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Les spirocétals sont des sous-unités présentes dans de nombreuses molécules naturelles d’intérêt biologique. Pour accéder à ces structures, la spirocyclisation d’éthers d’énol en milieu acide est une méthode de choix. L’application de la réaction de Julia-Kocienski à des lactones a permis d’obtenir exo-glycals et éthers d’énol exo-cycliques tri- et tétrasubstitués. Selon l’hétérocycle porté parla sulfone engagée, l’un ou l’autre des diastéréoisomères de l’éther d’énol peut être obtenu préférentiellement. La spirocyclisation des produits formés, si elle est réalisée dans des conditions thermodynamiques, mène au [6.6]-spirocétal le plus stable. Des conditions permettant d’obtenir le diastéréoisomère cinétique ont également été étudiées. Les spirocétals ainsi préparés ont été utilisés en synthèse totale. Par exemple, le fragment spirocétal de la Broussonetine H, ainsi que l’unité iminosucre, ont été obtenus efficacement de façon énantiopure. Enfin, les spirocétals diversement substitués ont permis de préparer plusieurs analogues du Bistramide A. Ce métabolite marin est un agent anticancéreux puissant qui se lie à l’actine pour bloquer la division cellulaire mais des interactions avec PKC-TM, notamment impliquant l’apoptose, sont à l’étude / Spiroketals are often found as structural subunits of many biologically active natural compounds. One of the more powerful methods to access this structure is the acid-catalyzed cyclization of enol ethers. The reaction of Julia-Kocienski reagents with lactones allows us to synthesize various tri- and tetrasubstituted exo-glycals and exo-cyclic enol ethers. It is possible to obtain preferentially either one or the other of the two diastereoisomeric enol ethers by varrying the heterocycle moiety of the sulfone. These enol éthers are cyclized under thermodynamic conditions leading to the more stable [6.6]-spiroketal but other conditions may allow us to obtain the kineticisomer. Thermodynamic spiroketals were used in total synthesis. For example, both fragments ofBroussonetine H (one iminosugar and one spiroketal) have been readily and effectively prepared.Finally, diversely substituted spiroketals have been synthesized to prepare analogues of Bistramide A.This marine metabolite is a powerful antitumor agent that binds to actin and thus blocks cell divisionalthough some interactions involving PKC-TM are actually under study.

L'étude des molécules issues du milieu naturel a conduit les chercheurs à s'intéresser à la synthèse d'un motif structural commun à un grand nombre de molécules bioactives, les spirocétals. La mise au point au sein de notre laboratoire, d'une méthodologie de synthèse d'éthers d'énols exo-cycliques, précurseur de spirocétals, nous a conduits à nous intéresser au fragment spirocétal puis à la synthèse totale du bistramide A. Cette molécule naturelle, issue d'un animal marin présente d'importantes propriétés cytotoxiques la plaçant comme un agent anti-tumoral ou inflammatoire potentiel. Notre méthodologie de synthèse d'éthers d'énols consistant au couplage d'une lactone et d'une sulfone selon une réaction de type Julia, nous a permis d'obtenir l'éther d'énol cible qui par spirocyclisation intramoléculaire a conduit au motif spirocétal [6,6] du bistramide A. La molécule naturelle ainsi que deux analogues sont ensuite obtenus par fonctionnalisation des chaînes latérales du spirocétal, et couplage avec les fragments de type aminoacide et tétrahydropyrane fournis respectivement par le groupe du Pr. Yli-Kauhaluoma et celui du Pr. Piva. L'étude biologique des produits montre d'intéressantes propriétés de différenciation cellulaire, de déclenchement de l'apoptose et de blocage de la cytodiérèse. L'application de notre méthodologie, à la synthèse du SPIKET, ainsi qu'à l'obtention du spirocétal [5,6] de l'atténol A, permet d'étendre le domaine d'application de cette synthèse d'éthers d'énols exo-cycliques / Spiroketals are widely occurring substructures in natural products. The ever-increasing range of pharmacological activities displayed by products containing spiroketals has triggered an intense interest in their study, both from a synthetic and biological aspect. The development in our laboratory of an original enol ether synthesis motivated us to prepare the spiroketal fragment of bistramide A and, subsequently, to undertake its total synthesis. Bistramide A is a biologically active molecule isolated from the marine ascidian Lissoclinum bistratum that has emerged as a potential anti-inflammatory and anti-tumoral agent based on its high cytotoxicity and potent antiproliferative effect. The [6,6] spiroketal ring system of the natural product was accessed using a modification of the Julia olefination, extended to the reaction between a lactone and a heteroarylsulfone to prepare an exocyclic enol ether. The lactone and sulfone precursors were synthesized from a common starting material, dicyclohexylidene-D-mannitol. Bistramide A and two of its analogs were prepared by functionalization of the spiroketal side chains, followed by coupling reactions with the amino acid and tetrahydropyran subunits prepared by the groups of Pr. Yli-Kauhaluoma and Pr. Piva, respectively. An alternative approach to the precursor of the tetrahydropyran system from the chiral pool was developed. Biological studies revealed interesting effects on cellular differentiation, apoptosis, and cytokinesis. Application of our methodology to the synthesis of SPIKET and studies towards the [5,6] spiroketal of attenol A, gave us the opportunity to extend the scope of our exocyclic enol ether methodology

