La cristallisation se décompose en deux étapes principales de nucléation et de croissance au cours desquelles les mêmes ingrédients physiques apparaissent: i) la mobilité moléculaire, ii) la différence d’énergie libre de Gibbs entre l’état liquide et cristallin et iii) l’énergie libre d’interface entre le liquide et le cristal. La connaissance de ces paramètres couplée à l’utilisation d’approches théoriques comme la théorie classique de la nucléation et certains modèles de croissance (continue, 2d, dislocation vis) peut fournir a priori une estimation de la facilité d’un matériau à cristalliser ou pas. La détermination expérimentale de l’énergie libre d’interface représente un vrai défi. La modélisation moléculaire offre une alternative intéressante pour pallier cette difficulté. Au cours de ce travail, à l’aide de simulations de dynamique moléculaire nous avons déterminé les principaux paramètres impliqués dans la nucléation et la croissance de différents matériaux: des systèmes atomiques modèles de type Lennard-Jones et des systèmes moléculaires d’intérêt pharmaceutique. Ces investigations nous ont permis d’analyser les tendances à la cristallisation de ces matériaux et notamment de souligner le rôle fondamental de l’énergie libre d’interface. Dans le cas des matériaux pharmaceutiques, les valeurs de l'énergie libre d’interface à la température de fusion ont été déterminées pour la première fois. Le recouvrement des zones de nucléation et de croissance qui sont particulièrement bien reproduites a été étudié. Cette analyse permet de comprendre l’origine qui était jusqu’à présent mal comprise de la cristallisation préférentielle de certains polymorphes métastables. / The crystallization occurs in general in two steps of nucleation and growth during which the same fundamental factors appear: i) the molecular mobility, ii) the difference in the Gibbs free energy between the liquid and the crystalline states and iii) the interfacial free energy between the liquid and the solid. The knowledge of these parameters coupled with theoretical approaches like the classical nucleation theory and some growth models (normal, 2d, screw dislocation) can provide an estimation of the ability of a material to crystallize or not. The experimental determination of the interfacial free energy presents a real challenge. Molecular modeling offers a very interesting alternative to overcome this challenge. In this work, by means of molecular dynamic simulations, we determined the main factors involved in the nucleation and the growth of different materials: model Lennard-Jones atomic systems and molecular systems having a pharmaceutical interest. Those investigations enabled us to analyze the crystallization tendency of these materials and especially emphasis the role of the crystal-liquid interfacial free energy. In the case of the pharmaceutical materials, the values of the crystal−liquid interfacial free energy at the melting temperature have been determined for the first time. The overlap of the nucleation and growth zones, which are accurately reproduced, was studied. This analyze allowed to clarify the preferential crystallization of certain metastable polymorphs.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les recherches menées au cours de cette thèse visent à améliorer la qualité de prédiction des structures secondaires d'ARN avec pseudo-nœuds par l'approche thermodynamique. Elles se sont focalisées sur ses deux composantes essentielles : le modèle d'énergie libre qui paramètre les repliements de l'ARN et l'algorithme qui propose les repliements les plus vraisemblables. Bien que la question du modèle d'énergie libre soit considérée comme close à l'heure actuelle, il m'est apparu nécessaire et possible de repenser la manière dont il est calibré. Le principe de TT2NE, un nouvel algorithme de prédiction, est également exposé. Son efficacité repose sur une nouvelle classification des pseudo-nœuds à l'aide du genre, un indice topologique dont j'illustre par ailleurs la pertinence par une analyse qualitative et quantitative des bases de données disponibles. Au final, sans être arrivé au terme de tous les développements possibles des travaux engagés, les résultats obtenus sont prometteurs et améliorent l'état de l'art de ce problème.

