Background: Vitamin-K antagonists (VKA) are a class of oral anticoagulant medications used to prevent blood clots. The anticoagulant intensity of VKAs is measured with a blood test known as the International Normalized Ratio (INR). Traditionally, international guidelines have recommended INR tests every 4 weeks for all patients. However, adherence to these guidelines has never been investigated in real world settings. The objectives of this study were to describe adherence to INR testing in Saskatchewan among patients receiving VKA medications, and to identify predictors of optimal adherence. Methods: This was a retrospective cohort study of VKA users in Saskatchewan captured in the administrative data between 2003 and 2010. Physician claims for anticoagulation monitoring were used as a proxy for INR testing. Adherence to INR testing was measured using the Continuous, Multiple-Interval Measure of Medication Gaps (CMG). Individuals were considered adherent if adherence by the CMG was at least 80%. Hierarchical (random effects) logistic regression models were developed to identify important predictors of optimal INR monitoring. Individual physician identification was considered a random effect in these models. The dependent variable was the achievement of optimal adherence, defined as ≥80% adherence to the 4-week test interval. Results: Among 17,388 VKA users, 42% resided in rural areas and virtually all (99%) were monitored by a general practitioner. During a median follow-up of 514 days, 50% of patients exhibited at least 74% adherence to INR testing if a 4-week interval was used as the reference standard. However, the estimated median adherence increased dramatically to 98% when the benchmark for optimal testing was lengthened to every 12 weeks. The most prominent risk factors for poor adherence to INR monitoring appeared to be rural residence (rural vs. urban OR 0.55, 95% CI 0.47-0.64 among subjects age ≥75 years) and duration of VKA therapy (≥731 vs. 35-90 days OR 0.04, 95% CI 0.03-0.05). Discussion: Adherence to INR testing appeared to be acceptable for most VKA-treated patients in Saskatchewan. However, this data indicated that adherence might be more problematic in the subgroup of rural residents. Possible explanations include reduced access to testing facilities or the shortage of physicians in rural areas. Further research is required to understand if poor access is the underlying cause of non-adherence to INR testing in the rural population.

Intranuclear rodlets (INRs) are poorly understood intranuclear bodies originally identified within neuronal nuclei on the basis of their unique morphology. Their mechanism of formation, biochemical composition and physiological significance are largely unknown. To gain insight into the molecular regulators of INR formation, mice with a conditional adult β cell-specific knockout of the master regulator of β-cell metabolism, Lkb1 protein kinase (LABKO mice) were studied. The proportion of beta cells containing INRs was significantly reduced in LABKO mice. Further examination ruled out mTOR and Mark2 as downstream effectors of Lkb1 knockout INR phenotype. Instead it identified the mTOR pathway as an independent regulator of INR formation. To investigate INR changes in a pathophysiological context, β cell INRs were examined in two models of human metabolic syndrome: (1) mice maintained on a high-fat diet and (2) leptin-deficient ob/ob mice. Significant INR reduction was observed in both models. Taken together, our results support the view that INR formation in pancreatic β cells is a dynamic and regulated process. The substantial depletion of INRs in LABKO and obese diabetic mice suggests their relationship to β cell function and potential involvement in diabetes pathogenesis. The significance of these findings was further underscored by the demonstration of INRs in human endocrine pancreas, suggesting their potential relevance to the development of metabolic syndrome in humans. The existence of biochemically distinct subtypes of INRs has been suggested by previous reports of differential immunological staining of INRs in neurochemically distinct neuronal populations. Here, a novel variant of INR has been identified that is immunoreactive for the 40kDa huntingtin associated protein and ubiquitin; and evidence was provided for the existence of additional INR subtypes sharing ubiquitin immunoreactivity as a common feature. Selective association of these INRs with melanin concentrating hormone and tyrosine hydroxylase immunoreactive neurons of the hypothalamus and the locus coeruleus was described. It was also demonstrated for the first time that biochemically distinct INR subtypes can co-exist within a single nucleus where they engage in non-random spatial interactions. These findings highlight the biochemical diversity and cell type specific expression of these enigmatic intranuclear structures. On the basis of these findings and previous literature a hypothesis is proposed as to the overall functional significance of INRs in the cell nucleus.