Les « -Izidines » sont des motifs présents dans de nombreuses alcaloïdes. Pour accéder à ces structures, la formation de la liaison C=C exendo est une méthode de choix. L’application de la réaction de Julia-Kocienski intramoléculaire sur des imides permettrait d’obtenir des enamides portant la liaison C=C exendo. Notre équipe s’est intéressée depuis 2005 à l’application de la réaction de Julia-Kocienski les lactones. Dans la continuité de travaux précédents, cette thèse décrit l’application de la réaction de Julia-Kocienski intramoléculaire pour former des enamides. Cette réaction permet d’obtenir tous les motifs « -Izidine » tels que le pyrrolidizine, l’indolizidine ou le quinolizidine. Selon les conditions réactionnelles, il est possible d’obtenir les enamides ou les vinylsulfones. Pour ces deux types de réactions, les résultats obtenus peuvent être classés en fonction des groupements présents sur les imidesL’étude mécanistique par les calculs de DFT, en collaboration avec Dr. Lionel Perrin, montre que l’effet stérique ou électronique des groupements sur les imides peut influencer les résultats de la formation des enamides ou des vinylsulfones. Afin d’illustrer la méthodologie de la réaction de Julia-Kocienski intramoléculaire sur les imides, un analogue oxo du FR901483 a été choisi comme une cible de la synthèse totale. Les réactivités différentes de celles observées dans la littérature des groupements présents sur les intermédiaires nous avons conduits à appliquer d’autres alternatives à littérature. Ce phénomène pourrait bien être lié à l’interaction entre les groupements sur une espace atomique restreint / “-Izidines” units are often found as structural subunits of many alkaloids. One of the powerful methods to access this structure is the formation of the C=C bond exendo. The application of the intramolecular Julia-Kocienski reaction on imides should allow this formation.Our group has a long-standing interest in the application of the Julia-Kocienski reaction on lactones. In line with previous efforts, the herein presented work details the syntheses of enamides via application of the intramolecular Julia-Kocienski reaction on imides. This new method enables us to obtain different “-Izidine” units such as pyrrolizidine, indolizidine, and quinolizidine. Depending on the reaction conditions, it is possible to obtain the enamide or vinylsulfones. In both reactions, the present moiety on imides can affect the outcome.Computational mechanistic study, by collaboration with Dr. Lionel Perrin, shows the steric or electronic effect of the present functional groups on imides influence the results of the formation of the enamides or vinylsulfones.Having a goal of applying this new methodology towards total synthesis of natural products, we started the synthesis of oxo-analog of FR901483. During our synthesis, a number of uncommon reactivities of the presented functional groups were observed. This phenomenon led us to applying different methods than those of the literature

