Techn. Univ., Diss., 2001--Darmstadt

Ces travaux centrés essentiellement sur la fonction thiohydroximate s’articulent selon trois thèmes : (1) les acides thiohydroxamiques, (2) la synthèse et (3) l’étude de réactivité des N-oxydes de thioimidate (TINOs), avec pour objectif l’étude d’une enzyme : la S-glucosyltransférase (S-UGT). La S-UGT est une enzyme clé dans la formation des glucosinolates. Les travaux menés ont tout d’abord été axés sur la synthèse d’acides thiohydroxamiques, substrats de la S-UGT, pour l’étude cinétique de l’enzyme. Dans ce but, nous avons envisagé différentes méthodes et avons pu obtenir les molécules ciblées, permettant ainsi d’obtenir des résultats préliminaires quant à la cinétique de l’enzyme. D’autre part, la synthèse d’iminosucres, inhibiteurs potentiels de l’enzyme, a été envisagée par une double fonctionnalisation d’un N-oxyde de thioimidate (TINO) sur charpente pyranose. Nous avons donc développé une méthode robuste d’accès aux TINOs à partir de différents pyranoses. Le couplage de Liebeskind-Srogl a permis d’accéder aux nitrones. Des additions-éliminations sur les TINOs nous ont donné accès à des N-oxydes d’amidine et à de nouveaux TINOs. Les réactions de réduction et de débenzylation des TINOs ont également été explorées. Des tentatives de cycloaddition 1,3-dipolaire sur une nitrone ont été effectués en vue d’obtenir à des isoxazolidines, précurseurs d’iminosucres Alpha, Alpha-disubstitués. Les résultats concernant la synthèse d’inhibiteurs de la S-UGT restent préliminaires. Toutefois, après déprotection, les différentes molécules synthétisées durant cette thèse pourront être envisagées comme inhibiteurs de glycosidases. / This thesis is articulating into three topics: (1) synthesis of thiohydroxamic acids, (2) the synthesis and (3) the study of the reactivity of thioimidate N-oxides (TINOs). The purpose of these works is the study of the enzyme: S-glycosyltransferase (S-UGT). The enzyme S-UGT is an essential enzyme for the glucosinolate formation.The starting point of these works was focused on the synthesis of thiohydroxamic acids. These products are the substrates of the enzyme S-UGT and could be used for the study of the enzyme kinetic. The second point is to use TINOs anchored on pyranose backbones as precursors of iminosugars which are potential inhibitors of the enzyme S-UGT. An efficient methodology was developed to access a large panel of TINOs from different pyranoses. Liebeskind Srogl coupling allowed us to obtain nitrones. Addition-elimination on TINOs gave us amidine N-oxides and new TINOs. Reduction and debenzylation reactions on TINOs were also explored. 1,3-Dipolar cycloaddition attempts on a nitrone were performed to obtain isoxazolidines which are precursors Alpha, Alpha-disubstituted iminosugars. The results recording the synthesis of S-UGT inhibitors remain preliminary. However, after deprotection, the different molecules, synthesised during this thesis, will be tested as glycosidase inhibitors.