Die exakte Überwachung des INR-Wertes nach Implantation eines LVADs ist ein wichtiges Instrument, um das Risiko von Thrombosen oder Blutungskomplikationen zu reduzieren. Verschiedene Dienstleister bieten für diesen Zweck einen telemedizinischen Service an, der die Antikoagulation effektivieren soll. In dieser Studie untersuchten wir, ob eine telemedizinische Unterstützung die INR-spezifische Zeit im therapeutischen Bereich erhöht und damit Komplikationen senkt. Insgesamt wurden in unserer Studie 30 antikoagulierte Patienten für einen Studienzeitraum von einem Jahr eingeschlossen. Die Patienten wurden dabei in eine Gruppe mit zusätzlichem, telemedizinischen Antikoagulationsservice (Coagulation service; CS; n=15) und eine regulär versorgte Gruppe (Regular medical care; RMC; n=15) randomisiert. Mittels eines Fragebogens wurden zudem die Zufriedenheit und das psychische Wohlbefinden der Patienten ermittelt (1: sehr unzufrieden; 10: sehr zufrieden). Beide Studiengruppen waren hinsichtlich Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), Art des implantierten LVADs, Komorbiditäten, Medikation mit dem Vitamin-K-Antagonisten, thromboembolischer Ereignisse und Blutungskomplikationen vergleichbar (p > 0,05). Beide Gruppen wiesen ein hohes kardiovaskuläres Risikoprofil auf. Um weitere Einflussfaktoren bezüglich der INR-Wert-Variabilität zu identifizieren, wurden alle Medikamente, die die Patienten im Studienzeitraum einnahmen, dokumentiert und hinsichtlich ihrer Wechselwirkungen mit Phenprocoumon untersucht. Es gab keine signifikanten Unterschiede bezüglich dieser Medikamente zwischen den Gruppen. Beide Studiengruppen maßen ihren INR-Wert im häuslichen Umfeld mithilfe des CoaguChek®-Gerätes. Die Zuverlässigkeit dieses Gerätes wurde in mehreren Studien bewiesen (49–54). Barcellona et al. zeigten, dass im Vergleich zu monatlichen Kontrollen in einer Ambulanz, die INR-Werte mit diesem Gerät häufiger gemessen werden und somit das Intervall zwischen den Messungen deutlich verkürzt werden kann (38). Somit waren die Patienten in der Lage, auf mögliche INR-Schwankungen eher zu reagieren. Da Silva Saraiva et al. wiesen nach, dass die INR-Werte mit einer Korrelation von 94 % mit Kontrollmessungen in einem Labor übereinstimmen und die Messungen somit valide und präzise sind (55). Lee et al. zeigten ebenfalls, dass das CoaguChek®-Gerät eine gute Präzision und eine exzellente Korrelation der gemessenen INR-Werte mit den im Labor bestimmten INR-Werten besitzt (56). Der primäre Endpunkt der Studie, der als TTR definiert wurde, war in der CS-Gruppe niedriger (58 % vs. 78 % bei Rosendaal- und 60 % vs. 77 % bei konventioneller Berechnung) als in der RMC-Gruppe (pkonventionell=0,03, pRosendaal=0,03). Somit waren in unserem Studienzeitraum die Patienten der CS-Gruppe in ihrer Antikoagulation schlechter eingestellt als die Kontrollgruppe. Alle Patienten wurden bei Studieneinschluss dazu angehalten, zwei Mal wöchentlich ihren INR-Wert zu Hause mithilfe des CoaguChek® zu ermitteln. Die Patienten der RMC-Gruppe führten die INR-Messung signifikant seltener als erforderlich durch, während die Patienten der CS-Gruppe die Messungen häufiger als erforderlich vor allem zu Studienbeginn durchführten und am Ende der Studienperiode zur erforderlichen Anzahl von INR-Messungen zurückkehrten. Die Patienten in der CS-Gruppe hatten somit insgesamt eine höhere Anzahl von INR-Messungen als die Patienten in der RMC-Gruppe (CS-Gruppe: 100,7 ± 87,6, RMC-Gruppe: 34,0 ± 6,5; p=0,01), was zu einem Unterschied in der Zeit zwischen den INR-Messungen führte (RMC-Gruppe: 10,3 ± 2,1 Tage, CS-Gruppe: 3,7 ± 2,1 Tage; p<0,01). Als Ursache der gehäuften INR-Messungen der CS-Patienten lässt sich die Hypothese aufstellen, dass