Le chitosane présente des propriétés biologiques (biocompatibilité, biorésorbabilité, bioactivité) idéalement adaptées à des applications en ingénierie tissulaire. Dans cette étude partenariale (Programme ANR TECSAN 2010 ChitoArt), nous avons travaillé à l'élaboration d'hydrogels physiques de chitosane à propriétés physico-chimiques et biologiques variées et contrôlées, sans utilisation d'agents de réticulation externes. Ces hydrogels sont envisagés sous forme de tube mono ou pluri-membranaires pour une utilisation en tant que substituts vasculaires de petit diamètre (<6mm). En effet, l'ingénierie vasculaire présente, encore de nos jours, de nombreuses limitations lorsqu'il est question de vaisseaux de petits calibres. Notre démarche consiste en la modulation des paramètres structuraux (degré d'acétylation, masse molaire) et environnementaux (concentration du bain de gélification, du collodion) intervenants dans le procédé d'élaboration des hydrogels pour atteindre les critères physiques, biologiques et mécaniques compatibles avec cette application. L'étude morphologique des hydrogels par Cryo-Microscopie Électronique à Balayage (Cryo-MEB), via une méthode de préparation originale a permis une meilleure compréhension de l'organisation micro-structurale et multi-échelle des hydrogels de chitosane. Cette approche fondamentale a été couplée à une évaluation in vivo des propriétés biologiques des hydrogels ainsi qu'a des caractérisations mécaniques des substituts vasculaires. En particulier, l'évaluation de la suturabilité de nos substituts a mené au développement d'une formulation donnant lieu à des hydrogels physiques de chitosane suturables ayant fait l'objet d'un dépôt de brevet (N° de dépôt FR1363099). Le contrôle et la modulation des paramètres d'élaboration des hydrogels ont permis l'obtention de substituts vasculaire cellularisables et respectant les exigences (suture, compliance, résistance à l'éclatement) concernant leur implantation in vivo / Chitosan presents biological properties (biocompatibility, bioresorbability, bioactivity) ideally suited for tissue engineering. In this partnership study (ANR TECSAN 2010 ChitoArt program), we worked at the elaboration of physical chitosan hydrogels presenting various and controlled physicochemical and biological properties, without any external crosslinkers. These hydrogels are envisioned under mono- or poly-membranous tubes for small diameter vascular substitutes (<6mm) purposes. Indeed, vascular engineering presents, even today, numerous limitations for small calibre vessels. Our strategy consists in the modulation of both structural (degree of acetylation, molar mass) and environmental (neutralization bath and collodion composition and concentration) parameters involved in hydrogels elaboration process in order to reach physical, biological and mechanical requirements suitable for this application. The study of hydrogels morphology by Cryo-Scanning Electron Microscopy (Cryo-SEM), using an original sample preparation method led to a better comprehension of chitosan hydrogels fine structure and multi-scale organization. This fundamental approach was conducted through the in vivo biological evaluation of hydrogels but also to mechanical characterizations of vascular substitutes. In particular, our substitutes were evaluated in term of suture retention resulting in the development of a formulation that led to suturable physical chitosan hydrogels, which were protected by a patent (Deposit number: FR1363099). Hydrogels elaboration parameters control and modulation have resulted in the development of colonisable vascular substitutes matching their in vivo implantation requirements (suture retention, compliance, burst pressure)

