Abstract Surgery for ear, nose and throat (ENT) diseases most often aims to improve quality of life (QoL). The extent of having QoL as an outcome in papers included in evidence-based medicine databases is not known. In primary sinonasal surgery, the QoL outcomes and predictors and usability of various QoL instruments need more clarification. The aim was to: 1. Find out with a systematic literature review how the Cochrane database currently includes the QoL dimension. 2. Investigate the effect of primary sinonasal surgery on QoL, to identify predictors of QoL outcomes and to compare QoL instruments. In total 160 adults undergoing primary septoplasty (SP) or endoscopic sinus surgery (ESS) were recruited in 2010–2014 with 206 controls for a prospective matched cohort study. QoL was measured with a disease-specific Sino-Nasal Outcome Test–22 (SNOT–22) and generic RAND–36 before surgery and 12 months after surgery. Retrospective Glasgow Benefit Inventory (GBI) was also used. QoL was an outcome measure in 10% (3 out of 30) of trials included in Cochrane databases on most common ENT surgeries. The use of QoL since the year 2000 has increased. The total SNOT–22 score improved in both patient groups after surgery, almost to the level of the controls, In the SP group (N=64) from 34.9 to 19.1 and in ESS (N=70), from 35.1 to 19.3. The control cohort’s SNOT–22 was 17.7 at entry and after follow-up, 15.3 (N=165). RAND–36 and GBI also improved after surgery. The best predictor for a good QoL outcome in multivariate analysis after surgery was a high preoperative (≥20) SNOT–22 score in the SP and ESS groups (adjusted odds ratio 10; 95% confidence interval 1.6–64 and 12; 2.5–55, respectively). In receiver operating characteristic curve analysis, the highest preoperative SNOT–22 total score of 30 was the most sensitive (74%) and specific (70%). GBI seemed to be the most sensitive instrument to detect a change, but the three instruments in this study agreed in only about 10% of the patients who had the worst impact before surgery or best outcome. The results suggest that papers on the Cochrane databases on ENT surgeries have rarely addressed the QoL outcome. Septal deviation and recurrent acute or chronic rhinosinusitis lowered QoL. Primary surgery on these conditions improved QoL almost to the level of the control population, which was not symptom-free either. A high preoperative SNOT–22 total score was the best predictor of a beneficial outcome. The QoL instruments identified different patients experiencing the best improvement after surgery. / Tiivistelmä Korva-, nenä- ja kurkkutautien (KNK) kirurgia tähtää useimmiten elämänlaadun (EL) parantamiseen. EL:n huomioinnin yleisyys näyttöön perustuvien tietokantojen sisältämissä tutkimuksissa ei ole tiedossa. Primaareissa nenäleikkauksissa EL:n tulokset, ennustekijät ja eri mittareiden käytettävyys kaipaavat lisätietoja. Tarkoituksena oli 1: Tutkia systemaattisella kirjallisuuskatsauksella miten nykyiset Cochrane-suositukset huomioivat EL:n. 2: Tutkia primaarin nenäkirurgian vaikutus EL:uun, tunnistaa EL:n ennustekijöitä ja vertailla eri mittareita. Yhteensä 160 primaariin nenän väliseinäleikkaukseen (VL) tai sivuonteloiden tähystysleikkaukseen (ESS) tulevaa aikuista ja 206 ikä- ja sukupuolivakioitua verrokkia osallistui etenevään kaltaistettuun kohorttitutkimukseen vv. 2010-2014. EL mitattiin tautispesifillä Sino-Nasal Outcome Test -22:lla (SNOT–22) ja yleisellä RAND–36:lla ennen leikkausta ja 12 kk leikkauksen jälkeen. Kolmantena mittarina käytettiin taannehtivaa Glasgow Benefit Inventoryä (GBI). Cochrane-tietokannan yleisimpien KNK-leikkausten tutkimuksista 10 %:ssa (3 30:stä) sisälsi EL-tuloksia. Vuoden 2000 jälkeen EL:n käyttö on lisääntynyt. SNOT–22 kokonaispistemäärä parani VL- ja ESS-ryhmissä lähes kontrollien tasolle, VL-ryhmässä (N=64) 34.9:stä 19.1:een ja ESS-ryhmässä (N=70) 35.1:stä 