Le transfert d'un analogue de lysine au travers de membranes de phospholipides a été étudié. Des simulations de dynamique moléculaire et des calculs d'énergie libre ont été conduits afin d'étudier l'évolution du pKa de cette molécule en fonction de sa position à l'intérieur de la membrane. Des grandeurs cinétiques telles que la perméabilité et les constantes de réaction associées au transfert ont montré que ce processus est susceptible de ce produire sur des échelles de temps appartenant à la ms. La comparaison de ces grandeurs dans des membranes constituées d'étherlipides et de lipides avec des chaînes branchées a été faite par la suite. Les études ont montré une diminution de la perméabilité et une augmentation du temps de passage dans des membranes faites d'étherlipides. L'ajout de méthyles le long des chaînes carbonées augmentent également le temps de passage et la perméabilité mais de manière moins importante. Cependant, le pKa indique que la forme chargée ne peut être retrouvée aussi profondément que dans une membrane constituée de chaînes linéaires. Finalement, le transfert du peptide a été étudié en estimant des surfaces d'énergie libre multidimensionnelles. La coordination de l'amine avec les molécules d'eau dans sa première sphère d'hydratation et la projection de la distance par rapport au centre de la membrane a été étudié. De nouvelles possibilités pour le changement d'état de protonation du peptide sont apparues. Contrairement au cas 1D, la forme neutre peut apparaître déjà dans la région des têtes polaires pour une certaine valeur de la coordination. Ces valeurs, inférieures à celles du milieux aqueux, peuvent être atteintes à l'interface d'après les surfaces déterminées / The transfer of a lysine amino acid analog across phospholipid membrane models was investigated using molecular dynamics simulations. The evolution of the protonation state of this small peptide as a function of its position inside the membrane was studied by determining the local pKa by means of free energy calculations. Permeability and mean first time passage were evaluated and showed that the transferoccurs on the sub-ms time scale. Comparative studies were conducted to evaluate the changes in the local pKa arising from the differences in the phospholipid chemical structure. We compared hence the effect of the ether vs ester linkage of the lipid head group as well as the linear vs branched lipid tails. The study reveals that protonated lysine residues can be buried further inside ether lipid membrane than ester lipid membrane while branched lipids are found to stabilize less the charged form compared to their un-branched lipid chain counterparts. As a result, the permeability and the transfer rate across a membrane constituted by ether lipid was found to slower than in membranes constituted by esterified lipids. Finally, multidimensionnal free-energy surfaces for the transfer of the peptide in its both states, charged and neutral, were estimated. The coordination of the amine with the water molecules in its first hydration shell with the projection of the distance from the center of the membrane were used as reaction coordinates. New possibilities for the deprotonation reaction were found, the latter appearing closer to the headgroup region. This finding suggests that if the lysine analog were less coordinated by water molecule a deprotonation is possible in the headgroup region

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l’Université de Montréal / Les étoiles massives (M≥8M.) deviennent des supernovae de type II à la fin de leur vie. Ce phénomène explosif est caractérisé par l'effondrement du cœur de Fer (56Fe) qui, sous l'influence de sa propre gravité se détache des couches externes qui l'enveloppent. La théorie prédit que le cœur de l'étoile survit à cette explosion sous la forme d'une étoile à neutrons. Cette dernière pourrait subir une collision avec une autre étoiles à neutrons. Comme résultat d'une telle collision, il y aura une expulsion de la matière neutronique. Pour décrire ces deux processus d'effondrement et de décompression, on doit posséder une bonne équation d'état. Or, dans la plupart des études sur la matière nucléaire dans les étoiles massives en implosion, les intégrales se trouvant dans les quantités fondamentales telles que la pression, l'énérgie et l'entropie des électrons ont été représentés par des expressions approchées de Chandrasekhar. Cependant, ces approximations ne sont plus valables à certaines conditions (basse densité et haute température), et il nous est impossible de savoir ce qui se passe dans le milieu stellaire dans de telles conditions; et même dans le cas où ces approximations sont valables, plusieurs questions se posent toujours sur le degré d'erreur dû à ces approximations qui peuvent être, parfois, trompeuses. Dans notre étude on a pris en considération l'effet de création de paires qu'aura lieu dans le milieu stellaire à des basses densités et hautes températures; l'inclusion de ce détail constitue un élément nouveau de cette étude. Le but de ce mémoire consiste à mener un calcul exact pour toutes les quantités physiques de l'équation d'état en évaluant numériquement ces intégrales, et aussi à voir quelles contributions elles peuvent apporter lors de leurs insertion dans des programmes déjà développés au Département de Physique de l'Université de Montréal, mais qui utilisent seulement des approximations. La bonne précision de nos calculs d'intégrales et les différentes méthodes utilisées pour vérifier leurs valeurs numériques nous a permis de faire des corrections importantes à toutes les quantités physiques de l'équation et, surtout, à l'entropie et l'énergie libre de Helmholtz. Ce calcul nous a permis aussi de déterminer les domaines de validité des expressions approchés de Chandrasekhar, souvent utilisées par les astrophysiciens, et celles de la limite "bulle chaude".