La partie oligosaccharidique des glycoconjugués, présents à la surface des cellules eucaryotes, intervient dans de nombreux processus biologiques de reconnaissance et d'adhésion cellulaire. L'essor de la glycobiologie au cours des vingt dernières années a permis de définir, à partir de l'implication de ces structures glycaniques, de nombreuses applications thérapeutiques potentielles. Cependant la fabrication de nouveaux médicaments à partir d'oligosaccharidiques requiert leur disponibilité en grande quantité mais leurs obtentions par purification ou par méthode de synthèse chimique et enzymatique restent difficiles et couteuses et donnent un rendement faible. Le laboratoire CERMAV a récemment développé une technologie cellulaire, non polluante, capable de produire rapidement et en grande quantité un certain nombre d'oligosaccharides d'intérêt biologique. Le procédé baptisé " usine cellulaire " repose sur la co-expression de glycosyltransférases recombinantes chez la bactérie Escherichia coli. La sulfatation des glycanes est un élément important de leurs propriétés biologiques. Celle-ci dépend de l'activité de sulfotransférases, dont l'activité chez Escherichia coli a été peu étudiée. Par contre, ces enzymes utilisent des accepteurs oligosaccharidiques dont la synthèse est maîtrisée par le procédé d'usine cellulaire. Nous avons exprimé des gènes de sulfotransférases afin de permettre in vivo la sulfatation d'accepteurs oligosaccharidiques endogènes produits dans la bactérie. Les familles de molécules synthétisées dériveront des motifs GlcAlac, Lacto-N-néotétraose, et LewisX dont la synthèse in vivo est maîtrisée. Nous avons également réalisé une synthèse combinée chimio-enzymatique d'une néoglycoprotéine porteuse d'un analogue de l'épitope HNK-1, déterminant sulfaté impliqué notamment dans la régénération des motoneurones. Finalement nous avons entrepris une étude préliminaire d'adaptation du procédé d'" usine cellulaire " à la synthèse de glycanes sulfatés chez Saccharomyces cerevisiae.

Cette thèse se situe dans le domaine de l’Instructional Design, un champ de recherche anglo-saxon qui génère des connaissances pour améliorer la conception des environnements destinés aux apprentissages directs et explicites. Les recherches actuelles montrent que les apprentissages à partir d’environnements complexes permettent de confronter les apprenants à des situations authentiques des réalités de la vie et montrent des performances intéressantes, notamment dans les situations de transfert. Les environnements complexes sont caractérisés par la présence de nombreux éléments et de nombreuses interactions qui peuvent être difficilement traités par la mémoire de travail et dégrader fortement les performances d’apprentissage. Dans ce cas, la théorie de la charge cognitive préconise une approche en deux étapes en présentant en premier les éléments extraits du tout puis le tout. A partir d’une contribution empirique fondée sur quatre expérimentations où sont manipulés le niveau de complexité du matériel d’apprentissage, le degré d’isolement des éléments et le séquencement de la présentation, nous montrons que pour du matériel très complexe, les meilleures performances d’apprentissage sont obtenues en présentant de la complexité dans la première étape. Pour expliquer ces résultats, nous nous appuyons sur la théorie des desirable difficulties et sur les théories de l’engagement. / This thesis is in the field of Instructional Design, an Anglo-Saxon field of research that generates knowledge to improve the design of environments for direct and explicit learning. Current research shows that learning from complex environments allow learners to confront authentic situations from the realities of life and show interesting performance, especially in transfer situations. Complex environments are characterized by the presence of many elements and many interactions that can’t be easily dealt with by the working memory and greatly degrade the learning performance. In this case, the cognitive load theory recommends a two-step approach by presenting first extracts elements of the whole and the whole. From an empirical contribution based on four experiments which handled the complexity of the learning material, the degree of isolation and sequencing of the presentation, we show that for highly complex environments, the best learning performance are obtained by introducing the complexity in the first step. To explain these results, we rely on the desirable difficulties theory and theories of engagement.

