que apresentam diversas atividades biológicas. Os derivados imidazolidínicos se destacam por apresentarem atividades anti-parasitárias e anti-inflamatórias. Estudos recentes realizados pelo Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos – LPSF comprovaram que derivados 3-(2-cloro-6-flúor-benzil)-imidazolidina-2,4-diona (LPSF/PT-31) apresentam promissora atividade analgésica in vivo, através da interação com o receptor α2-adrenérgico. As tiazolidinas são importantes devido às suas propriedades farmacológicas, tais como anti-inflamatória, antitumoral, anti-diabética e anti-parasitária. Diante disso, foram obtidos sete novos compostos 5-arilideno-3-benzil-2-tioxo-imidazolidin-2-ona e quatro novos derivados 5-arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona. Os compostos foram obtidos em três etapas. Inicialmente foi realizada a reação de N-alquilação com cloreto de benzila substituídos que conduziu aos intermediários 3-benzilimidazolidina- 2,4-diona e 3-benzil-tiazolidina-2,4-diona. A imidazolidina Nalquilada sofreu uma reação de tionação com o reagente de Lawesson, formando a 3-benzil-4-tioxo-imidazolidin-2-ona (LPSF/PTS-31). Em paralelo, realizou-se reação de condensação de Knovenagel entre benzaldeídos substituídos e o cianoacetato de etila, fornecendo ésteres cianocinâmicos (LPSF/IP). A etapa final compreende a reação de adição de Michael, entre os ésteres cianocinâmicos e os derivados tiazolidínicos e imidazolidínicos, originando os produtos finais, 5-arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona e os 5- benzilideno-3-benzil-4-tioxo-imidazolidin-2-ona. Em seguida, foi realizada a avaliação anti-inflamatória dos quatro derivados tiazolidínicos através do ensaio de peritonite induzida por carragenina, utilizando como padrão indometacina. Os derivados indólicos tiazolidínicos apresentaram resultados que variaram entre 57,4% e 62,5%, tendo a indometacina como padrão uma inibição de 71%.

Submitted by Marcelo Andrade Silva (marcelo.andradesilva@ufpe.br) on 2015-03-09T13:30:47Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Sanderssonilo dos Santos - Cópia.pdf: 1266069 bytes, checksum: 3ba4bb364db702d896562c99ea6b3c14 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-09T13:30:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Sanderssonilo dos Santos - Cópia.pdf: 1266069 bytes, checksum: 3ba4bb364db702d896562c99ea6b3c14 (MD5) Previous issue date: 2013 / CNPq / A inflamação é um processo complexo e dinâmico iniciado pelo corpo em resposta a uma lesão tecidual ou infecção que culmina na liberação sequencial de mediadores que conduzem à vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, formação de edema e a ativação de fibras de dor. O processo inflamatório está presente em várias patologias, como a artrite e a osteoartrite. Segundo dados do Ministério da Saúde, cerca de 80% dos brasileiros com idade acima de 70 anos são portadores de uma destas doenças, sendo imprescindível a utilização de anti-inflamatórios para combater o processo de inflamação. Contudo, esta utilização pode levar a efeitos secundários como ulceração gástrica e hemorragia, despertando a necessidades de novas drogas capazes de inibir o processo inflamatório sem apresentar os riscos advindos da sua administração. Diante desta problemática, diversos estudos apontam as tiazolidinas como portadoras de significativas atividades biológicas. Pois, estudos comprovam o potencial anti-inflamatório e analgésico de derivados tiazolidínicos com reduzidos efeitos gastrointestinais. Nesse contexto, propomos a obtenção de novos derivados tiazolidínicos, sua elucidação estrutural e determinação da atividade anti-inflamatória através dos testes de peritonite induzida por carragenina, contorções abdominais induzidas por ácido acético e determinação dos níveis de NO. Os compostos tiveram suas estruturas devidamente comprovadas por RMN-1H, RMN-13C e IV. Todos os derivados foram sintetizados de acordo com uma via plena e convergente, através de reações de N-alquilação, condensação e posterior adição de Michael. Seis compostos foram avaliados in vivo e comparados com fármacos padrões. Os compostos GQ-246, GQ-252 e GQ-273 foram os mais ativos da série, apresentando um percentual de inibição da migração celular de 80,7%, 81,8% e 77,4% respectivamente, em teste de peritonite induzida por carragenina. Estes resultados comprovam mais uma vez a potencial atividade anti-inflamatória das tiazolidinadionas e nos remete a necessidade realização de testes capazes de avaliar a toxicidade destas moléculas.