19.3:een. Kontrollien SNOT–22 oli alussa 17.7 ja seurannan jälkeen 15.3. Myös RAND–36 ja GBI paranivat leikkauksen jälkeen. Monimuuttuja-analyysissä hyvän EL-tuloksen paras ennustetekijä oli korkea leikkausta edeltävä SNOT–22 sekä VL- että ESS-ryhmissä (vakioitu vetokertoimien suhde 10; 95 % luottamusväli 1.6–64 ja 12; 2.5–55, ryhmittäin). ROC (receiver operating characteristic) -käyräanalyysissä leikkausta edeltävä arvo 30 antoi parhaan herkkyyden (74 %) ja tarkkuuden (70 %). GBI vaikutti herkimmältä aistimaan muutoksen, mutta mittarit olivat samaa mieltä vain noin 10%:ssa niistä potilaista, joilla oli huonoin EL ennen leikkausta tai paras tulos leikkauksen jälkeen. Tulosten mukaan Cochrane-tietokannassa olevat KNK-tautien kirurgian tutkimukset ovat ottaneet harvoin elämänlaadun huomioon. Nenän väliseinän vinous ja toistuva äkillinen tai krooninen sivuontelotulehdus laskivat EL:ua. Näiden tautien primaarikirurgia paransi EL:n lähes samalle tasolle kuin kontrolliryhmällä. Korkea leikkausta edeltävä SNOT–22 –kokonaispistemäärä ennusti parhaiten hyvää tulosta. Eri EL-mittarit tunnistivat eri potilaat, jotka hyötyivät parhaiten leikkauksista.

Abstract The repair of thoracoabdominal aortic aneurysms carries a substantial risk of ischaemic perioperative spinal cord injury. Although several protective methods have been developed, the risk of paraplegia has not been eliminated. Moreover, aortic aneurysms, including arch aneurysms, are complex clinical challenges requiring cerebral protection with hypothermic circulatory arrest (HCA). Hypothermia lowers the rate of cerebral metabolism and allows a temporary halt of the systemic circulation. However, there is still a risk for cerebral damage and a need for additional neuroprotective methods. During the last 15 years, our research group has used a porcine model to investigate a variety of neuroprotective tools. In this thesis, an animal model was utilized to study the efficacy of remote ischaemic preconditioning (RIPC) to ameliorate ischaemic damage to the central nervous system, and to shed light on the potential mechanism. Moreover, diazoxide, the pharmacological mimetic of RIPC, was tested in the HCA animal model. In the first Study (I), RIPC showed beneficial effect on the spinal cord against ischaemic insult as recorded with motor-evoked potentials. Strikingly, the beneficial effect of RIPC was observed even before the ischaemia. In the second Study (II), some beneficial effect of RIPC was seen in the immunohistochemical analysis of the spinal cord ischemia but the result remains inconclusive. Similarly, the diazoxide-treated animals had better hemodynamic status postoperatively and mildy better antioxidant activity of the brain in the third Study (III). The fourth study (IV) was a review of the current knowledge of RIPC from the cardiovascular point of view. Our studies indicate that RIPC might be a potential adjunct for preventing neuronal ischaemic injury in the setting of thoracoabdominal aortic surgery. Our result indicates that further preclinical studies with diazoxide are required before studies can be conducted in humans. / Tiivistelmä Torakoabdominaalisen aortan aneurysman kirurginen korjaaminen sisältää riskin iskeemiselle selkäytimen vauriolle. Vaikka useita suojaavia tekniikoita on kehitetty, paraplegian riskiä ei ole saatu poistettua kokonaan. Kirurgisen korjaamisen haasteellisuus moninkertaistuu, jos aneurysma on laajentunut myös aortan kaareen. Tällöin vaaditaan hypotermista verenkierron pysäytystä (HCA). Hypotermia alentaa aivojen metabolista aktiivisuutta merkittävästi ja siten verenkierron väliaikainen pysäytys on mahdollista. Tästä huolimatta hypotermiseen verenkierron pysäytykseen liittyy riski aivokudoksen vauriolle. Meidän tutkimusryhmämme on tutkinut useita keskushermostoa suojaavia tekniikoita ja lääkeaineita viimeisen 15 vuoden aikana. Käytämme sikaa koe-eläin mallina, jota on tämänkin väitöskirjan osajulkaisuissa käytetty. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena on ollut tutkia sekä esialtistavan raajaiskemian (RIPC) että farmakologisen mimeetin, diazoxiden, keskushermostoa suojaavia vaikutuksia sekä niiden mahdollista vaikutusmekanismia. Ensimmäisessä osajulkaisussa esialtistava raajaiskemia paransi selkäytimen iskemian sietokykyä, mikä näkyi alaraajojen motorisissa herätepotentiaaleissa. Merkittävintä tutkimuksessa oli, että esialtistavan raajaiskemian edulliset vaikutuksen selkäytimeen oli nähtävissä jo ennen iskemiaa. Toisessa osajulkaisussa esialtistava raajaiskemialla oli nähtävissä edullisia, mutta ei varauksettomia, vaikutuksia selkäytimen iskemian immunohistokemiallisessa analyysissä. Kolmannessa osatyössä diazoxidin vaikutukset iskemiaa vastaan nähtiin parempana hemodynaamisena tilana ja antioksidatiivisen aktiivisuuden lisääntymisenä aivoissa, mutta tulos on myös tulkinnanvarainen. Neljäs osajulkaisu kokosi tämän hetken tietämyksen esialtistavasta raajaiskemiasta. Tutkimuksissamme osoitimme, että esialtistava raajaiskemiassa on potentiaalia tulla yhdeksi välineeksi keskushermoston iskemiaa vastaan torakoabdominaalisen aortan kirurgiassa. Lisäksi diazoxidin mahdolliset neuroprotektiiviset vaikutukset vaativat lisää koe-eläintutkimuksia ennen ihmiskokeisiin siirtymistä.

Abstract Stem cell therapy has several mechanisms for repairing damaged myocardium and improving functional capacity of the left ventricle reduced by myocardial infarction. Despite the increase in scientific data, details of these mechanisms are still partly unexplained. The optimal number and type of stem cells as well as timing and route of transplantation are unclear. The purpose of this study was to clarify therapeutic potential of bone marrow-derived stem cells (BM-MNCs) using experimental porcine acute myocardial infarction model. Myocardial infarction was caused by occluding the circumflex coronary artery for 90 minutes. Immediately after reperfusion BM-MNCs were injected directly into the damaged myocardium or by angioplastic catheter into the infarct-related coronary artery. Left ventricular ejection fraction (LVEF) improved 3 weeks after infarction in animals that received BM-MNCs intramyocardially whereas in animals that received intracoronary transplantation or saline LVEF failed to recover. Radionuclide imaging and histological analysis showed intramyocardially transplanted cells remaining in the infarcted myocardium, whereas after intracoronary transplantation a major fraction of cells flushed into the lungs. In histological analysis minor fraction of BM-MNCs showed differentiation towards myocyte form and proliferation. Significantly lower collagen density and higher levels of smooth muscle actin and skeletal muscle actin were detected in the infarcted myocardium after intramyocardial or intracoronary BM-MNC transplantation compared with animals that received saline. Proteomic screening indicated that mitochondrial energy metabolism recovered after BM-MNC transplantation. Additionally, two proteins showed elevated levels after BM-MNC transplantation, which indicates that they are actively involved in the pathological mechanisms. BM-MNCs appear to enhance recovery of the infarcted myocardium by restoring the reduced LVEF after infarction. Intramyocardial stem cell therapy showed best results in recovery. Stem cell therapy moulds the infarct scar by reducing collagen density and by increasing components typical for muscle cells. The effects of stem cell therapy are mainly paracrine. / Tiivistelmä Kantasoluterapian on havaittu korjaavan infarktissa vaurioitunutta sydänlihasta toimintakykyisemmäksi usealla mekanismilla sekä parantavan sydänlihaksen pumppaustoimintaa. Huolimatta lisääntyneestä tutkimustiedosta näiden monimutkaisten mekanismien yksityiskohdat ovat edelleen paljolti selvittämättä. Samoin käytettävien kantasolujen tyypin, määrän, siirtotekniikan ja siirron ajoituksen optimointi on vielä epäselvää. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää kokeellista sian infarktimallia käyttäen luuytimen kantasolujen kykyä tehostaa vaurioituneen sydänlihaksen toipumista akuutin infarktin jälkeen. Mallissa aiheutettiin sydäninfarkti sulkemalla vasemman sepelvaltimon kiertävähaara 90 minuutiksi. Välittömästi verenkierron uudelleen avaamisen jälkeen luuytimen soluja ruiskutettiin infarktialueelle joko suoraan sydänlihakseen tai sepelvaltimoon. Kolmen viikon kuluttua infarktista kantasoluja suoraan sydänlihakseen saaneiden eläinten vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) parani tilastollisesti merkitsevästi verrattuna kantasoluja sepelvaltimoon saaneisiin eläimiin ja keittosuolaa saaneisiin eläimiin, joiden LVEF pysyi infarktin jälkeisellä alentuneella tasolla. Isotooppitutkimus ja histologinen analyysi osoittivat, että suoraan sydänlihakseen ruiskutetuista kantasoluista valtaosa säilyy infarktialueella kun taas sepelvaltimoon siirretyt solut pääasiassa ajautuvat keuhkoihin. Histologisessa analyysissa sydänlihakseen ruiskutettujen solujen todettiin vähäisessä määrin erilaistuvan lihassolujen suuntaan ja jakautuvan. Kantasoluja saaneiden eläinten ryhmissä todettiin infarktialueella merkitsevästi alhaisempi kollageenipitoisuus sekä enemmän sileälihassolujen aktiinia ja poikkijuovaisten lihassolujen aktiinia kuin keittosuolaa saaneilla eläimillä. Proteomiikka-analyysin tulokset viittaavat kantasoluterapian saaneilla eläimillä mitokondrioiden energiatalouden tehostumiseen. Lisäksi esille tuli kaksi kantasoluterapian jälkeen aktiivista proteiinia, joilla todennäköisesti on keskeinen tehtävä infarktin patogeneesissä. Tutkimuksen perusteella luuytimen kantasolut tehostavat sydänlihaksen toipumista infarktista palauttamalla sydämen alentunutta pumppaustehoa. Suoraan sydänlihakseen annettu kantasoluterapia vaikuttaa tehokkaimmalta menetelmältä. Kantasoluterapia muovaa infarktiarpea vähentämällä kollageenin ja lisäämällä lihassoluille tyypillisten komponenttien määrää. Kantasoluterapian vaikutukset ovat pääasiassa parakriinisiä.

Abstract Minimally invasive surgery (MIS) techniques have seen rapid growth as methods for improved operational procedures. The main technology of MIS is based on image guided surgery (IGS) devices, namely surgical navigators, surgical robotics and image scanners. With their widespread use in various fields of surgery, methods and tools that may be used routinely in the hospital setting for “real world” assessment of the accuracy of these devices are lacking. In this thesis the concept of accuracy testing was developed to meet the needs of quality assurance of navigators and robots in a hospital environment. Thus, accuracy was defined as the difference between actual and measured distances from an origin, also including determination of directional accuracy within a specific volume. Two precision engineered accuracy assessment phantoms with assessment protocols were developed as advanced materials and methods for the community. The phantoms were designed to include a common region of surgical interest (ROSI) that was determined to roughly mimic the size of the human head. These tools and methods were utilized in accuracy assessment of two commercial navigators, both enabling the two most widely used tracking modalities, namely the optical tracking system (OTS) and the electromagnetic tracking system (EMTS). Also a study of the accuracy and repeatability of a prototype surgical interactive robot (SIRO) was done. Finally, the phantoms were utilized in spatial accuracy assessment of a commercial surgical 3D CT scanner, the O-Arm. The experimental results indicate that the proposed definitions, tools and methods fulfill the requirements of quality assurance of IGS devices in the hospital