The recent discovery of an intricate and nontrivial interaction topology among the elements of a wide range of natural systems has altered the manner we understand complexity. For example, the axonal fibres transmitting electrical information between cortical regions form a network which is neither regular nor completely random. Their structure seems to follow functional principles to balance between segregation (functional specialisation) and integration. Cortical regions are clustered into modules specialised in processing different kinds of information, e.g. visual or auditory. However, in order to generate a global perception of the real world, the brain needs to integrate the distinct types of information. Where this integration happens, nobody knows. We have performed an extensive and detailed graph theoretical analysis of the cortico-cortical organisation in the brain of cats, trying to relate the individual and collective topological properties of the cortical areas to their function. We conclude that the cortex possesses a very rich communication structure, composed of a mixture of parallel and serial processing paths capable of accommodating dynamical processes with a wide variety of time scales. The communication paths between the sensory systems are not random, but largely mediated by a small set of areas. Far from acting as mere transmitters of information, these central areas are densely connected to each other, strongly indicating their functional role as integrators of the multisensory information. In the quest of uncovering the structure-function relationship of cortical networks, the peculiarities of this network have led us to continuously reconsider the stablished graph measures. For example, a normalised formalism to identify the “functional roles” of vertices in networks with community structure is proposed. The tools developed for this purpose open the door to novel community detection techniques which may also characterise the overlap between modules. The concept of integration has been revisited and adapted to the necessities of the network under study. Additionally, analytical and numerical methods have been introduced to facilitate understanding of the complicated statistical interrelations between the distinct network measures. These methods are helpful to construct new significance tests which may help to discriminate the relevant properties of real networks from side-effects of the evolutionary-growth processes. / Die jüngste Entdeckung einer komplexen und nicht-trivialen Interaktionstopologie zwischen den Elementen einer großen Anzahl natürlicher Systeme hat die Art und Weise verändert, wie wir Komplexität verstehen. So bilden zum Beispiel die Nervenfasern, welche Informationen zwischen Regionen des Kortex übermitteln, ein Netzwerk, das weder vollkommen regelmäßig noch völlig zufallig ist. Die Struktur dieser Netzwerke scheint Funktionsprinzipien zu folgen, die ein Gleichgewicht zwischen Segregation (funktionale Spezialisierung) und Integration (Verarbeitung von Informationen) halten. Die Regionen des Kortex sind in Module gegliedert, welche auf die Verarbeitung unterschiedlicher Arten von Informationen, wie beispielsweise Visuelle oder Auditive, spezialisiert sind. Um eine umfassende Vorstellung von der Realität zu erzeugen, muss das Gehirn verschiedene Informationsarten kombinieren (integrieren). Wo diese Integration jedoch geschieht, ist noch ungeklärt. In dieser Dissertation wurde eine weitreichende und detaillierte graphen- theoretische Analyse der kortiko-kortikalen Organisation des Katzengehirns durchgeführt. Dabei wurde der Versuch unternommen, individuelle sowie kollektive topologische Eigenschaften der Kortexareale zu ihrer Funktion in Beziehung zu setzen. Aus der Untersuchung wird geschlussfolgert, dass der Kortex eine äußerst reichhaltige Kommunikationsstruktur aufweist, die aus einer Mischung von parallelen und seriellen übertragungsbahnen besteht, die es ermöglichen dynamische Prozesse auf vielen verschiedenen Zeitskalen zu tragen. Die Kommunikationsbahnen zwischen den sensorischen Systemen sind nicht zufällig verteilt, sondern verlaufen fast alle durch eine geringe Anzahl von Arealen. Diese zentralen Areale agieren nicht allein als übermittler von Informationen. Sie sind dicht untereinander verbunden, was auf ihre Funktion als Integrator hinweist. Bei der Analyse der Struktur-Funktions-Beziehungen kortikaler Netzwerke wurden unter Berucksichtigung der Besonderheiten des untersuchten Netzwerkes die bisher verwandten Graphenmaße überdacht und zum Teil überarbeitet. So wurde beispielsweise ein normalisierter Formalismus vorgeschlagen, um die funktionalen Rollen der Knoten in Netzwerken mit einer Community-Struktur zu identifizieren. Die für diesen Zweck entwickelten Werkzeuge ermöglichen neue Methoden zur Erkennung dieser Strukturen, die möglicherweise auch die überlappung von Modulen beschreiben. Das Konzept der Integration wurde revidiert und den Bedürfnissen des untersuchten Netzwerkes angepasst. Außerdem wurden analytische und numerische Methoden eingeführt, um das Verständnis des komplizierten statistischen Zusammenhangs zwischen den verschiedenen Netzwerkmaßen zu erleichtern. Diese Methoden sind hilfreich für die Konstruktion neuer Signifikanztests, die relevante Eigenschaften realer Netzwerke von Nebeneffekten ihrer evolutionären Wachstumsprozesse unterscheiden können.

