No / A novel series of 1,4-disubstituted chloroethylaminoanthraquinones, containing alkylating chloroethylamino functionalities as part of a rigid piperidinyl or pyrrolidinyl ring-system, have been prepared. The target compounds were prepared by ipso-displacement of halides of various anthraquinone chromophores by either hydroxylated or chlorinated piperidinyl- or pyrrolidinyl-alkylamino side chains. The chloroethylaminoanthraquinones were shown to alkylate guanine residues of linearized pBR322 (1¿20 ¿M), and two symmetrically 1,4-disubstituted anthraquinones (compounds 14 and 15) were shown to interstrand cross-link DNA in the low nM range. Several 1,4-disubstituted chloroethylaminoanthraquinones were potently cytotoxic (IC50 values: ¿40 nM) in human ovarian cancer A2780 cells. Two agents (compounds 18 and 19) exhibited mean GI50 values of 96 nM and 182 nM, respectively, in the NCI human tumor cell line panel. Derivatization of the potent DNA cross-linking agent 15 to an N-oxide resulted in loss of the DNA unwinding, DNA interstrand cross-linking and cytotoxic activity of the parent molecule.

L'ADN est au cœur de nombreux processus biologiques. De ce fait, il est la cible de nombreuses molécules pharmacologiques employées notamment dans les thérapies anticancer. Parmi celles-ci, la daunomycine va interagir avec la double hélice d'ADN en s'intercalant entre deux paires de bases, bloquant ainsi la réplication. Malgré l'efficacité reconnue des molécules intercalantes, et de nombreuses études à ce sujet, le mécanisme du processus d'intercalation n'est pas clairement déterminé à l'heure actuelle. Basés sur l'utilisation de la dynamique moléculaire avec une représentation tout atome des systèmes en conditions de solvant explicite, ces travaux ont tout d'abord visé à caractériser l'influence de la flexibilité conformationnelle de la daunomycine vis à vis de l'ADN, ainsi que son importance dans les interactions entre ces deux molécules. Dans un deuxième temps nous nous sommes focalisés sur le chemin réactionnel menant la daunomycine à son site d'intercalation par umbrella sampling. Cette étude, en plus de fournir des énergies libres en accord avec les données expérimentales, a permis de pointer du doigt un mécanisme d'intercalation impliquant une étape préliminaire de liaison de la daunomycine au petit sillon de l'ADN, suivie d'une étape intermédiaire de réorientation du ligand. Finalement, la réalisation de simulations de glissement de la daunomycine le long du petit sillon de l'ADN nous a permis de nous intéresser au mécanisme permettant à ce ligand de localiser son site d'intercalation le long de l'ADN / DNA is at the heart of many biological processes. Therefore, it is the target of numerous pharmacological molecules used in cancer therapies. Among them, daunomycin will interact with the double helix by intercalation between DNA’s base pairs, thus blocking replication. Despite the proven efficiency of intercalating molecules, and many studies on this subject, the mechanism of intercalation process is not yet clearly understood. Based on molecular dynamics with an all atoms representation in explicit solvent conditions, this work, in one hand, aim to characterize the influence of the conformational flexibility of daunomycin during interactions with DNA. In a second hand, we focused on the reaction pathway leading daunomycine to its intercalation site using umbrella sampling. This study, in addition to providing free energies in agreement with experimental data, has allowed to highlight an intercalation mechanism involving a preliminary step where daunomycin bind to the minor groove of DNA, followed by a intermediate step of reorientation of the ligand. Finally, the realization of sliding simulations of daunomycin along DNA minor groove, has allowed us to focus on the mechanism that allow a ligand to locate its intercalation site on DNA