Submitted by Luiz Felipe Barbosa (luiz.fbabreu2@ufpe.br) on 2015-03-13T15:49:13Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) MARINA GALDINO DA ROCHA PITTA DOUTORADO 2012.diego.pdf: 8810177 bytes, checksum: 3afb7fb12eae30193c799064d3c25f21 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-13T15:49:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) MARINA GALDINO DA ROCHA PITTA DOUTORADO 2012.diego.pdf: 8810177 bytes, checksum: 3afb7fb12eae30193c799064d3c25f21 (MD5) Previous issue date: 2012 / O câncer é uma das principais causas de morte no mundo e recebe crescentes investimentos em pesquisa oriundos dos setores público e privado. Mais da metade de todos os casos de câncer ocorrem na América do Sul e na Ásia. A busca de novos medicamentos para o tratamento do câncer tem sido intensa. O Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos (LPSF) da Universidade Federal de Pernambuco tem envidado esforços em pesquisas, desenvolvimento e inovação para a concepção de novos fármacos anticâncer. Entre as classes químicas bioativas exploradas pelo LPSF estão as tiazacridinas intercaladoras de DNA, compostos resultantes da hibridização molecular dos heterocíclicos tiazolidina e acridina. Neste sentido, com a finalidade de minimizar o impacto dessa doença global, foram sintetizadas dezesseis moléculas inéditas potencialmente ativas para o tratamento do câncer. Os compostos codificados LPSF AA- 10, LPSF AA-13, LPSF AA-16, LPSF AA-17, LPSF AA-19 e LPSF AA-23 tiveram suas bioatividades avaliadas in vitro na linhagem celular maligna de Linfoma de Burkitt (RAJI) e os compostos LPSF AA-14, LPSF AA-15, LPSF AA-18 e LPSF AA-19 foram avaliados na linhagem celular maligna de Leucemia Aguda de Células T (JUKART). Para a realização das sínteses, foram aplicadas reações de N-alquilação, condensação, ciclização e adição de Michael. As moléculas obtidas foram comprovadas através de métodos espectroscópicos no infravermelho e ressonância magnética nuclear de hidrogênio. Os resultados revelam que na linhagem de células RAJI o composto LPSF AA-17 (3,4,5- OCH3) foi o mais ativo, enquanto na linhagem de céulas JUKART o LPSF AA-19 (2,4-Cl) foi o mais ativo. Em trabalhos realizados anteriormente no LPSF, tiazacridinas diferentes das apresentadas nesta tese foram testadas nas linhagens neoplásicas de células SF-295 (Sistema Nervoso Central), MDA-MB435 (melanoma) e HCT-8 (carcinoma de cólon). Os resultados revelam que os compostos LPSF AA-2 (bis-acridina), LPSF AA-3 (4-OCH3) e LPSF AA-6 (4-Br) destacaram-se entre os mais ativos da série, pois apresentaram, respectivamente, 92,4%, 86,7% e 96,6% de inibição da proliferação celular contra a linhagem HCT-8; enquanto que a doxorrubicina, fármaco de referência, apresentou 95,2% de inibição contra a mesma linhagem de células. Estes resultados confirmam a importância de derivados tiazacridínicos no combate do câncer.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:56Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo5662_1.pdf: 523177 bytes, checksum: 90b3ab58311a5f858974c73d00d185ec (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / Tiazolidinonas são derivados tiazolidínicos contendo um grupo carbonila nas posições 2, 4 e/ou 5 que pertencem a um importante grupo de compostos heterocíclicos. Sua utilização em síntese orgânica é de grande importância, tendo em vista as diversas atividades biológicas relacionadas a seus análogos estruturais, tais como anticancerígena, antiinflamatória, anticonvulsivante, hipoglicemiante, antiviral e antibacteriana. Devido ao aumento do numero de infecções hospitalares e da resistência dos patógenos frente ao arsenal terapêutico, surge a necessidade de avançar nas pesquisas por novos compostos antimicrobianos. A produção de novos fármacos com amplo espectro de ação antimicrobiana é um forte aliado no combate a resistência adquirida por esses microrganismos. Neste contexto, encontram-se os compostos tiazolidínicos, cuja literatura descreve excelentes resultados como antibacterianos. Com esse propósito, e dando continuidade aos trabalhos realizados no Laboratório de Síntese e Planejamento de Fármacos (LPSF/GPIT/UFPE), foram sintetizados novos compostos arilideno-tiazolidina-2,4-dionas (ATZDs) da série 5-benzilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/RA). A síntese foi realizada partindo-se