Ziel der Arbeit: Analyse der Häufigkeit einer zerebralen Amyloidangiopathie (CAA) bei Patientinnen mit kognitiven Störungen und der Häufigkeit einer Koinzidenz von gerinnungshemmender Therapie und CAA. Explorative Analyse von Zusammenhängen zwischen Antikoagulation und CAA-typischer Läsionslast in der MRT. Material und Methoden: Patientinnen mit subjektiver kognitiver Störung (SCD), amnestischem und nichtamnestischem MCI (aMCI/naMCI), Alzheimer-Demenz (AD), gemischter Demenz (MD) und vaskulärer Demenz (VD) aus einem universitären Demenzzentrum, die sich von 02/2016 bis 12/2020 erstmals zur Demenzdiagnostik vorgestellt hatten, wurden in diese retrospektive Analyse eingeschlossen. Im Rahmen der Diagnostik erfolgten eine kranielle MRT inkl. Gradientenechosequenz und die Erfassung CAA-spezifischer MRT-Biomarker. Im Rahmen der retrospektiven Aktendurchsicht wurde das Vorliegen einer gerinnungshemmenden Medikation mit Thrombozytenaggregationshemmern, direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) oder Vitamin-K-Antagonisten zum Zeitpunkt der Vorstellung ermittelt. Ergebnisse: Im Beobachtungszeitraum von 02/2016 bis 12/2020 wurden 458 Patientinnen (209 männlich, 249 weiblich, Durchschnittsalter 73,2 ± 9,9 Jahre) mit SCD (n = 44), naMCI (n = 40), aMCI (n = 182), AD (n = 120), MD (n = 68) und VD (n = 4) analysiert. Bei 109 Patientinnen (23,8 %) lagen die MR-Kriterien einer möglichen oder wahrscheinlichen CAA vor. Die CAA-Prävalenz war am höchsten bei Patientinnen mit aMCI (39,4 %) und MD (28,4 %). Bei 30,3 % der Patientinnen mit möglicher oder wahrscheinlicher CAA bestand eine Thrombozytenaggregationshemmung, bei 12,8 % eine DOAK-Therapie und bei 3,7 % eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten. Die Anzahl kortikaler und subkortikaler Mikroblutungen war insgesamt bei Patientinnen mit gerinnungshemmender Therapie höher als bei Patientinnen ohne Gerinnungshemmung (p = 0,047). Ein Zusammenhang zwischen gerinnungshemmender Therapie und Häufigkeit kortikaler superfizieller Siderosen bildete sich nicht ab (p = 0,634). Diskussion: Die CAA ist bei Patientinnen mit kognitiven Störungen häufig. Bei nahezu der Hälfte der Patientinnen mit CAA besteht eine gerinnungshemmende Medikation. Eine gerinnungshemmende Medikation ist mit einer größeren Anzahl kortikaler und subkortikaler Mikroblutungen vergesellschaftet. / Objectives: To investigate the prevalence of coincident anticoagulation in patients with cognitive disorders and possible or probable cerebral amyloid angiopathy (CAA) as well as the relationship between the presence of oral anticoagulation and CAA-specific lesion load. Materials and methods: Patients with subjective cognitive decline (SCD), amnestic and non-amnestic mild cognitive impairment (aMCI/naMCI), Alzheimer’s disease (AD), mixed dementia (MD) and vascular dementia (VD) who presented to our outpatient dementia clinic between February 2016 and October 2020 were included in this retrospective analysis. Patients underwent cranial magnetic resonance imaging (MRI). MRI data sets were analyzed regarding the presence of CAA-related MRI biomarkers to determine CAA prevalence. Presence of anticoagulant therapy was determined by chart review. Results: Within the study period, 458 patients (209 male, 249 female, mean age 73.2 ± 9.9 years) with SCD (n = 44), naMCI (n = 40), aMCI (n = 182), AD (n = 120), MD (n = 68) and VD (n = 4) were analyzed. A total of 109 patients (23.8%) were diagnosed with possible or probable CAA. CAA prevalence was highest in aMCI (39.4%) and MD (28.4%). Of patients with possible or probable CAA, 30.3% were under platelet aggregation inhibition, 12.8% were treated with novel oral anticoagulants and 3.7% received phenprocoumon treatment. Regarding the whole study cohort, patients under oral anticoagulation showed more cerebral microbleeds (p = 0.047). There was no relationship between oral anticoagulation therapy and the frequency of cortical superficial siderosis (p = 0.634). Conclusion. CAA is a frequent phenomenon in older patients with cognitive disorders. Almost half of CAA patients receive anticoagulant therapy. Oral anticoagulation is associated with a higher number of cortical and subcortical microbleeds.