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans cette thèse, nous étudions le problème de l'inférence bayésienne dans les graphes factoriels, en particulier les codes LDPC, quasiment résolus par les algorithmes de message-passing. Nous réalisons en particulier une étude approfondie du Belief Propagation (BP) dont la question de la sous-optimalité est soulevée dans le cas où le graphe factoriel présente des boucles. A partir de l'équivalence entre le BP et l'approximation de Bethe en physique statistique qui se généralise à l'approximation basée régions, nous détaillons le Generalized Belief Propagation (GBP), un algorithme de message-passing entre des clusters du graphe factoriel. Nous montrons par des expériences que le GBP surpasse le BP dans les cas où le clustering est réalisé selon les structures topologiques néfastes qui empêchent le BP de bien décoder, à savoir les trapping sets. Au-delà de l'étude des performances en termes de taux d'erreur, nous confrontons les deux algorithmes par rapport à leurs dynamiques face à des événements d'erreur non triviaux, en particulier lorsqu'ils présentent des comportements chaotiques. Par des estimateurs classiques et originaux, nous montrons que l'algorithme du GBP peut dominer l'algorithme du BP. / This thesis addresses the problem of inference in factor graphs, especially the LDPC codes, almost solved by message-passing algorithms. In particular, the Belief Propagation algorithm (BP) is investigated as a particular message-passing algorithm whose suboptimality is discussed in the case where the factor graph has a loop-like topology. From the equivalence between the BP and the Bethe approximation in statistical physics that is generalized to the region-based approximation, is detailed the Generalized Belief Propagation algorithm (GBP), a message-passing algorithm between clusters of the factor graph. It is experimentally shown to surpass the BP in the cases where the clustering deals with the harmful topological structures that prevents the BP from rightly decoding any LDPC code, namely the trapping sets. We do not only confront the BP and the GBP algorithms according to their performance from the point of view of the channel coding with the error-rate, but also according to their dynamical behaviors for non-trivial error-events for which both algorithms can exhibit chaotic beahviors. By means of classical and original dynamical quantifiers, it is shown that the GBP algorithm can overcome the BP algorithm.

La vie repose sur des conversions d’énergie libre assurées par des machines moléculaires. Parmi elles, la myosine couple l’hydrolyse de l’ATP à la production de force sur l’actine par basculement d’un « bras de levier ». Compléter le cycle requiert une étape de régénération, ou recovery stroke, où le moteur retourne dans sa configuration armée et hydrolyse l’ATP. Comprendre ce couplage chimio-mécanique est critique pour révéler les principes de fonctionnement des moteurs moléculaires. Cette thèse aborde la question via des simulations moléculaires. Partant d’une nouvelle structure cristallographique de la myosine VI, nous proposons un mécanisme original pour le recovery stroke dans lequel la remise en place du bras de levier est déclenchée par les fluctuations thermiques et précède la fermeture du site actif, au contraire des modèles précédemment acceptés. / Life relies on free energy conversions performed by molecular machines. Among them, myosin couples the hydrolysis of ATP to force production on actin through a swing of a « lever-arm ». Completing the cycle requires a regeneration step, the recovery stroke, in which the motor returns to its armed configuration and hydrolyzes ATP. Understanding this chemo-mechanical coupling is critical to unravel the functioning principles of molecular motors. In this thesis, we tackle the problem using molecular simulations. Capitalizing on a new crystal structure of myosin VI, we propose an original mechanism for the recovery stroke in which the re-priming of the lever arm is driven by thermal fluctuations and precedes the closure of the active site, unlike previously accepted models.