Afin d'internaliser le fer, un micronutriment essentiel pour sa survie, Mycobacterium tuberculosis, la mycobactérie responsable de la tuberculose, biosynthétise des composés ayant une très grande affinité pour Fe3+ appelés les mycobactines. Ces sidérophores sont biosynthétisés par voie non­ ribosomale, la synthèse débutant par l'activation d'une molécule d'acide salicylique par l'enzyme d'adénylation mbtA sous la forme d'un dérivé ester d'adénosylmonophosphate (salicyl-AMP). Notre laboratoire a déjà préparé des analogues stables de salicyl-AMP, inhibiteurs potentiels de la biosynthèse des mycobactines. Durant la thèse, nous nous sommes attachés à la préparation de phosphonamidates et de sulfonamides porteurs d'un motif dioxyde de quinoxaline en tant qu'analogues de salicyl-AMP, qui devraient présenter une excellente affinité avec le site actif de l'enzyme mbtA. Nous avons développé une extension à la réaction de Beirut, permettant la préparation, pour la première fois, de phosphonates de dioxyde de quinoxaline, précurseurs de nos analogues phosphonamidates. Lorsque le dioxyde de quinoxaline était substitué par un groupement aryle en position 3, un réarrangement du phosphonate en phosphate de monoxyde de quinoxaline a été observé. Des études RMN ont permis de mettre en évidence le caractère intramoléculaire de ce réarrangement, inédit en série N-oxyde d'aryle. La suite de la synthèse pour accéder à nos analogues phosphonamidate s'est en revanche avérée difficile. D'autre part, afin d'accéder à nos analogues sulfonamides, nous avons développé une voie de synthèse utilisant des conditions douces, et qui nous a permis de préparer les premiers exemples de sulfonamide en série dioxyde de quinoxaline. Ces derniers devraient être testés afm d'évaluer l'influence du motif dioxyde de quinoxaline sur l'activité antituberculeuse, et ainsi confirmer le potentiel de nos analogues-cibles, dont la synthèse est à terminer. Enfin, en parallèle de la synthèse des analogues sulfonamides, nous avons développé avec succès une nouvelle préparation de dioxydes de quinoxaline 2,3-disubstituée via un couplage de type Liebeskind-Srogl, qui représente le premier exemple de couplage organométallique en série dioxyde de quinoxaline. / In order to intemalize iron, a vital micronutriment, Mycobacterium tuberculosis, the causative agent of tuberculosis, biosynthesizes compounds with extremely Fe (III) affinity, called mycobactins. The biosynthesis of these compounds is a non ribosomal process initiated by the adenylation enzyme mbtA, which activates a molecule of salicylic acid to the corresponding adenosylmonophosphate ester (salicyl-AMP). Our laboratory has already prepared various hydrolytically-stable analogues of salicyl-AMP as potential inhibitors of mycobactin biosynthesis. Lately, we have been working on the preparation of phosphonamidate and sulfonamide analogues with a quinoxaline 1,4-dioxide moiety, which should display a very good affinity with the active site of the enzyme mbtA. We successfully developed an extension to the Beirut reaction to access the first phosphonates of quinoxaline 1,4-dioxides, precursors of our phosphonamidates analogues. When the phopshonylated quinoxaline 1,4-dioxide was substituted with an aryl group on position 3, a rearrangement of the phosphonate into a phosphate of quinoxaline 1-monoxide was observed. NMR studies of this rearrangement, new in the N-aryl oxide series, suggested that it was intramolecular. The end of the synthesis to get our phosphonamidate analogues, however, proved difficult. Also, in order to prepare our sulfonamide analogues, we developed a synthesis that uses mild conditions and allowed us to access the first examples of sulfonamide in the quinoxaline 1,4-dioxide series, which should be tested to evaluate the influence of the quinoxaline 1,4-dioxide moiety on the antitubercular activity and confirm the potency of our targeted sulfonamide analogues, which have yet to be synthesized. Finally, while working on the synthesis of our sulfonamide analogues, we successfully developed a new preparation of 2,3-disubstituted quinoxaline 1,4-dioxide via a Liebeskind-Srogl-like cross-coupling reaction, which represents the first example of organometallic cross-coupling reaction in the quinoxaline 1,4-dioxide series.