da tiazolidina-2,4-diona. Os derivados ATZDs sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação em posição 3 da tiazolidina-2,4-diona, e por reações de adição de Michael, em posição 5. As estruturas químicas dos compostos ATZDs sintetizados foram devidamente comprovadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio, infravermelho e espectrometria de massas. Foi Verificado a citoxicidade in vitro pelo método MTT em três linhagens de células tumorais, HT-29 (carcinoma de cólon humano), HEp-2 (carcinoma de laringe humano) e NCI H-292 (câncer de pulmão humano), onde as amostras testadas apresentaram baixa citotoxicidade na concentração de 25 μg/mL. Também foi avaliada a atividade antimicrobiana in vitro pela técnica de difusão em disco, as cepas selecionadas para o teste foram Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa. Os resultados demonstraram que as substâncias não apresentaram atividade antibacteriana para nenhuma das cepas testadas

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:48:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4378_1.pdf: 3567361 bytes, checksum: 02c054bf9cd6c0778221cb74218b3aed (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2004 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os núcleos imidazolidínicos, tiazolidínicos e acridínicos apresentam uma variedade de atividades biológicas, destacando-se: citotóxica, inibidora de aldose redutase, hipoglicemiante, antiinflamatória, anticonvulsivante, antimicrobiana e antiulcerativa. Buscando-se novos agentes terapêuticos, a síntese de novos derivados acridinoimidazolidínicos e benzilideno-tiazolidínicos se faz necessária com o intuito de potencializar determinada atividade biológica e simultânea redução dos efeitos colaterais indesejáveis. Neste trabalho, desenvolveu-se a síntese de novos derivados acridino-imidazolidínicos e benzilidino-tiazolidínicos, avaliou-se a atividade biológica de um derivado benzilideno-tiazolidínico e procedeu-se um estudo de modelagem molecular para os derivados preparados. O novo derivado acridinoimidazolidínico foi obtido através da oxidação da 9-metil-acridina em acridina-9- carboxaldeído, seguindo-se uma condensação com o cianoacetato de etila para obtenção do composto ciano-acridina-9-il-acrilato de etila, o qual, é condensado com o derivado imidazolidínico apresentando um grupamento benzil em posição 3 e um grupo tioxo na posição 4, obtido pela ação do pentassulfeto de fósforo. Os derivados tiazolidínicos foram obtidos pela condensação com benzaldeídos substituídos. As estruturas químicas foram devidamente comprovadas por espectrometria de massas, infravermelho e ressonância magnética nuclear de hidrogênio. Realizaramse testes para avaliação da atividade hipoglicêmica da 5-(5-bromo-2-metoxibenzilideno)- 3-(4-metil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona em camundongos albinos Mus musculus diabéticos induzidos pela aloxana. Finalmente, realizaram-se cálculos de modelagem molecular, usando o método semi-empírico AM1, o qual se apresenta devidamente parametrizado, como menor demanda computacional, para se obter maiores esclarecimentos sobre a estrutura tridimensional dos compostos sintetizados

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:51:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4075_1.pdf: 2782038 bytes, checksum: 4cef7da1c1124320594f01bcc0620225 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / As tiazolidina-2,4-dionas são uma classe de compostos derivados da tiazolidina. Tratase de um anel de 5 membros, contendo um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio nas posições 1 e 3, respectivamente, e carbonilas na posição 4 e 2. Dados encontrados na literatura demonstram as tiazolidinadionas como ligantes sintéticos dos PPARs e por esta razão desempenham algumas atividades biologias como: hipoglicemiante, antimicrobiana, antitumoral, antiinflamatória e esteroidegênica. Este trabalho teve como objetivos: a) sintetizar dezoito derivados 5-arilideno-3-benzil-tiazolodina-2,4-dionas, por reações de N-alquilação na posição 3 e condensação de Knoevenagel na posição 5 do anel da tiazolidina-2,4-diona; b) avaliar a ação antiinflamatória e c) esteroidegênica in vivo, imunomoduladora e moduladora da esteroidegênese in vivo e ex vivo, por fim o estudo de docking e ligação in vitro com o