En se penchant sur l'émergence d'un nouveau sport appelé le Baskin (Basket inclusif), né en Italie au début des années 2000 dans le but de permettre la participation conjointe de joueurs dits "valides" et de joueurs ayant une déficience, l'étude entend contribuer à comprendre dans quelle mesure et de quelle manière la logique sportive et la logique inclusive peuvent cohabiter. C'est le processus d'innovation sociale que représente l'itinéraire du Baskin en Italie de 2001 à 2013 que la recherche retient comme clé de lecture privilégiée pour aborder ce rapprochement problématique entre la tendance sélective du sport à créer de l'homogénéité, et la tendance inclusive à valoriser l'hétérogénéité. Le Baskin incarne-t-il dans le champ sportif un nouveau modèle culturel, une forme de sociabilité originale, une fiction démocratique innovante se situant dans cet entre-deux paradoxal, conciliant hétérogénéité et compétition, et évitant en même temps le double écueil de la normalisation et de l'assistanat ? Fort et fragile à la fois de cette double identité, sportive et inclusive, le développement du Baskin révèle un processus ouvert et incertain, où se succèdent le processus d'ingénierie pédagogique d'un sport dont l'architecture est construite selon les principes de la conception universelle, les processus délicats d'appropriation de cette invention par le milieu social, enfin l'orientation vers l'institutionnalisation de cette nouvelle pratique afin de la faire éventuellement accéder au patrimoine culturel commun. une enquête immersive est développée en tâchant de restituer quelques fragments significatifs sur ce cas inédit au travers d'un ancrage transdisciplinaire

Les systèmes d'information d'entreprise actuels s'articulent autour d'applications centrales lourdes, qui ne fournissent pas l'agilité nécessaire pour survivre dans un environnement économique hautement concurrentiel. De nombreux acteurs (unités commerciales, individus, équipes et communautés) doivent introduire leurs propres applications pour pallier à ces limitations, avec pour résultat un système d'information fragmenté, incohérent et impossible à gouverner. Cette étude propose un paradigme d'architecture d'entreprise alternatif, qui s'appuie sur une décomposition plus fine du système d'information et une distribution différente des responsabilités. Il permet à tout acteur de contribuer au système d'information en introduisant des fragments, privés ou partagés avec d'autres acteurs, qui peuvent ensuite être composés pour former des applications dédiées à un profil. Les récents mécanismes de l'informatique sociale sont proposés pour gérer les volumes potentiels importants de fragments émergeant de la communauté d'employés. L'objectif des systèmes d'informations sociaux est à la fois d'améliorer la cohérence et la gouvernabilité du système d'information de l'entreprise et d'exploiter l'intelligence et l'énergie collective de l'entreprise à des fins d'agilité métier maximale.

L'Ingénierie Dirigée par les Modèles (IDM) place les modèles au cœur des processus de d'ingénierie logicielle et système. L'IDM permet de maitriser la complexité des logiciels et d'améliorer la rapidité et la qualité des processus de développement. Le Model Driven Architecture (MDA) est une initiative de l'Object Management Group (OMG) définissant un cadre conceptuel, méthodologique et technologique pour la mise-en-œuvre de flots de conception basés sur l'IDM. Le MDA s'appuie particulièrement sur une utilisation intensive des formalismes normalisés par l'OMG pour la mise-en-œuvre des flots IDM (UML pour la modélisation, QVT pour les transformations, etc.). Ce travail s'intéresse à la sémantique d'exécution du langage UML appliqué à l'exécution de modèles des applications temps réel embarquées. Dans ce contexte, l'OMG propose une norme qui définit un modèle d'exécution pour un sous-ensemble d'UML appelé fUML (foundational UML subset). Ce modèle d'exécution définit une sémantique précise non ambigüe facilitant la transformation de modèles, l'analyse, l'exécution de modèles et la génération de code. L'objectif de cette thèse est d'étudier et mettre-en-œuvre un moteur d'exécution de modèles UML pour les systèmes temps réel embarqués en explicitant les hypothèses portant sur la sémantique d'exécution des modèles à un niveau d'abstraction élevé afin de permettre l'exécution d'un modèle le plus tôt possible dans le flot de conception de l'application. Pour cela, nous avons étendu le modèle d'exécution défini dans fUML, en apportant une contribution sur trois aspects importants concernant les systèmes temps réel embarqués : * Gestion de la concurrence: fUML ne fournit aucun mécanisme pour gérer la concurrence dans son moteur d'exécution. Nous répondons à ce problème par l'introduction d'un ordonnanceur explicite permettant de contrôler les différentes exécutions parallèles, tout en fournissant la flexibilité nécessaire pour capturer et simuler différentes politiques d'ordonnancements. * Gestion du temps : fUML ne fixe aucune hypothèse sur la manière dont les informations sur le temps sont capturées ainsi que sur les mécanismes qui les traitent dans le moteur d'exécution. Pour cela, nous introduisons une horloge, en se basant sur le modèle de temps discret, afin de prendre en compte les contraintes temporelles dans les exécutions des modèles. * Gestion des profils : les profils ne sont pas pris en compte par ce standard, cela limite considérablement la personnalisation du moteur d'exécution pour prendre en charge de nouvelles variantes sémantiques. Pour répondre à ce problème, nous ajoutons les mécanismes nécessaires qui permettent l'application des profils et la capture des extensions sémantiques impliquées par l'utilisation d'un profil. Une implémentation de ces différentes extensions est réalisée sous forme d'un plugin Eclipse dans l'outil de modélisation Papyrus UML.