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist gekennzeichnet durch ein massives Absterben von Neuronen in bestimmten Gehirnregionen. Die zwei charakteristischen histopathologischen Hauptmerkmale sind extrazelluläre Amyloidplaques bestehend aus dem APP-Peptidfragment Abeta und intrazelluläre Fibrillen hyperphosphorylierten Tau-Proteins. Familiäre Formen von AD (FAD) werden verursacht durch Mutationen in den beiden sehr homologen Presenilin-Genen 1 und 2 oder dem APP-Gen. Verschiedene Studien zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen Presenilin Mutationen, Abeta-Generierung und Tau-Phosphorylierung beim Auslösen des Neuronentods vorliegt. Immer noch ungeklärt ist, inwiefern Abeta und Presenilin die Tau-abhängige Degeneration beeinflussen. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass eine HSV-1-vermittelte Expression von fluoreszenzmarkiertem Tau in kortikalen Primärkulturen einen neurotoxischen Effekt ausübt. Dieser ist drastisch erhöht bei Verwendung eines Konstruktes, welches die pathologische Hyperphosphorylierung von Tau simuliert (pseudohyperphosphoryliertes Tau (PHP-Tau)). Die durch PHP-Tau induzierte Neurodegeneration ist assoziiert mit einer Induktion apoptotischer Mechanismen. Die transgene Expression von wildtyp (wt), aber nicht von FAD-mutiertem PS1 (M146L), unterdrückt PHP-Tau-induzierte Neurodegeneration. Dagegen erhöht die transgene Expression mutierten APPs (SDL) die Degeneration und Phosphorylierung in der Gegenwart von wt, aber nicht von PHP-Tau. Die Daten weisen darauf hin, dass wt und FAD-mutiertes PS1 sowie Abeta die Neurodegeneration durch differentielle Mechanismen modulieren, wobei die Hyperphosphorylierung von Tau entscheidend beteiligt ist. Abeta amplifiziert die Tau-induzierte Neurodegeneration durch die erhöhte Modifikation von Tau. Während PS1 wt der Neurodegeneration durch modifiziertes Tau entgegenwirkt, besitzt FAD-mutiertes PS1 diese Funktion nicht mehr. Demnach könnte die Unterdrückung der Tau-Phosphorylierung eine effektive Therapiemöglichkeit darstellen.

Hintergrund: Die vorliegende experimentelle Arbeit widmet sich den neurobiologischen Korrelaten der frühen auditiven Sprachverarbeitung. Es wird angenommen, dass dem Verständnis von Sprache eine Segmentierung des akustischen Eingangssignals in unterschiedlich lange bedeutungsrelevante Abschnitte zugrunde liegt, welche der Auftretensraten von Lauten (~40 Hz) und Silben (~4 Hz) entspricht. Dem sog. Modell des „Asymmetric Sampling in Time“ zufolge wird dem linken Temporalkortex in diesem Zusammenhang die bevorzugte Verarbeitung sich in kurzen Zeitfenstern (20-50 ms) ändernder (sub-)segmentaler akustischer Information auf Lautebene zugeschrieben. Dem gegenüber werden im rechten Temporalkortex bevorzugt in längeren Zeitfenstern (150-250 ms) auftretende, suprasegmentale Informationen auf Silben-, Wortund Satzebene integriert (Boemio et al., 2005; Chait et al., 2015; Poeppel, 2003). Die Bedeutung des Gesagten verbirgt sich letztlich unter anderem in der zeitlichen Beziehung dieser sukzessiven Stimuluselemente (i.e. Lautfolge und Silbenfolge). Für die Wahrnehmung dieser, im zeitveränderlichen akustischen Signal enthaltenen Informationen, geht man daher davon aus, dass Vorhersagen zukünftiger Ereignisse auf dem Boden mentaler Repräsentationen des regelhaften Verhaltens der akustischen Umgebung hilfreich für deren Verarbeitung sind. Die Erfassung sowie die Vorhersage der zeitlichen Struktur des Eingangssignals bildet dabei die Basis für eine effiziente und zeitgerechte Verknüpfung der Segmente zu einer bedeutungstragenden zusammenhängenden sprachlichen Äußerung (Schwartze & Kotz, 2016). Hinsichtlich der an diesem Verarbeitungsprozess beteiligten Hirnstrukturen wird angenommen, dass ein erweitertes subkortiko-kortikales Netzwerk zur Repräsentation einer zeitlichen Ereignisstruktur beiträgt. Dieses soll neben den im linken temporalen Kortex lokalisierten höheren auditorischen Arealen (Assoziationskortex) unter anderem das Zerebellum und frontale Hirnregionen einbeziehen und eine optimierte Verarbeitung sprachlicher Informationen ermöglichen (Kotz & Schwartze, 2010). Zielsetzung: Ziel der Untersuchung war es den Beitrag der linken Hemisphäre zur Enkodierung auditorischer Repräsentationen auf kurzen Zeitskalen und der resultierenden Wahrnehmbarkeit nicht-sprachlicher und sprachlicher akustischer Unterschiede im Bereich weniger Millisekunden zu evaluieren. Es sollte weiterhin überprüft werden, inwiefern auditorische Repräsentationen sich in kurzen Zeitfenstern ändernder akustischer Informationen von Bedeutung für Vorhersagen der zeitlichen Struktur in Ereignisrepräsentationen unterschiedlicher Granularität sind. Von diesen Ereignisrepräsentationen wird angenommen, dass sie die bedeutungstragenden zeitlichen oder sequentiellen Relationen eines Ereignisses in Bezug auf vorausgegangene Ereignissen enkodieren (Schröger et al., 2014; Winkler & Schröger, 2015). Der Beitrag dieser Mechanismen zur Optimierung von (Sprach-)Verarbeitungsprozessen in einem subkortikokortikalen Netzwerk sollte unter der vermuteten Einbeziehung des Zerebellums und des frontalen Kortex anhand einer läsionsbasierten Konnektivitätsanalyse beleuchtet werden. Material und Methoden: In der Arbeit wurden in Anknüpfung an die bereits vorliegende Patientenevidenz (Chedru et al., 1978; Efron, 1963) einer bevorzugt linkshemisphärischen Prozessierung akustischer Information innerhalb kurzer Zeitfenster (Boemio et al., 2005; Poeppel, 2003) Patienten mit links temporoparietalen Hirninfarkten (N = 12) und Kontrollprobanden (N = 12) ohne eine Hirnschädigung gegenüber gestellt. In einer Reihe behavioraler und elektrophysiologischer Untersuchungen wurden die Gruppen hinsichtlich ihrer Fähigkeit, spektrotemporale und sequentielle Information auf unterschiedlichen Zeitskalen zu enkodieren verglichen. Gemessen wurden in diesem Zusammenhang Schwellenwerte für die Wahrnehmung von Tonfolgen und sich aus Tonpaaren zusammensetzenden Reizmustern sowie das Diskriminationsver mögen für Lautunterschiede. Anhand der Mismatch-Negativität (MMN), einer Komponente ereigniskorrelierter Potentiale infolge unerwarteter nicht-regelkonformer Reize, sollten Verarbeitungsunterschiede und die Vorhersage zukünftiger Ereignisse unter der Präsentation von auf verschiedenen Zeitskalen manipulierten nicht-sprachlichen (Töne) und sprachlichen (Pseudoworte) Stimuli objektiviert werden. In einer nachfolgenden Läsionsanalyse und probabilistischen Diffusions-Tensor-Traktographie wurden ausgehend von Verhaltensunterschieden innerhalb der Patientengruppe assoziierte, für die untersuchte Funktion entscheidende, kortiko-kortikale und subkortikale Netzwerke dargestellt. Ergebnisse: Zunächst konnte der Beitrag der linken Hemisphäre zur Enkodierung auditorischer Repräsentationen auf kurzen Zeitskalen und der resultierenden selektiven Störung der Wahrnehmbarkeit nicht-sprachlicher und sprachlicher akustischer Unterschiede im Bereich weniger Millisekunden bestätigt werden. Patienten mit Hirninfarkten zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe ein geringeres Auflösungsvermögen für schnelle Tonfolgen und Lautunterschiede im Artikulationsort. Nachfolgend gelang es basierend auf der im Mittel bei Patienten reduzierten Amplitude der MMN auf schnelle Ton- und Lautfolgen im Gegensatz zu langsamen Ton- und Silbenfolgen ein Enkodierungsdefizit auf kurzen Zeitskalen zu objektivieren. Anschließend wurden in einer Läsionsanalyse Regionen im Bereich des linken posterioren Sulcus temporalis superior als funktionskritisch für die Repräsentation akustischer Information innerhalb kurzer Zeitfenster identifiziert. Ausgehend von diesen konnte basierend auf einem MRT-Datensatz in Alter und Geschlecht übereinstimmender Kontrollprobanden assoziierte Projektions- sowie Assoziationsfasertrakte zwischen dem linken posterioren Sulcus temporalis superior (STS) und dem posterior lateralen Zerebellum (Crus I/II) beidseits sowie links superior parietalen, inferior und präfrontalen Hirnregionen nachgewiesen werden. Schlussfolgerungen: In der vorliegenden Arbeit konnte anhand elektrophysiologischer Marker (MMN) bei Patienten mit links temporoparietalen Hirninfarkten erstmalig eine Dissoziation zwischen