receptor PPARg. Dentre os dezoito compostos, oito foram avaliados quanto a atividade in vivo pelo método do air-pouch induzido por carragenina, in sílico pelo docking no receptor PPARg e in vitro pela ligação com o domínio His-LBD-hPPARg. Estes compostos mostraram eficácia contra inflamação, quando comparados com a rosiglitazona, um potente agonista do receptor PPARg. Isto sugere que a substituição nos grupos 5-arilideno e 3-benzila desempenham papeis importantes nas propriedades antiinflamatória desta classe de compostos. Estudos de docking com estes compostos indicam que eles apresentam interações específicas com resíduos do sitio de ligação da estrutura do PPARg, que corrobora com a hipótese de que estas moléculas são potenciais ligantes do PPARg. A análise dos resultados do docking, que leva em consideração as interações hidrofílicas e hidrofóbicas entre os ligantes e o alvo, explicou porque o composto 3-(2-bromo-benzil)- 5-(4-metilsulfonil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona apresentou o melhor desempenho in vivo quanto in sílico. Com base nestes resultados foram sintetizados dez novos derivados 5-(metilsulfonil-benzilideno)-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona, que foram avaliados quanto suas atividades imunomoduladora in vitro em células de macrófagos, sendo feita a leitura da concentração de TNF-a e IL-1b por ELISA. Foi possível observar que os compostos com átomos de halogênio apresentavam uma redução das concentrações de TNF-a e IL-1b. Por fim, testamos a atividade esteroidogênica in vivo, ex vivo e posterior avaliação estrutural por microscopia eletrônica das células de Leydig de ratos adultos, da rosiglitazona e de novos derivados tiazolidinônicos, sendo possível concluir que a rosiglitazona estimula o metabolismo das células de Leydig, aumentando a expressão de StAR e P450scc. No entanto, diminui a produção de testosterona basal, provavelmente por causar um severo dano mitocondrial das células de Leydig

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:52:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo373_1.pdf: 2732812 bytes, checksum: dbc1a0a1fa677a60ca7bb4bb93b1c9e9 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2008 / A necessidade de novos fármacos antiinflamatórios com menos efeitos adversos direcionam estudiosos a intensificar as pesquisas para a descoberta de novos compostos. As tiazolidinas-2,4-dionas são substâncias promissoras devido aos efeitos antiinflamatórios via PPARγ. Assim, dando continuidade aos trabalhos realizados no Laboratório de Síntese e Planejamento de Fármacos (LPSF/GPIT/UFPE), foram sintetizados dez novos compostos das séries 5- benzilideno-3-(2-bromo-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ) e 5-benzilideno-3- (3-flúor-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ). Partindo-se da tiazolidina-2,4- diona, os derivados sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação, na posição 3 da tiazolidina-2,4-diona, e por reações de Michael, na posição 5 do núcleo. Os rendimentos da última etapa de síntese variaram entre 31 e 77%. As estruturas químicas dos compostos sintetizados foram devidamente comprovadas por RMN 1H e Infravermelho. A atividade antiinflamatória foi avaliada pelo modelo do air-pouch induzido por carragenina de sete compostos sintetizados. Os percentuais de inibição da resposta inflamatória variaram entre 24 e 66% (3 mg/kg; v.o.). Os compostos 3-(3-flúor-benzil)-5-(metilsulfonil-benzilideno)- tiazolidina-2,4-diona, 5-(5-bromo-2-metóxi-benzilideno)-3-(3-flúor-benzil)- tiazoldina-2,4-diona, 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metóxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4- diona e 5-(5-bromo-2-metóxi-benzilideno)-3-(2-bromo-benzil)-tiazoldina-2,4-diona apresentaram percentuais de inibição migratória leucocitária superior a 50%, na dose de 3 mg/kg. O derivado 5-(5-bromo-2-metóxi-benzilideno)-3-(3-flúor-benzil)- tiazoldina-2,4-diona apresentou maior atividade de inibição da migração celular (58%) que o composto 5-(3-bromo-4-metóxi-benzilideno)-3-(3-flúor-benzil)- tiazolidina-2,4-diona (24%) na mesma dose. O composto 5-(5-bromo-2-metóxi- benzilideno)-3-(2-bromo-benzil)-tiazolidina-2,4-diona demonstrou ser o mais ativo dentre os testados apresentando 66% de inibição da migração celular. Os compostos mencionados possuem caráter inibidor da resposta inflamatória induzida por carragenina revelando a potencial ação antiinflamatória dos derivados das tiazolidinas-2,4-dionas 3,5-dissubstituídos