La partie oligosaccharidique des glycoconjugués, présents à la surface des cellules eucaryotes, intervient dans de nombreux processus biologiques de reconnaissance et d'adhésion cellulaire. L'essor de la glycobiologie au cours des vingt dernières années a permis de définir, à partir de l'implication de ces structures glycaniques, de nombreuses applications thérapeutiques potentielles. Cependant la fabrication de nouveaux médicaments à partir d'oligosaccharidiques requiert leur disponibilité en grande quantité mais leurs obtentions par purification ou par méthode de synthèse chimique et enzymatique restent difficiles et couteuses et donnent un rendement faible. Le laboratoire CERMAV a récemment développé une technologie cellulaire, non polluante, capable de produire rapidement et en grande quantité un certain nombre d'oligosaccharides d'intérêt biologique. Le procédé baptisé « usine cellulaire » repose sur la co-expression de glycosyltransférases recombinantes chez la bactérie Escherichia coli. La sulfatation des glycanes est un élément important de leurs propriétés biologiques. Celle-ci dépend de l'activité de sulfotransférases, dont l'activité chez Escherichia coli a été peu étudiée. Par contre, ces enzymes utilisent des accepteurs oligosaccharidiques dont la synthèse est maîtrisée par le procédé d'usine cellulaire. Nous avons exprimé des gènes de sulfotransférases afin de permettre in vivo la sulfatation d'accepteurs oligosaccharidiques endogènes produits dans la bactérie. Les familles de molécules synthétisées dériveront des motifs GlcAlac, Lacto-N-néotétraose, et LewisX dont la synthèse in vivo est maîtrisée. Nous avons également réalisé une synthèse combinée chimio-enzymatique d'une néoglycoprotéine porteuse d'un analogue de l'épitope HNK-1, déterminant sulfaté impliqué notamment dans la régénération des motoneurones. Finalement nous avons entrepris une étude préliminaire d'adaptation du procédé d'« usine cellulaire » à la synthèse de glycanes sulfatés chez Saccharomyces cerevisiae. / The oligosaccharide moety of glycoconjugates, present on the eukaryotic cell surface, is involved in many biological processes of recognition and cell adhesion. The rise of glycobiology over the last twenty years has helped to define, from the involvement of these glycan structures, many potential therapeutic applications. However, the manufacture of new drugs from oligosaccharide requires their availability in large quantities but their varieties by purification or by method of chemical and enzymatic synthesis remain difficult and expensive and lead to low yield. CERMAV has recently developed a clean and fast cell technology, which is able of producing large quantities of several oligosaccharides of biological interest. The process called "cell factory" is based on the co-expression of recombinant glycosyltransferases in Escherichia coli. Sulfation of glycans is an important part of their biological properties and depends on the activity of sulfotransferase, whose activity in Escherichia coli has not been well studied. But these enzymes use oligosaccharide acceptor whose synthesis is controlled by the process of cell factory. We expressed genes of sulfotransferase to allow the in vivo sulfation of endogenous oligosaccharide acceptor produced in the bacterium. Families of molecules synthesized drift patterns of GlcAlac, Lacto-N-neotetraose, and Lewisx whose synthesis in vivo is controlled. We also performed a combined chemo-enzymatic synthesis of a neoglycoprotein bearing an analogue of the epitope HNK-1, involved particularly in the regeneration of motoneurons. Finally we tried to adapt the method of "cell factory” for the synthesis of sulfated glycans in a eukaryotic organism such as yeast Saccharomyces cerevisiae.