Ce mémoire présente des résultats de régularité pour des problèmes d'équations aux dérivées partielles paraboliques. Dans la première partie nous nous intéressons à des problèmes à frontière libre issus du problème de<br />l'obstacle parabolique à coefficients variables. Nous montrons des résultats de régularité de la solution et de la frontière libre. Cette étude utilise des méthodes d'explosion et des formules de monotonie. La seconde partie est consacrée à l'étude d'un problème issu de la modélisation de l'agrégation en biologie : le système de<br />Keller-Segel. En utilisant une énergie libre, nous montrons l'existence d'une masse critique en deçà de laquelle les solutions existent et au delà de laquelle elles explosent en temps fini. Nous précisons leur comportement asymptotique, dans le cas où les solutions existent en temps long.

L'ADN est au cœur de nombreux processus biologiques. De ce fait, il est la cible de nombreuses molécules pharmacologiques employées notamment dans les thérapies anticancer. Parmi celles-ci, la daunomycine va interagir avec la double hélice d'ADN en s'intercalant entre deux paires de bases, bloquant ainsi la réplication. Malgré l'efficacité reconnue des molécules intercalantes, et de nombreuses études à ce sujet, le mécanisme du processus d'intercalation n'est pas clairement déterminé à l'heure actuelle. Basés sur l'utilisation de la dynamique moléculaire avec une représentation tout atome des systèmes en conditions de solvant explicite, ces travaux ont tout d'abord visé à caractériser l'influence de la flexibilité conformationnelle de la daunomycine vis à vis de l'ADN, ainsi que son importance dans les interactions entre ces deux molécules. Dans un deuxième temps nous nous sommes focalisés sur le chemin réactionnel menant la daunomycine à son site d'intercalation par umbrella sampling. Cette étude, en plus de fournir des énergies libres en accord avec les données expérimentales, a permis de pointer du doigt un mécanisme d'intercalation impliquant une étape préliminaire de liaison de la daunomycine au petit sillon de l'ADN, suivie d'une étape intermédiaire de réorientation du ligand. Finalement, la réalisation de simulations de glissement de la daunomycine le long du petit sillon de l'ADN nous a permis de nous intéresser au mécanisme permettant à ce ligand de localiser son site d'intercalation le long de l'ADN / DNA is at the heart of many biological processes. Therefore, it is the target of numerous pharmacological molecules used in cancer therapies. Among them, daunomycin will interact with the double helix by intercalation between DNA’s base pairs, thus blocking replication. Despite the proven efficiency of intercalating molecules, and many studies on this subject, the mechanism of intercalation process is not yet clearly understood. Based on molecular dynamics with an all atoms representation in explicit solvent conditions, this work, in one hand, aim to characterize the influence of the conformational flexibility of daunomycin during interactions with DNA. In a second hand, we focused on the reaction pathway leading daunomycine to its intercalation site using umbrella sampling. This study, in addition to providing free energies in agreement with experimental data, has allowed to highlight an intercalation mechanism involving a preliminary step where daunomycin bind to the minor groove of DNA, followed by a intermediate step of reorientation of the ligand. Finally, the realization of sliding simulations of daunomycin along DNA minor groove, has allowed us to focus on the mechanism that allow a ligand to locate its intercalation site on DNA