der Repräsentation sprachlicher Information auf kurzen und langen Zeitskalen sowie eine daraus resultierende gestörte Vorhersagengenerierung von Laut- gegenüber Silbenfolgen gezeigt werden. Dieser Befund bestätigt den Beitrag des linken temporoparietalen Kortex zur Generierung auditorischer Repräsentationen sich in kurzen Zeitfenstern ändernder akustischer Informationen, welche von Bedeutung für die Vorhersage der zeitlichen Struktur in Ereignisrepräsentationen unterschiedlicher Granularität sind. Die in der Läsionsanalyse und läsionsbasierten Konnektivitätsanalyse erhobenen Befunde deuten neben dem Beitrag höherer auditorischer Assoziationsareale zur Enkodierung unterscheidungsrelevanter Merkmale in kurzen Zeitfenstern auf ein Mitbeteiligung eines assoziierten kortiko- und subkortiko-kortikalen Netzwerkes hin. Anhand bekannter Funktionen von Projektionen und Zielregionen kann vermutet werden, dass dieses auf der Basis einer extrahierten Ereignisstruktur die zeitgerechte Enkodierung kortikaler auditorischer Repräsentationen aus den im kontinuierlichen Eingangssignal enthaltenden informationstragengenden Abschnitten (z.B. Lautinformation) unterstützt. Dabei bilden bidirektionale temporo-ponto-zerebello-thalamo-rubro-temporale Projektionen möglicherweise das strukturelle Korrelat einer funktionellen Schleife, in der basierend auf dem auditorischen Eingangssignal mentale Repräsentationen der zeitlichen Struktur sukzessiver Ereignisse enkodiert werden. Diese wiederum ermöglichen die Generierung von Vorhersagen über die Abfolge zukünftiger Ereignisse, welche in Antizipation selbiger die Integration in kortikalen Zielarealen vorbereiten können (Schwartze & Kotz, 2016).:1 Einführung 1.1 Theoretisch-konzeptioneller Hintergrund 1.2 Charakterisierung von Sprache 1.3 Enkodierung spektrotemporaler Struktur 1.4 Enkodierung von Vorhersagen formaler und temporaler Struktur 1.4.1 Vorhersagenenkodierung in Vorwärtsmodellen 1.4.2 Enkodierung auditorischer Ereignisrepräsentationen 1.5 Elektrophysiologische Untersuchung auditiver Verarbeitungsprozesse 1.5.1 Mismatch-Negativität: Vorhersagenenkodierung und Regelverletzungen 1.5.2 Mismatch-Negativität: Generatoren 1.6 Aufgabenstellung und Hypothesen 2 Material und Methoden 2.1 Studiendesign 2.2 Probanden 2.2.1 Peripheres Hörvermögen 2.2.2 Charakterisierung der Patienten 2.3 Untersuchung von Wahrnehmungsschwellen und Sprachverarbeitung 2.3.1 Untersuchungsablauf und Stimulusmaterial 2.3.2 Bestimmung von Ordnungs- und Diskriminationsschwellen 2.3.3 Diskriminationsleistung auf Wort- und Lautebene 2.3.4 Datenanalyse 2.4 Messung ereigniskorrelierter Potentiale 2.4.1 Untersuchungsablauf und Stimulusmaterial. 2.4.2 Datenerhebung und -analyse 2.5 Läsionsanalyse 2.5.1 Datenerhebung 2.5.2 Läsionskartierung und -subtraktion 2.6 Läsionsbasierte Konnektivitätsanalyse 2.6.1 Datenerhebung und Vorverarbeitung 2.6.2 Läsionsbasierte probabilistische Traktographie 3 Ergebnisse 3.1 Behaviorale Untersuchung 3.1.1 Repräsentation nicht-sprachlicher akustischer Informationen 3.1.2 Repräsentation sprachlicher akustischer Informationen 3.2 EEG-Experiment 3.2.1 Kortikale Potentialantwort auf Sinustöne 3.2.2 Kortikale Potentialantwort auf langsame Tonsequenz 3.2.3 Kortikale Potentialantwort auf schnelle Tonsequenz 3.2.4 Kortikale Potentialantwort auf Silbensequenz 3.2.5 Kortikale Potentialantwort auf Lautsequenz 3.3 Läsionsanalyse 3.4 Läsionsbasierte Konnektivitätsanalyse 4 Diskussion 4.1 Verarbeitungsstörung auf kurzen Zeitskalen nach links temporoparietalen Hirninfarkten 4.2 Enkodierungsdefizit für schnelle Ton- und Lautfolgen 4.3 Repräsentation spektrotemporaler Struktur im linken Sulcus temporalis superior 4.4 Beitrag kortiko- und subkortiko-kortikaler Netzwerke zur auditiven Sprachwahrnehmung 4.5 Einordnung der Untersuchung und Ausblick 5 Zusammenfassung Bibliographie Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Publikationen und Präsentationen Danksagung