dies durch den sogenannten Nocebo-Effekt hervorgerufen wird. Dieser Effekt beschreibt die Induktion oder Verschlimmerung von Symptomen durch Schein- oder aktive Interventionen (60). Mögliche Auslöser dieses Effekts können generelle Verunsicherung durch das neu zur Alltagsversorgung hinzugekommene Vitaphone-Gerät®, Überforderung in der Bedienung des Gerätes sowie negative Erwartungshaltungen sein. Die Komplikationsrate nach LVAD-Implantation bestimmt maßgeblich das Outcome der Patienten. Die häufigste Blutungskomplikation in unserer Studiengruppe stellte dabei die gastrointestinale Blutung dar. Bei 7 % der CS-Patienten sowie 13 % der RMC-Patienten trat diese Blutung im Studienzeitraum auf. Als thromboembolische Komplikationen traten am häufigsten LVAD-Thrombosen sowie Transitorisch ischämische Attacken (TIA)/Schlaganfälle auf. In beiden Gruppen traten bei 7 % LVAD-Thrombosen auf. Zudem erlitten 20 % der CS-Patienten und keiner der RMC-Patienten eine TIA oder einen Schlaganfall. Ein signifikanter Unterschied in den postoperativen Komplikationen konnte nicht nachgewiesen werden. Der den Patienten zu Studienbeginn ausgehändigte Fragebogen wurde von 28 Patienten vollständig ausgefüllt. Von den Befragten lebten 71,4 % der CS-Gruppe und 92,9% der RMC-Gruppe zu Hause mit Verwandten. Zudem lebten 28,6 % der Patienten in der CS-Gruppe allein zu Hause, während niemand in der RMC-Gruppe allein lebte. Die Mehrheit der Patienten legte einen Sekundarschulabschluss ab. Die Zufriedenheit der Patienten mit der Gerinnungseinstellung zu Beginn der Studie (CS: 6,9 ± 3,2, RMC: 7,3 ± 3,0; p=0,72) und ihrem aktuellen Gesundheitszustand (CS: 5,6 ± 3,1, RMC: 7,0 ± 1,9; p=0,18) unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant. In unserer einjährigen Studie an einer kleinen Studienkohorte von LVAD-Patienten deutet die signifikant höhere Zeit im therapeutischen Zielbereich in der RMC-Gruppe im Vergleich zur CS-Gruppe darauf hin, dass die Effizienz und Qualität der Antikoagulationstherapie durch einen spezialisierten, telemedizinischen Service bei LVAD-Patienten nicht verbessert wird. Der zusätzliche Koagulationsservice zeigte in unserer Studienkohorte keinen Vorteil bezüglich der TTR und verursachte mit 2000,-Euro pro Monat pro Patienten hohe zusätzliche Kosten. Eine ausführliche Schulung durch erfahrenes Personal und die intensive Betreuung und Beratung der Patienten in einer Spezialambulanz waren in der Lage, einen zusätzlichen Koagulationsservice zu ersetzen. Diese Behauptung lässt sich durch verschiedene Studien, die sich mit Patientenschulungen auseinandersetzen, stützen. Beispielsweise spielen bei der praktischen Umsetzung adhärenzfördernder Maßnahmen laut Unverzagt et al. spezialisierte Pflegekräfte in Krankenhäusern und speziell geschulte Arzthelferinnen in Arztpraxen eine entscheidende Rolle (62). Eine weitere Studie von Cui et al. konnte zeigen, dass ein strukturiertes Patientenschulungsprogramm zu einer signifikanten Verbesserung der Medikamentenadhärenz, der Ernährung, der sozialen Situation und der Symptomkontrolle bei ländlichen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz führt. Darüber hinaus war dieses Programm mit einer signifikanten Reduktion der Krankenhauswiederaufnahme verbunden (63). Telemedizinische Interventionen können jedoch auch eindeutige Vorteile für die Patientenversorgung hervorrufen. So zeigten Schmidt et al. eine verbesserte Nachsorge bei LVAD-Patienten, die eine telemedizinische Smartphone-Applikation nutzten (46). Mehrere Studien wiesen eine Reduktion der Rehospitalisierungsrate sowie der Mortalität durch Telemonitoring bei Patienten mit Herzinsuffizienz nach (41,42). Dieser mortalitätssenkende Effekt konnte auch in der Metaanalyse und