Sialinsäuren sind Teil der äußersten Komponente der Glykokalyx aller Wirbeltiere. Als solche sind sie grundlegende Marker in physiologischen und pathologischen Prozessen. Der „Hauptregulator“ der Sialinsäure-Biosynthese ist die bifunktionelle UDP-N-Acetylglucosamin-2-Epimerase/N-Acetylmannosamin-Kinase (GNE/MNK). Das Hauptziel dieser Dissertation war die Identifizierung neuer Inhibitoren der GNE-Subdomäne, die zur Hemmung der Sialinsäurebiosynthese in Zellen und zur Verringerung der Sialylierung der Zelloberfläche eingesetzt werden könnten. Zu diesem Zweck wurde GNE rekombinant exprimiert und eine Screening-Kampagne mit fast 70 000 Verbindungen gegen seine Aktivität durchgeführt. Die primären Treffer aus der Screening-Kampagne wurden anschließend in vitro und in cellulo charakterisiert. Die Inhibitoren haben nicht auf Zellen funktioniert, dafür haben sie in einem neu entwickelten NMR basierten Assay GNE Aktivität im Rattenleberzytosolextrakt inhibiert. / Sialic acids are part of the outermost component of the glycocalyx of all vertebrates. As such, they are fundamental markers in physiological and pathological processes. The "main regulator" of sialic acid biosynthesis is the bifunctional UDP-N-Acetylglucosamine-2-Epimerase/N-Acetylmannosamin Kinase (GNE/MNK). The main objective of this dissertation was the identification of new inhibitors of the GNE subdomain, which could be used to inhibit sialic acid biosynthesis in cells and reduce the sialylation of the cell surface. For this purpose, GNE was recombinantly expressed and a screening campaign against its activity was conducted with nearly 70,000 compounds. The primary hits from the screening campaign were subsequently characterized in vitro and in cellulo. The inhibitors did not work on cells, but they inhibited GNE activity in a rat liver cytosol extract in a newly developed NMR-based assay.

dreimal im Jahr erscheinende Zeitschrift über aktuelle Themen der TU Chemnitz

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