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Der aufrechte, bipedale Gang ist eine wesentliche Voraussetzung für ein unabhängiges Leben mit gesellschaftlicher Teilhabe. Das sichere Gehen in einer variablen Umwelt kann im Laufe des Lebens durch verschiedene Faktoren beeinträchtigt werden. Neben altersbedingten, degenerativen Prozessen sind häufig auch erworbene, neurologische Defizite ursächlich für eine gestörte Lokomotorik. Der Schlaganfall stellt dabei die häufigste Ursache einer alltagsrelevanten Einschränkung der Mobilität dar. Es resultieren regelmäßig Einschränkungen, am gesellschaftlichen Leben teilzuhaben, psychosoziale Probleme der Vereinsamung, Depression und eine phobische Komponente der Mobilitätseinschränkung. Ein zentrales Ziel der Rehabilitation nach einem Schlaganfall ist es daher, die Gehfähigkeit und damit eine Unabhängigkeit im Alltag wiederzuerlangen. Grundlegend für die Entwicklung evidenzbasierter Therapieansätze ist das Wissen um neurophysiologische Grundlagen menschlicher Lokomotion sowie kortikaler Reorganisationsprozesse. Dazu bedarf es der Entwicklung von Methoden, die eine Bewertung der kortikalen Bewegungskontrolle in einem möglichst realitätsnahen Kontext ermöglichen. Die funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) ist insbesondere bei der Untersuchung des freien Gehens anderen bildgebenden Verfahren aufgrund der Portabilität überlegen. Sie wurde in den letzten zwei Jahrzehnten für die Erforschung neuronaler Korrelate des Ganges zunehmend eingesetzt. Die fNIRS basiert auf der Messung kortikaler Oxygenierungsänderungen bei funktioneller Stimulation. Der spektroskopische Ansatz erlaubt eine grobe Kartierung funktioneller Aktivierung bei einem weiten Spektrum motorischer, aber auch kognitiver Paradigmen. Die vorliegende Arbeit gibt zu Beginn einen ausführlichen Überblick über bisherige fNIRS-Studien, die sich dem kortikalen Beitrag zur menschlichen Lokomotion widmeten. Von den 55 berücksichtigten Arbeiten nutzten bis dato nur 4 Studien portable Geräte. In zwei experimentellen Studien wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit daher untersucht, ob mit Hilfe eines portablen fNIRS-Aufbaus die hämodynamische Reaktion primärer und sekundärer motorischer Areale auf unterschiedliche lokomotorische Aufgaben aufgezeichnet werden können. In der ersten Studie absolvierten 23 gesunde, junge Erwachsene ein Paradigma, das synchron zu einem auditorisch vorgegebenen Rhythmus (RAC= rhythmic auditory cueing) vier Bewegungsbedingungen erforderte: Die Bedingungen unterschieden sich hinsichtlich Lokomotion (auf der Stelle: TRETEN vs. raumgreifend: GEHEN) sowie Regelmäßigkeit (regelmäßig: REG vs. unregelmäßig: UNREG. Durch zusätzlich eingefügte Phasen ruhigen Stehens (PAUSE) ergaben sich für die Analyse der Hirnaktivierung insgesamt 5 Bedingungen. Um den Transfer in den neurorehabilitativen Kontext zu ermöglichen, wurde dieses Paradigma in der zweiten Studie bei 21 Schlaganfallpatienten mit leichter bis moderater Gangstörung angewandt. Die Auswertung erfolgte gruppenspezifisch nach dominant paretischer Seite (LP: dominant linksparetisch; RP: dominant rechtsparetisch). Mit diesen zwei Kohorten galt unser Interesse neben der grundsätzlichen Frage nach der Anwendbarkeit der fNIRS beim freien Gehen vor allem dem differenziellen Einfluss der Lokomotion beziehungsweise der Regelmäßigkeit auf die kortikale Aktivierung. In beiden Studien konnten wir durch signifikante Unterschiede zwischen den gemittelten Bewegungsbedingungen und der Ruhebedingung zeigen, dass es mit beschriebenem Paradigma möglich ist, Aktivierungsänderungen in prämotorischen und motorischen Hirnarealen darzustellen. Für eine zerebrale Genese der gemessenen Änderungen sprechen: die Fokalität, die Richtung der Oxygenierungsänderung (oxy-Hb↑ und deoxy-Hb↓), der Zeitverlauf und auch die relative Größe (oxy-Hb>>deoxy-Hb) der ermittelten Änderungen. Unsere Ergebnisse deuten in Übereinstimmung mit früheren Studien auf eine führende Rolle von SMA, PMC und SMC in der Bewegungssteuerung hin (Harada et al., 2009; Kim et al., 2016; Kurz et al., 2012; Lu et al., 2015; Miyai et al., 2001; Okamoto et al., 2004). Der differenzielle Einfluss der Lokomotion zeigte sich in beiden Studien. Spricht das Ergebnis bei den neurotypischen Probanden für