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-04-29T13:51:27Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação de Albert Rocha (versão final corrigida).pdf: 2822167 bytes, checksum: 2ad296bc0aaac078346eddd44a047b0f (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-29T13:51:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação de Albert Rocha (versão final corrigida).pdf: 2822167 bytes, checksum: 2ad296bc0aaac078346eddd44a047b0f (MD5) Previous issue date: 2015-02-27 / CAPEs / Câncer é o nome dado a uma grande variedade de doenças que possuem como principal característica um crescimento celular contínuo e desordenado. A quimioterapia é uma das alternativas terapêuticas no combate ao câncer, entretanto as atuais opções terapêuticas são frequentemente acompanhadas de fortes efeitos colaterais. Inúmeros trabalhos vêm sendo desenvolvidos nos últimos anos, relacionando as moléculas tiazolidínicas com atividades antineoplásicas. No presente trabalho, foram realizadas a síntese e a caracterização estrutural de cinco derivados da série 5-benzilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona, seguidas da avaliação da citotoxicidade de dois desses compostos sobre células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e sobre as linhagens de células neoplásicas DUO-145, HepG2, K562 e RAJI, utilizando ensaios de MTT. Inicialmente, realizou-se a síntese da tiazolidina-2,4-diona, a partir da reação entre ácido monocloroacético e tiouréia. Em seguida, realizaram-se N-alquilações, em uma solução equimolar de hidróxido de sódio, utilizando a tiazolidina-2,4-diona e diferentes haletos de benzila substituídos, obtendo-se intermediários 3-benzil-tiazolidina-2,4-diona substituídos. Os compostos finais foram sintetizados a partir de reações de condensação na posição 5 do anel tiazolidínico, reagindo-se os intermediários, anteriormente sintetizados, com benzaldeídos, obtendo-se os compostos tiazolidínicos finais, com rendimentos entre 52 e 70%. A estrutura química dos compostos sintetizados foi determinada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H e de 13C, espectroscopia de infravermelho e por espectrometria de massas. A avaliação da seletividade citotóxica dos compostos 5-(3-cloro-benzilideno)-3-(2-cloro-6-flúor-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-103) e 5 - (2,4-dimetóxi-benzilideno) - 3 - (2-cloro-6-flúor-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-106) foi realizada sobre PBMC’s, através de ensaios MTT, apresentando resultados com viabilidade acima de 90%. Nos ensaios de citotoxicidade tumoral, a linhagem DUO-145 apresentou melhor suceptibilidade aos compostos testados, com valores de IC50 18,18 μM para o LPSF/GQ-103 e IC50 24,13 μM para o LPSF/GQ-106. / Cancer is the name given to a variety of diseases that have a major feature a continuous and disorderly cell growth. Chemotherapy is one of therapeutic alternatives to fight cancer, but the current therapeutic options are often accompanied by severe side effects. Numerous studies have been developed in recent years talking about the thiazolidine molecules with antineoplastic activities. In this study, we realized the synthesis and structural characterization of five derivatives of the series 5-benzylidene-3-benzyl-thiazolidine-2,4-dione, followed by evaluation of cytotoxicity of two such compounds on peripheral blood mononuclear cell (PBMCs) and on the tumor cell lines DUO-145, HepG2, K562 and RAJI, using MTT assays. Initially we realized the synthesis of thiazolidine-2,4-dione, from the reaction between monochloroacetic acid and thiourea. Then, it were realized N-alkylations using thiazolidine-2,4-dione and various substituted benzyl halides obtaining the intermediates 3-benzyl-thiazolidine-2,4-dione substituted. The final compounds were synthesized from condensation reaction in position 5 of the thiazolidine ring, by reacting intermediates previously synthesized with benzaldehydes obtaining tiazolidínicos final compounds in yields between 52 and 70%. The chemical structure of the synthesized compounds was determined by 1H and 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy, by infrared spectroscopy and by mass spectrometry. The evaluation of selective cytotoxicity of the compounds 5-(3-chloro-benzylidene)-3-(2-chloro-6-fluoro-benzyl)-thiazolidine-2,4-dione (LPSF/GQ-103) and 5-(2,4-dimethoxy-benzylidene)-3-(2-chloro-6-fluoro-benzyl)-thiazolidine-2,4-dione (LPSF/GQ-106) was performed on PBMC’s by MTT assay, presenting results viability above 90%. In the tumor cytotoxicity assays, the tumor cell line DUO-145 had better cytotoxic susceptibility to the tested compounds, with 18.18 μM IC50 value for the compound LPSF/GQ-103 and 24.13 μM IC50 value for the LPSF/GQ-106.