Résumé Les systèmes microbiologiques naturels (colonne d’eau), semi-naturels (station d’épuration), mais surtout industriels ou de laboratoire (bioréacteurs) sont communément représentés par des modèles mathématiques destinés à l’étude, à la compréhension des phénomènes ou au contrôle des processus (de production, par exemple). Dans l’énorme majorité des cas, lorsque les cellules (procaryotes ou eucaryotes) mises en jeu dans ces systèmes sont en suspension, le formalisme de ces modèles non structurés traite le système comme s’il était homogène. Or, en toute rigueur, il est clair que cette approche n’est qu’une approximation et que nous avons à faire à des phénomènes hétérogènes, formés de plusieurs phases (solide, liquide, gazeuse) intimement mélangées. Nous désignons ces systèmes comme « polyphasiques dispersés » (SPD). Ce sont des systèmes thermodynami-quement instables, (presque) toujours ouverts. La démarche que nous avons entreprise consiste à examiner si le fait de considérer des systèmes dits « homogènes » comme des systèmes hétérogènes (ce qu’ils sont en réalité) apporte, malgré une complication du traitement mathématique, un complément d’information significatif et pertinent. La démarche s’est faite en deux temps : · Une étape purement théorique, destinée à établir de manière rigoureuse et générale les bilans de matière pour chaque composé du système dans chacune de ces phases. · Une étape appliquée, visant à démontrer, au travers d’exemples concrets, la validité du concept et de la démarche. Pour l’étude des applications, pour diverses raisons, nous avons choisi d’étudier un bioréacteur ouvert « simple », le chémostat. Les bilans généraux dérivés à la première étape ont donc été appliqués à ce réacteur et plusieurs exemples, tirés de la littérature, pour la plupart, ont été traités dans le cadre des SPD. Les principaux résultats exposés dans le travail concernent : - sur le plan général, la pertinence d’une partition des systèmes en plusieurs phases, ce qui fait apparaître à la fois des flux d’échange interphasiques (qui n’apparaissent pas dans les systèmes dits monophasiques) et la possibilité de représenter le système à plusieurs niveaux de description. - quant aux applications, outre quelques petits exemples simples, nous proposons 1) un nouveau mécanisme pour représenter la dissipation de l’énergie cellulaire (un domaine encore très controversé), grâce à une approche implicite (c’est-à-dire, sans hypothèses particulières sur la forme des cinétiques intracellulaires) et 2) un modèle simple, original et innovant pour expliquer les signaux chimiques intercellulaires, les phénomènes de seuil et le branchement métabolique respiro-fermentatif en général et chez Saccharomyces cerevisiae en particulier, un mécanisme d’intérêt fondamental et industriel (levuristes et fermentations alcooliques). Abstract. Natural microbiological systems (rivers, seas, …), semi-natural (wastewater treatment plants), but especially industrial or lab-scale systems (bioreactors) are commonly represented by mathematical models intended for the study, the understanding of phenomena or for the control of processes (production, for example). In almost in every case, when the cells (prokaryotic or eukaryotic) concerned in these systems are in suspension, the formalism of these unstructured models treats the system as if it were homogeneous. However, in any rigor, this approach is clearly only an approximation and we have to deal with heterogeneous phenomena, formed of several phases (solid, liquid, gas) closely mixed. We refer to these systems as “polyphasic dispersed systems” (PDS). They are thermodynamically unstable systems, and are (practically) always open. The approach we undertook consists in examining if treating apparent «homogeneous» systems as heterogeneous systems (what they actually are) brings, in spite of some mathematical complications, further significant and relevant information’s. We proceeded in two steps: · A purely theoretical stage, intended to establish in a rigorous and general way the mass balances for each compound in each phases of the system. · A applied stage, aiming at showing, through concrete examples, the soundness of the concept and of the method. Concerning the applications, for several reasons, we chose to study a “simple” open bioreactor: the chemostat. The general balances previously derived in a general way were hence applied to this reactor and a number of examples, mainly obtained from the literature, were treated within the PDS framework. The principal results presented in this work concern: - on the general level, the importance of partitioning the system in different phases, enlightening at the same time interphasic exchange flows (which do not appear in the systems known as monophasic) and the possibility of representing the system on several levels of description. - concerning the applications, in addition to some small simple examples, we propose 1) a new mechanism representing the cellular energy dissipation (a still very controversial field), using an implicit approach (i.e., without particular assumptions about the form of the intracellular kinetics) and 2) a simple, original and inventive model explaining cellular chemical signaling, threshold phenomena and a general metabolic switch occurring during respirofermentative transition. The latter was especially tested on Saccharomyces cerevisiae data to interpret the Crabtree effect in yeast, a mechanism of fundamental and industrial importance (in connection with baker’s yeast production and alcoholic fermentations).