setting. The OTS and EMTS tracking modalities were nearly identical in overall accuracy but had unique error trends. Also, the accuracy of the prototype robot SIRO was in the range recommended in the IGS community. Finally, the image quality of the O-Arm could be analyzed using the developed phantoms. Based on the accuracy assessment results, suggestions were made when setting up each IGS device for surgical procedures and for new applications in minimally invasive surgery. / Tiivistelmä Mini-invasiivisen eli täsmäkirurgian tekniikoita ja teknologioita on alettu hyödyntää viime aikoina yhä enemmän. Tavoitteena on ollut parantaa kirurgisten operaatioiden tarkkuutta ja turvallisuutta. Täsmäkirurgiassa käytetyt teknologiat pohjautuvat kuvaohjattuihin kirurgisiin paikannuslaitteisiin. Kuvaohjattuihin laitteisiin kuuluvat navigaattorit, kirurgiset robotit ja kuvantalaitteet. Näiden laitteistojen kehittyminen on mahdollistanut tekniikoiden hyödyntämisen monialaisessa kirurgiassa. Paikannuslaitteistojen ja robottien yleistyminen on kuitenkin nostanut sairaaloissa esiin yleisen ongelman paikannustarkkuuden määrittämisessä käytännön olosuhteissa. Tässä väitöskirjassa esitetään kirurgisten yksiköiden käyttöön menetelmä sekä kaksi uutta fantomia ja protokollaa käytössä olevien paikannuslaitteistojen tarkkuuden määrittämiseen. Fantomit suunniteltiin sisältämään ennalta määritetty kirurginen kohdealue, mikä rajattiin käsittämään ihmisen kallon tilavuus. Fantomeita ja protokollaa hyödynnettiin kahden kaupallisen paikannuslaitteen tarkkuuden määrityksessä. Navigaattorit käyttivät optiseen ja elektromagneettiseen paikannukseen perustuvaa tekniikkaa. Lisäksi työssä kehitetyillä menetelmillä tutkittiin prototyyppivaiheessa olevan kirurgisen robotin paikannus- ja toistotarkkuutta sekä tietokonetomografialaitteen O-kaaren kuvan tarkkuuden määritystä. Kokeellisten tulosten perusteella työssä kehitetyt fantomit ja protokollat ovat luotettavia ja tarkkoja menetelmiä kirurgisten paikannuslaitteistojen tarkkuuden määrittämiseen sairaalaoloissa. Kirurgisten navigaattoreiden tarkkuuden määritystulokset osoittivat optisen ja elektromagneettisen paikannustekniikan olevan lähes yhtä tarkkoja. Prototyyppirobotin tarkkuus oli tulosten perusteella kirjallisuudessa esitettyjen suosituksien mukainen. Lisäksi O-kaaren kuvanlaatua voitiin tutkia kehitetyillä fantomeilla. Tarkkuudenmääritystulosten perusteella työssä ehdotetaan menetelmiä laitteistojen optimaalisesta käytöstä leikkaussalissa sekä laajennetaan niiden käyttömahdollisuuksia. Tuloksia voidaan hyödyntää myös paikannuslaitteistojen kehittämistyössä.

Abstract The aim of this study was to evaluate the results of lumbar spine surgery and determine which factors modify outcome. A follow-up questionnaire, the Beck Depression Inventory (BDI, the Short Form 36 Health Survey (SF-36) and the Oswestry Low Back Disability Questionnaire (ODI) were sent to working-aged patients who had undergone lumbar spine surgery in the Oulu University Hospital between June, 2005 and May, 2008. Those with a BDI ≥ 10 were further classified into either non-melancholic (NmDS) or melancholic depression (MDS) groups. Potential spinal cord stimulation (SCS) candidates were interviewed via telephone. The postal survey was sent to 814 patients, of which 537 (66%) replied. Of these, 361 had undergone disc surgery, 85 stabilizing surgery and 91 decompression. Pain intensity was milder, the frequency of pain more rare, functional disability minimal and quality of life better after disc surgery compared to stabilizing surgery and decompression, which are technically more demanding operations and the patients’ condition are often more serious. Altogether, 213 patients presented with depressive symptoms (DS) defined as having a BDI ≥ 10, and these were further classified into NmDS (n = 153) and MDS (n = 60) subtypes. ODI differed between DS subtypes: those without DS had minimal, NmDS moderate and MDS severe functional disability. Pain was more frequent and more intense among DS patients. In particular, MDS patients suffered from pain, used more pain medication, but received less benefit from it. Disc surgery patients were divided according to body mass index (BMI): normal, pre-obese and obese. Pre-obese and obese patients gained weight during the follow-up. Obese patients had more DS and a worse functional outcome than normal-weighted or pre-obese patients. Of the entire cohort (n = 814), 21 patients received SCS. Eleven respondents underwent SCS treatment after they had replied. Features predicting SCS treatment were daily or continuous pain, higher pain intensity with predominant radicular pain, more severe pain-related functional disability, more DS and reduced benefit from pain medication. The time between lumbar surgery and implantation of a SCS device was extensive. Based on data from phone interviews, it appears that SCS was not offered to all potential candidates. In conclusion, the outcome of lumbar spine surgery was good after disc surgery but less favourable after more demanding stabilizing surgery or decompression. DS, especially of the MDS subtype, and obesity were more often seen in patients with a poorer surgical outcome. SCS treatment was used late and only for patients with very severe pain. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoitus oli arvioida tuloksia lannerangan kirurgiassa ja kartoittaa tekijöitä, jotka vaikuttavat leikkaustulokseen. Seurantakysely, Beckin depressio¬kysely (BDI), SF-36 elämänlaatukysely ja Oswestryn toiminta¬kyky¬kysely (ODI), lähetettiin työikäisille Oulun yliopistollisessa sairaalassa kesäkuu 2005 - maaliskuu 2008 alaselkäleikatuille potilaille. Beckin depressioasteikko > 10 luokiteltiin ei-melankolisesti masentuneisiin (NmDS) ja melankolisesti masen¬tuneisiin (MDS). Mahdolliset takajuostestimulaatio (TJS) -ehdokkaat haastateltiin puhelimitse. Postikysely lähetettiin 814 potilaalle, joista 537 (66%) vastasi. Näistä 361:lle tehtiin välilevytyräleikkaus, 85:lle stabiloiva leikkaus ja 91:lle juurikanavan avarrusleikkaus. Välilevytyräleikatuilla kipu oli lievempää, harvemmin esiintyvää, toiminnallinen haitta vähäisempää ja elämänlaatu parempaa verrattuna potilaisiin, joille tehtiin vaativampi stabiloiva tai juurikanavan avarrusleikkaus. Kaikkiaan 213 potilaalla oli depressio-oireita (DS, BDI ≥ 10) ja nämä luokiteltiin edelleen NmDS (n = 153) ja MDS (n = 60) alaryhmiin. ODI erottui eri DS alatyyppien välillä: ei-DS-potilailla oli minimaalinen, NmDS-potilailla kohtuullinen ja MDS-potilailla vaikea toiminnallinen haitta. Kipua oli useammin ja voimakkaampana DS-potilailla. Erityisesti MDS-potilaat kärsivät kivuista, käyttivät enemmän kipulääkkeitä ja hyötyivät niistä vähemmän. Välilevytyräleikatut luokiteltiin painoindeksin (BMI) pohjalta normaaleihin, ylipainoisiin ja lihaviin. Ylipainoiset ja lihavat lihoivat seuranta-aikana. Lihavilla potilailla oli enemmän masennusta ja huonompi toiminnallinen tulos verrattuna normaaleihin ja ylipainoisiin. Koko tutkimusryhmässä (n = 814) 21 potilasta oli saanut TJS:n. Yksitoista vastaajaa sai TJS:n kyselytutkimuksen jälkeen. TJS:n saaneilla oli päivittäistä tai jatkuvaa, kovempaa ja pääasiassa jalkaan säteilevää kipua. Kipu aiheutti enemmän toiminnallista haittaa, enemmän masennusta ja nämä saivat vähemmän apua kipulääkityksestä. Aika leikkauksen ja TJS:n asennuksen välillä oli pitkä. Puhelinhaastattelun avulla saatu tieto osoittaa, ettei TJS-hoitoa tarjota kaikille potentiaalisille hyötyjille. Yhteenvetona voidaan todeta, että välilevytyräleikkauksen jälkeen tulos oli hyvä ja vaativampien stabiloivan ja juurikanavan avarrusleikkauksen jälkeen heikompi. DS, etenkin MDS ja lihavuus korostuivat huonommin toipuneissa. TJS-hoitoa käytettiin vain vaikeimmille tapauksille ja odotusajat olivat pitkät.