Le mycothiazole-4,19-diol, découvert en 2006, est une molécule naturelle isolée de l’éponge marine cacospongia mycofijiensis, dont il n’existe à ce jour aucune synthèse. La structure originale, combinée à la faible abondance naturelle et à une activité biologique potentielle du mycothiazole-4,19-diol font de cette molécule une cible synthétique attractive pour le chimiste organicien et constitue l’objectif de ces travaux de thèse. Le principal enjeu de cette synthèse est la construction du motif diol-1,2 allylique. Au total, quatre déconnections ont été étudiées. Pour chacune d’entre elles, plusieurs approches ont été effectuées afin de construire de manière efficace et élégante le mycothiazole-4,19-diol. Une étude sur l’utilisation du palladium en synthèse organique a également été effectuée au cours cette thèse. Parmi les nombreux systèmes catalytiques dans lesquels ce métal intervient, nous nous sommes intéressés à l’oxydation aérobique des alcools en leurs dérivés carbonylés. Nous avons élaboré un nouveau système permettant l’oxydation sélective des alcools allyliques. Les résultats obtenus sur la haute chimiosélectivité intramoléculaire font de cette méthode un outil puissant et efficace et a été mis à profit dans le cadre des approches du mycothiazole-4,19-diol. Une étude supplémentaire réalisée sur l’utilisation du palladium en réactions séquentielles a également été menée avec l’élaboration d’un processus oxydation aérobique-formation de liaison C-C par couplage de Heck. L’originalité de la méthodologie développée est que le catalyseur intervient dans deux réactions totalement différentes permettant ainsi la synthèse rapide de molécules relativement complexes à partir de substrats simples. / Mycothiazole-4,19-diol is a natural compound isolated in 2006 from a marine sponge cacospongia mycofijiensis which has never been synthesized. Its unique structure, its weak abundance and its potential biological activity make mycothiazole-4,19-diol an attractive target in organic chemistry. The challenge is the building of allylic diol-1,2 moiety. In order to make a concise and elegant synthesis of this molecule, four disconnections and many approaches have been studied. A study about the use of palladium in organic synthesis has also been done. Among all the catalytic systems in which this metal is involved, we were first interested in the aerobic oxidation of alcohols into their corresponding carbonyl compounds. We have elaborated a new catalytic system which enables the selective oxidation of allylic alcohols. This methodology has been applied in the different synthetic approaches towards the mycothiazole-4,19-diol. A second study has been done about the use of palladium in sequential processes. We have elaborated a new catalyzed process with two sequential different steps: allylic alcohol oxidation-Heck reaction. The originality of this system is that the catalyst is involved in both reactions which makes an easy access to functionalized α,β-unsaturated ketones from allylic alcohols.

Les spirocétals sont des sous-unités présentes dans de nombreuses molécules naturelles d'intérêt biologique. Pour accéder à ces structures, la spirocyclisation d'éthers d'énol en milieu acide est une méthode de choix. L'application de la réaction de Julia-Kocienski à des lactones a permis d'obtenir exo-glycals et éthers d'énol exo-cycliques tri- et tétrasubstitués. Selon l'hétérocycle porté parla sulfone engagée, l'un ou l'autre des diastéréoisomères de l'éther d'énol peut être obtenu préférentiellement. La spirocyclisation des produits formés, si elle est réalisée dans des conditions thermodynamiques, mène au [6.6]-spirocétal le plus stable. Des conditions permettant d'obtenir le diastéréoisomère cinétique ont également été étudiées. Les spirocétals ainsi préparés ont été utilisés en synthèse totale. Par exemple, le fragment spirocétal de la Broussonetine H, ainsi que l'unité iminosucre, ont été obtenus efficacement de façon énantiopure. Enfin, les spirocétals diversement substitués ont permis de préparer plusieurs analogues du Bistramide A. Ce métabolite marin est un agent anticancéreux puissant qui se lie à l'actine pour bloquer la division cellulaire mais des interactions avec PKC-TM, notamment impliquant l'apoptose, sont à l'étude.

Le mycothiazole-4,19-diol, découvert en 2006, est une molécule naturelle isolée de l'éponge marine cacospongia mycofijiensis, dont il n'existe à ce jour aucune synthèse. La structure originale, combinée à la faible abondance naturelle et à une activité biologique potentielle du mycothiazole-4,19-diol font de cette molécule une cible synthétique attractive pour le chimiste organicien et constitue l'objectif de ces travaux de thèse. Le principal enjeu de cette synthèse est la construction du motif diol-1,2 allylique. Au total, quatre déconnections ont été étudiées. Pour chacune d'entre elles, plusieurs approches ont été effectuées afin de construire de manière efficace et élégante le mycothiazole-4,19-diol. Une étude sur l'utilisation du palladium en synthèse organique a également été effectuée au cours cette thèse. Parmi les nombreux systèmes catalytiques dans lesquels ce métal intervient, nous nous sommes intéressés à l'oxydation aérobique des alcools en leurs dérivés carbonylés. Nous avons élaboré un nouveau système permettant l'oxydation sélective des alcools allyliques. Les résultats obtenus sur la haute chimiosélectivité intramoléculaire font de cette méthode un outil puissant et efficace et a été mis à profit dans le cadre des approches du mycothiazole-4,19-diol. Une étude supplémentaire réalisée sur l'utilisation du palladium en réactions séquentielles a également été menée avec l'élaboration d'un processus oxydation aérobique-formation de liaison C-C par couplage de Heck. L'originalité de la méthodologie développée est que le catalyseur intervient dans deux réactions totalement différentes permettant ainsi la synthèse rapide de molécules relativement complexes à partir de substrats simples.