eine höhere kortikale Kontrolle beim ungewohnteren, weniger automatisierten Treten, ist für die Patienten anzunehmen, dass läsionsbedingte Kompensationsmechanismen zu Beeinträchtigungen der Bewegungs-automatisation und damit zu erhöhten kortikalen Aktivierungen führen. Dies ist insbesondere für den sensomotorischen Kortex (SMC) beschrieben (Harada et al., 2009; Stuart et al., 2018). Ungeachtet dessen zeigten sich im Vergleich der mittleren Steigung über die Stimulationsdauer bei beiden Kohorten ähnliche Habituationseffekte während des Gehens. Die Konzentrationsabnahme des oxygenierten Hämoglobins über den Verlauf der Bewegung spricht dafür, dass über den Stimulationszeitraum zunehmend automatisiert ist und anzunehmend stärker subkortikal gesteuert wird. Ferner deuten die Patientenergebnisse daraufhin, dass es trotz der oben genannten Beeinträchtigung grundlegender Automatisationsprozesse zu einer teilweisen Restitution in der chronischen Phase nach Schlaganfall kommen kann. Auch bezüglich des Einflusses des Bewegungsrhythmus unterschieden sich die Patienten von den neurotypischen Probanden. Bei Letzteren ergaben sich für die unrhythmischen Bewegungen hypothesenkonform signifikant größere oxy-Hb Antworten als für die rhythmisch ausgeführten Bewegungen. Wie schon in früheren Studien beschrieben, korrelierte die Aktivitätssteigerung mit dem höheren Anspruch vor allem über den prämotorischen Arealen (d.h. pre-SMA, SMA und den PMC). Bei hoher Heterogenität ergab sich bei den Schlaganfallpatienten ein umgekehrter Effekt. Explorative Analysen der rechtsparetischen Gruppe zeigten eine höhere kortikale Beteiligung bei den rhythmischen Bewegungen. Ein in der Literatur als „CRUNCH-Modell“ beschriebener Mechanismus, der bei einer motorisch induzierten Erschöpfung neuronaler Ressourcen eine Verschiebung der Bewegungskontrolle von kortikal nach subkortikal postuliert, könnte hierfür verantwortlich sein. Diese These wird auch durch die Habituationseffekte, die gleichermaßen bei den Probanden wie auch bei den Patienten während der regelmäßigen Bewegungen gefunden wurden, unterstützt. Um dies datenbasiert zu untersuchen, sind in zukünftigen Studien kinematische Daten zur Korrelation mit den kortikalen Aktivierungsmaßen sinnvoll. Frühere Studien konnten die besondere Rolle prä- und supplementär-motorischer Areale bei der Initiierung lokomotorischer Bewegungen zeigen (Chang et al., 2010; MacKinnon et al., 2007; Varghese, Merino, Beyer, & McIlroy, 2016; Yakovenko & Drew, 2009). Die angestrebte Beurteilung des kortikalen Beitrags bei der Initiierung und Beendigung lokomotorischer Aufgaben bei jungen, gesunden Erwachsenen sowie bei Schlaganfallpatienten gestaltete sich mit unserem methodischen Zugang schwierig. Zukünftige Arbeiten könnten für diese Fragestellung einerseits die Startbewegung isoliert betrachten (Varghese et al., 2016; Watanabe, Ishida, Tanabe & Nojima, 2016) andererseits wäre im Rahmen der Datenaufbereitung die Modellierung der hämodynamischen Antwortfunktion auf diese Fragestellung auszurichten. Mit vorliegenden Studien ist es uns erstmalig gelungen, die Anwendbarkeit der fNIRS beim freien Gehen und den differenziellen Einfluss der Lokomotion (Gehen vs. Treten) und der Regelmäßigkeit (rhythmisch vs. unrhythmisch) sowohl bei jungen, gesunden Probanden als auch bei chronischen Schlaganfallpatienten mit leichter bis moderater Gangstörung darzustellen.:INHALTSVERZEICHNIS 1 BIBLIOGRAFISCHE ZUSAMMENFASSUNG 2 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 3 EINLEITUNG 4 AUFGABENSTELLUNG 5 MATERIALIEN UND METHODEN 5.1 STUDIENDESIGN 5.2 VERSUCHSTEILNEHMER 5.2.1 Probandenstudie 5.2.2 Patientenstudie 5.3. MESSTECHNIK 5.4. DATENVERARBEITUNG UND STATISTISCHE ANALYSEN 6 ERGEBNISSE 6.1 STUDIE 1: PROBANDEN 6.1.1 Zerebrale Oxygenierung bei uneingeschränkter, rhythmisierter Lokomotion bei jungen Erwachsenen 6.1.2 Einfluss von LOKOMOTION und REGULARITÄT auf die kortikale Oxygenierung 6.1.3 Unterschiede zwischen GEHEN und TRETEN (Faktor LOKO) 6.1.3.1 Einfluss von LOKO auf die tonische Antwort 6.1.3.2 Einfluss von LOKO während der Startsequenzen 6.1.3.3 Einfluss von LOKO