Metaregression von Xiang et al. nachgewiesen werden (43). Die TIM-HF2-Studie deutete darauf hin, dass eine strukturierte Intervention zum Fernmanagement von Patienten, wenn diese in einer gut definierten Herzinsuffizienz-Population eingesetzt wird, den Prozentsatz der verlorenen Tage bis zur notwendigen Krankenhausaufnahme aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen reduzieren kann (44). Zudem zeigte sich eine Reduzierung der Gesamtmortalität (44). Dass telemedizinische Interventionen nicht immer einen positiven Effekt hervorrufen, zeigten Hanlon et al. in deren Metareview zu telemedizinisch vermitteltem Selbstmanagement bei chronischen Erkrankungen. In diesem ließ sich keine Überlegenheit gegenüber der regulären Versorgung nachweisen (47). Insgesamt ist die Studienlage zu telemedizinischen Interventionen bei LVAD-Patienten noch gering. Daher sehen wir diese Arbeit als einen wichtigen Schritt zur Beurteilung von neuen Therapiemöglichkeiten bei LVAD-Patienten. Eine konsequente Weiterentwicklung der telemedizinischen Unterstützung hinsichtlich eines Service, der neben INR-Werten auch andere patientenspezifische Daten wie beispielsweise den Blutdruck, die Herzfrequenz, Fotos der Driveline und weitere klinische Daten erfasst, könnte dennoch erstrebenswert sein.:1 Einführung 1.1 Herzinsuffizienz 1.2 Therapie der symptomatischen Herzinsuffizienz und mechanische Herzunterstützung 1.3 Funktionsweise eines LVADs 1.4 Komplikationen und Antikoagulation 1.5 Telemedizin 1.6 Fragestellung 2 Publikationsmanuskript 3 Zusammenfassung 4 Abbildungsverzeichnis 5 Tabellenverzeichnis 6 Literaturverzeichnis 7 Darstellung des eigenen Beitrages 8 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 9 Erklärung über die Vorbehaltlichkeit der Verfahrenseröffnung 10 Kurzlebenslauf

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The purpose of this study was to evaluate the stability of vitamin K1 oral liquids in Sterile Water for Injection when stored in amber glass bottles and amber plastic syringes under refrigerated conditions. Four 100-mL batches of vitamin K1 in Sterile Water for Injection were prepared in amber glass bottles to protect from light. One of the batches was divided into 1-mL aliquots, using amber plastic oral syringes, and capped. The prepared bottles and syringes were stored in a laboratory refrigerator. On each day of sampling, 1-mL aliquots were removed from each bottle and mixed with an equal volume of ethanol. Likewise, the contents of sample syringes were mixed with ethanol to achieve an assay concentration of 0.5 mg/mL. Recovery of vitamin K1 in the compounded samples was quantified against a United States Pharmacopeia reference standard. Quantification was achieved using a stability-indicating high-performance liquid chromatography with ultraviolent light detection method. Product stability is defined as 90% to 110% of the initial concentration. The percent recovery in the Sterile Water for Injection preparations in glass bottles remained above 90% for the 105-day duration of the study, but some samples stored in amber plastic syringes fell below 90% on day 21. Furthermore, a statistically significant difference (2-way ANOVA, P < 0.0001) emerged between syringes at day 0 and day 30, and this trend continued through the day 60, 90, and 105 samples. The only statistically significant difference found within the bottle-stored samples occurred on day 105 (versus zero, P = 0.0465), but the recovery on day 105 still exceeded 90%. Vitamin K1 in Sterile Water for Injection, stored in a refrigerated amber glass bottle, is stable for 105 days. This preparation can also be stored in amber plastic syringes, but this decreases the beyond-use date to 14 days.