L'ulcère de Buruli est une maladie nécrosante de la peau et des tissus mous accompagnée d'ulcères de grandes tailles, causée par une mycobactérie. L’Organisation Mondiale de la Santé a lancé en 1998 une initiative mondiale contre cette maladie tropicale négligée, présente notamment en Afrique et en Australie. L'infection est causée par Mycobacterium ulcerans, mycobactérie faisant partie de la même famille que les mycobactéries responsables de la tuberculose et de la lèpre. Mycobacterium ulcerans sécrète une toxine nommée mycolactone, responsable de cette infection. Cette toxine a des propriétés cytotoxiques et immunosuppressives. Le projet de recherche développé dans l'équipe concerne la synthèse et l'évaluation biologique des mycolactones A et B et de leurs analogues. A l'heure actuelle, la première étude relation structure-activité conduisant à une meilleure compréhension du mode d'action des mycolactones a été établie. La stratégie de synthèse choisie implique plusieurs réactions de couplage catalysées par des métaux (fer, cuivre, palladium) pour la création de liaisons carbone-carbone. La stéréochimie des sept alcools secondaires a quant à elle été contrôlée par des réactions d'allyl-et crotylboration asymétrique ainsi que par des réactions de dihydroxylation catalytique et asymétrique. Au cours de ce travail de thèse, 12 analogues ont ainsi été obtenus en appliquant cette voie de synthèse. / Buruli ulcer, a severe necrotizing skin disease caused by Mycobacterium ulcerans, is one of the most neglected tropical diseases. The World Health Organization has started in 1998 a Global Initiative against this disease. The pathogen belongs to the same family as the mycobacteria responsible for tuberculosis and leprosy and 6000 new cases are registered each year. Infection leads to extensive destruction of the skin and soft tissues with the formation of large ulcers usually on the legs or the arms and can caver up 15% of the skin surface. These effects are due to the presence of the bacterial toxins mycolactones, secreted by M ulcerans. Mycolactones are the first polyketides isolated from a human pathogen. Deciphering their functional interactions is of fundamental importance for the understanding and ultimately the control of this devastating mycobacterial infection. A Diverted Total Synthesis approach of mycolactones analogues has been developed and provides the first insights into their structure-activity relationship based on cytopathic assays on L929 fibroblasts.

Les pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, également connues sous le nom de 7-déazapurines, sont une classe importante d’hétérocycliques aromatiques, de par leurs potentiels biologiques (antitumoral, antiinflammatoire, antibactérien, etc.). C’est pourquoi ce squelette a été une source d’intérêt pour les chimistes organiciens. Outre leurs atouts biologiques, ces molécules présentent également de remarquables propriétés physico-chimiques (fluorescence UV), ce qui permet de nouvelles applications en électronique. Bien que ces dernières années, un bon nombre de recherche ont été mises en oeuvre en vue de synthétiser ces molécules, il n’existe encore que peu de méthodes générales pour obtenir des pyrrolo[2,3-d]pyrimidines hautement substituées. Le but de ces travaux de thèse est de développer différentes stratégies régiosélectives et chimiosélectives de synthèse pour accéder à des pyrrolo[2,3-d]pyrimidines diversement substituées et ce, en un minimum d’étapes. Dans un premier temps, il a été synthétisé une famille de 7-méthylpyrrolo[2,3-d]pyrimidines 4,5,6 triarylées notamment via l’utilisation de deux réactions de Suzuki-Miyaura. Pour faire suite, nous avons envisagé la préparation d’une série de pyrrolopyrimidines 2,4,6-triarylées où le motif aromatique de la position 2 est introduit suivant les conditions de Liebeskind-Srogl. Enfin la préparation de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines 4-aminées à partir d’alkynylpyrimidines a été mise au point et divers composés de cette famille ont été élaborés. / The pyrrolo [2,3-d]pyrimidines, also known as 7-deazapurines, are an important class of aromatic heterocycles by their biological potencial (antitumor, anti-inflammatory, antibacterial, etc.). Therefore, this skeleton is a source of interest for the organic chemists. A part of the biological activity, these compounds present also outstanding physicochemical properties (UV-fluorescence); enabling new applications in electronics. The last few years, a great number of researches have been put in execution with a view to synthesizing these molecules, where still few general methods exist to obtain pyrrolo [2,3-d] pyrimidines highly substituted. The aim of these works of thesis is to develop different regioselective and chemoselective synthetic strategies to accede to pyrrolo [2,3-d]pyrimidines diversely substituted and furthemore in a reduced number of steps. First has been synthesized a family of 4,5,6-triarylated-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidines including the use of two Suzuki-Miyaura's reactions. Also we contemplated the preparation of a series of 2,4,6-triarylated pyrrolopyrimidines where the aryl group at the position 2 has been introduced under Liebeskind-Srogl reaction conditions. Finally the preparation of 4-aminated pyrrolo [2,3-d] pyrimidines from alkynylpyrimidines has been fine-tuned and diverse derivative compounds have been synthesized.