während der Stoppsequenzen 6.1.3.4 Mittlere Steigung der Oxygenierungsantwort beim GEHEN und TRETEN 6.1.4 Unterschiede zwischen regelmäßigen und unregelmäßigen Bewegungen Faktor REG) 6.1.4.1 Einfluss von REG auf die tonische Antwort 6.1.4.2 Einfluss von REG während der Startsequenzen 6.1.4.3 Einfluss von REG während der Stoppsequenzen 6.1.4.4 Mittlere Steigung der Oxygenierungsantwort bei unterschiedlich rhythmisierten Bewegungen 6.1.5 Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT 6.1.5.1 Die Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT bezogen auf die gesamte Stimulusdauer (Prädiktor TONISCH) 6.1.5.2 Die Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT während der Startsequenz (Prädiktor START) 6.1.5.3 Die Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT während der Stoppsequenz (Prädiktor STOP) 6.2 STUDIE 2: PATIENTEN 6.2.1 Zerebrale Oxygenierung bei uneingeschränkter, rhythmisierter Lokomotion von Schlaganfallpatienten 6.2.2 Einfluss von LOKOMOTION und REGULARITÄT auf die kortikale Oxygenierung 6.2.3 Unterschiede zwischen GEHEN und TRETEN (Faktor LOKO) 6.2.3.1 Einfluss von LOKO auf die tonische Antwort 6.2.3.2 Einfluss von LOKO während der Startsequenzen 6.2.3.3 Mittlere Steigung der Oxygenierungsantwort beim Gehen und Treten 6.2.4 Unterschiede zwischen regelmäßigen und unregelmäßigen Bewegungen (Faktor REG) 6.2.4.1 Einfluss von REG auf die tonische Antwort 6.2.4.2 Einfluss von REG während der Startsequenzen 6.2.4.3 Einfluss von REG während der Stoppsequenzen 6.2.4.4 Mittlere Steigung der Oxygenierungsantwort bei unterschiedlich rhythmisierter Lokomotion 6.2.5 Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT 6.2.5.1 Die Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT bezogen auf die gesamte Stimulusdauer (Prädiktor TONISCH) 6.2.5.2 Die Interaktion von LOKOMOTION und REGULARITÄT während der Startsequenz (Prädiktor START) 7 DISKUSSION 7.1 ANWENDBARKEIT DER FUNKTIONELLEN NIRS ZUR UNTERSUCHUNG KORTIKALER AKTIVIERUNGSMUSTER BEIM FREIEN GEHEN 7.2 UNTERSCHIEDE DER KORTIKALEN HÄMODYNAMIK BEI GEWOHNTER UND UNGEWOHNTER LOKOMOTION 7.2.1 Kortikale Kontrolle der Lokomotion bei jungen, gesunden Erwachsenen 7.2.2 Kortikale Kontrolle der Lokomotion bei Schlaganfallpatienten 7.3 EINFLUSS UNTERSCHIEDLICHER BEWEGUNGSRHYTHMIK AUF DIE KORTIKALE AKTIVITÄT 7.3.1 Kortikale Aktivität bei regelmäßigen und unregelmäßigen Bewegungen bei jungen, gesunden Erwachsenen 7.3.2 Kortikale Aktivität bei regelmäßigen und unregelmäßigen Bewegungen bei Schlaganfallpatienten 7.4 PRÄ- UND SUPPLEMENTÄR-MOTORISCHE AKTIVITÄT BEIM INITIIEREN UND BEENDEN UNGEWOHNTER LOKOMOTORISCHER AUFGABEN 7.4.1 Kortikale Aktivität beim Starten und Stoppen der Lokomotion bei jungen, gesunden Erwachsenen 7.4.2 Kortikale Aktivität beim Starten und Stoppen der Lokomotion bei Schlaganfallpatienten 8 ZUSAMMENFASSUNG 9 LITERATURVERZEICHNIS 10 APPENDIX

How congruence cues and congruence-based expectations may together shape perception in virtual reality (VR) still need to be unravelled. We linked the concept of plausibility used in VR research with congruence-based modulation by assessing brain responses while participants experienced vehicle riding experiences in VR scenarios. Perceptual plausibility was manipulated by sensory congruence, with multisensory stimulations confirming with common expectations of road scenes being plausible. We hypothesized that plausible scenarios would elicit greater cortical responses. The results showed that: (i) vibrotactile stimulations at expected intensities, given embedded audio-visual information, engaged greater cortical activities in frontal and sensorimotor regions; (ii) weaker plausible stimulations resulted in greater responses in the sensorimotor cortex than stronger but implausible stimulations; (iii) frontal activities under plausible scenarios negatively correlated with plausibility violation costs in the sensorimotor cortex. These results potentially indicate frontal regulation of sensory processing and extend previous evidence of contextual modulation to the tactile sense.

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