Notre problématique en EIAH (environnements informatiques pour l'apprentissage humain) concerne la place de l'informatique quant à l'aide qu'elle peut apporter à des enseignants pour accommoder leur enseignement sur des plate-formes de formation. Cette problématique, très générale, nous a amené à nous interroger sur l'organisation sociale des enseignants que nous souhaitons adresser, sur les pratiques de création enseignante, sur les objets pédagogiques que ces pratiques nécessitent, ainsi que sur les médias accueillant ces pratiques. Nous décrivons les contours d'une ingénierie des EIAHs adaptée à des équipes d'enseignants pratiquant le bricolage pédagogique dans une perspective artisanale. Cette ingénierie repose sur une infrastructure exploitant les ressources de l'ingénierie dirigée par les modèles adaptées au domaine des EIAHs. Cette infrastructure est composée d'une plate-forme de modélisation et d'un générateur de constructeur spécifique. Elle permet, de modéliser, de contextualiser et de construire des dispositifs pédagogiques sur des plate-formes de formation ou sur de simples applications Web. Trois études de cas menées pendant cette thèse illustrent les différents aspects de notre travail, et montrent que la proposition d'ingénierie que nous présentons permet d'adresser toute la diversité des environnements informatiques pour l'apprentissage humain. Nous concluons en montrant que les concepts et solutions présentées dans cette thèse permettent de relever les enjeux posés par les récentes évolutions en EIAH, tant au niveau des approches pédagogiques, que des médias utilisés

Les systèmes d'information d'entreprise actuels s'articulent autour d'applications centrales lourdes, qui ne fournissent pas l'agilité nécessaire pour survivre dans un environnement économique hautement concurrentiel. De nombreux acteurs (unités commerciales, individus, équipes et communautés) doivent introduire leurs propres applications pour pallier à ces limitations, avec pour résultat un système d'information fragmenté, incohérent et impossible à gouverner. Cette étude propose un paradigme d'architecture d'entreprise alternatif, qui s'appuie sur une décomposition plus fine du système d'information et une distribution différente des responsabilités. Il permet à tout acteur de contribuer au système d'information en introduisant des fragments, privés ou partagés avec d'autres acteurs, qui peuvent ensuite être composés pour former des applications dédiées à un profil. Les récents mécanismes de l'informatique sociale sont proposés pour gérer les volumes potentiels importants de fragments émergeant de la communauté d'employés. L'objectif des systèmes d'informations sociaux est à la fois d'améliorer la cohérence et la gouvernabilité du système d'information de l'entreprise et d'exploiter l'intelligence et l'énergie collective de l'entreprise à des fins d'agilité métier maximale. / Present enterprise information systems are centered on heavy corporate applications, which cannot and indeed do not provide the agility required to survive in todays' competitive business landscape. Actors (business units, individuals, teams and communities) must introduce their own applications to work around these limitations, resulting in a fragmented, inconsistent and ungovernable information system. This thesis proposes an alternative enterprise architecture paradigm based upon a finer-grained decomposition of information systems and a different distribution of responsibilities. It empowers all actors to contribute fragments to the information system, private or shared with other actors, which can then be composed to form profile-specific applications. Consumer-space social mechanisms are proposed to manage the potentially huge resulting numbers of fragments emerging from the employee community. The aim of social information systems is both to improve the overall consistency and governability of the enterprise information system and to leverage the collective intelligence and energy of the corporation towards maximum business agility.