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-04-29T14:00:29Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Minha dissertação final para biblioteca.pdf: 6771552 bytes, checksum: cc238895a0629230ce30655a760f5a10 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-29T14:00:29Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Minha dissertação final para biblioteca.pdf: 6771552 bytes, checksum: cc238895a0629230ce30655a760f5a10 (MD5) Previous issue date: 2015-02-19 / CAPEs / Estima-se que até 2030 o câncer será responsável por até 12 milhões de óbitos. Tendo em vista a necessidade de novos tratamentos para o câncer, este trabalho tem como objetivo sintetizar, caracterizar estruturalmente e avaliar a atividade anticâncer de sete novos derivados tiazacridínicos (LPSF AA-56, LPSF AA-57, LPSF AA-59, LPSF AA-60, LPSF AA-61, LPSF AA-62, LPSF AA-63). Estes derivados provém da hibridização molecular dos núcleos de tiazolidina e de acridina. As sínteses para obtenção destes compostos foram otimizadas para obtenção de um melhor rendimento. A síntese da tiazolidina-2,4-diona (TZD) foi feita por reação de ciclização. Uma posterior N-alquilação da TZD em presença de uma base e da 9-(bromo-metil)acridina, conduziu a formação do intermediário LPSF AA-1A. Os intermediários ésteres de Cope (IPs) foram obtidos a partir de uma reação de condensação Knoevenagel. A última etapa ocorreu por uma reação de adição de Michael através de reação entre a TZD N-alquilada com os ésteres de Cope, formando os derivados tiazacridínicos substituídos. A pureza e comprovação estrutural das moléculas sintetizadas foram obtidas através de cromatografia líquida acoplada a espectrômetro de massa (LC-MS), infravermelho (IV) e ressonância magnética nuclear (RMN) de hidrogênio. Ensaios de citotoxicidade dos derivados sintetizados foram realizados em células leucêmicas, fígado e próstata. Entre os compostos sintetizados, o LPSF AA-57 exibiu a atividade anti-cancerígena mais potente contra as linhagens celulares Jurkat (6,63 ± 2,65 μM), HL-60 (6,51 μM), K562 (3,97 ± 1,36 μM) e o LPSF AA-60 exibiu a atividade anti-cancerígena mais potente contra DU 145 (7,22 ± 3,12 μM). / It is estimated that cancer will be responsible for up to 12 million deaths by 2030. Given the need for new treatments for cancer this work aims to synthesize, characterize structurally and evaluate the anti-cancer activity of seven new thiazacridines derivatives (LPSF AA-56, LPSF AA-57, LPSF AA-59, LPSF AA-60, LPSF AA-61, LPSF AA-62, and LPSF AA-63). These derivatives derived of molecular hybridization from nucleus of thiazolidine and acridine. The syntheses for obtaining these compounds were optimized to obtain the best performance. Synthesis of thiazolidine-2,4-dione (TZD) was carried out by cyclization reaction. A further N-alkylation of the TZD in the presence of a base and 9-(bromomethyl)acridine, leading to formation of intermediate LPSF AA-1A. Intermediate esters of Cope (IPs) were obtained from a Knoevenagel condensation reaction. The last step was by a Michael addition, reaction between the N-alkylated TZD with ester of Cope, forming substituted thiazacridines derivatives. The purity and structural confirmation of the synthesized molecules were obtained from liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-MS), infrared (IR) and Proton nuclear magnetic resonance (NMR). Assays of cytotoxicity of the synthesized products was conducted in leukemic cells, liver and prostate. Among the synthesized compounds, the LPSF AA-57 exhibited the most potent anti-cancer activity against cell lines Jurkat (6,63 ± 2,65 μM), HL-60 (6,51 μM), K562 (3,97 ± 1,36 μM) and the LPSF AA-60 exhibited the most potent anti-cancer activity against DU 145 (7,22 ± 3,12 μM).