Les niveaux hormonaux peuvent varier grandement entre cycles menstruels et entre femmes aux cycles dits « normaux ». Outre les niveaux quotidiens, ces profils présentent une grande diversité d’amplitudes, de durées, de positions et de formes. Ces constats ont ravivé l'intérêt pour l'étude des profils individuels plutôt que généraux. En effet, les profils de la littérature sont des moyennes dont peuvent s’éloigner plusieurs profils individuels ; d’où la nécessité de descriptions plus précises.Dans cette thèse, nous explorons la diversité des profils hormonaux au cours de la phase lutéale du cycle et présentons un concept original pour caractériser la plupart des ondes hormonales avec quatre paramètres seulement. Cela a été obtenu via une distribution bêta-binomiale. De plus, nous proposons un nouveau modèle de régression où le profil hormonal est variable dépendante et une variété de variables binaires ou continues sont prédicteurs.La méthode a été appliquée pour décrire les profils hormonaux de la phase lutéale et a donné des résultats intéressants. Un continuum allant de la phase lutéale normale à la déficience lutéale serait plus approprié qu’une classification binaire (normale/anormale). Les données analysées ont montré qu’un petit follicule a un impact négatif sur la qualité de la phase lutéale et qu’un niveau élevé de PDG perivulatoire (i.e., une lutéinisation prématurée) semble préjudiciable à la phase lutéale. Un niveau de PDG lutéale normal puis faible est probablement un signe d'anomalie de la phase lutéale. De plus, au cours de la phase lutéale, divers profils de métabolites de la progestérone sont corrélés avec plusieurs caractéristiques des femmes et du cycle / Even in normally cycling women, hormone levels vary widely between cycles and between women. Beyond day-by-day levels, hormone profiles do display a great variety of heights, durations, locations, and shapes. These observations have renewed the interest in the assessment of individual rather than general hormone profiles. Actually, as reported by the literature, cycle hormone profiles are averages of many individual profiles but individual profiles may be far from matching these averages. This raises the need for sharper descriptions.In this thesis, we explore the diversity of hormonal profiles observed during the luteal phase of the menstrual cycle and present an original concept to characterize most hormone waves using only four parameters. This was obtained via a beta-binomial distribution. Moreover, we propose a new regression model that considers the hormonal profile as dependent variable and a variety of binary or continuous variables as predictors.We applied the method to describe hormone profiles during the luteal phase and obtained interesting results. Instead of a binary classification (normal/abnormal), it would be more appropriate to consider a continuum from normal luteal phase to luteal deficiency. In the analyzed dataset, a small follicle had a negative impact on the quality of the luteal phase and a high periovulatory PDG level (i.e., a premature luteinization) seemed detrimental to the luteal phase. The occurrence of a normal then low luteal PDG level is probably a potential sign of luteal phase abnormality. Furthermore, distinct progesterone metabolite profiles during the luteal phase were found correlated with several women and cycle characteristics

Le récepteur nucléaire Nr5a2, également connu sous le nom de liver receptor homolog-1 (Lrh-1), est exprimé au niveau de l’ovaire chez la souris, exclusivement dans les cellules lutéales et de la granulosa. La perturbation de Nr5a2, spécifique aux cellules de la granulosa chez la souris à partir des follicules primaires dans la trajectoire du développement folliculaire a démontré que Nr5a2 est un régulateur clé de l’ovulation et de la fertilité chez la femelle. Notre hypothèse veut que Nr5a2 régule les évènements péri- et post-ovulatoires dans une séquence temporelle lors de la folliculogénèse. Afin d'étudier l’implication de Nr5a2 lors de l’ovulation et de la lutéinisation à différents stades du développement folliculaire, nous avons généré deux modèles de souris knockout spécifiques aux cellules de la granulosa pour Nr5a2: 1) Nr5a2Amhr2-/-, avec une réduction de Nr5a2 à partir des follicules primaires et subséquents; 2) Nr5a2Cyp19-/-, avec une réduction de Nr5a2 débutant au stade antral de développement en progressant. L’absence de Nr5a2 à partir des follicules antraux a résulté en une infertilité chez les femelles Nr5a2Cyp19-/-, de même qu’en des structures non-fonctionnelles similaires aux structures lutéales au niveau des ovaires, en une réduction des niveaux de progestérone synthétisée ainsi qu’en un échec dans le support d’une pseudo-gestation. La synthèse de progestérone a été entravée suite à l’absence de Nr5a2 par l’entremise d’une régulation à la baisse des gènes reliés au transport du cholestérol, Scarb1, StAR et Ldlr, démontré par qPCR. Les complexes cumulus-oocytes des femelles Nr5a2Cyp19-/- immatures super-stimulées ont subi une expansion in vivo, mais l’ovulation a été perturbée, possiblement par une régulation à la baisse du gène du récepteur de la progestérone (Pgr). Un essai d’expansion du cumulus in vitro a démontré une expansion défectueuse du cumulus chez les Nr5a2Amhr2-/-, associée à un dérèglement de la protéine des jonctions communicantes (Gja1; Cx43). Cependant, l’expansion du cumulus chez les Nr5a2Cyp19-/- n’a pas été autant affectée. Des résultats obtenus par qPCR ont démontré une régulation à la baisse dans l’expression des gènes Areg, Ereg, Btc et Tnfaip6 chez les deux modèles de cellules ovariennes knockout à 2h et 4h post hCG. Nous avons observé que 85% des oocytes, chez les deux génotypes mutants, peuvent subir une rupture de la vésicule germinative, confirmant leur capacité de maturation in vivo. La technique d’injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes a prouvé que les oocytes des deux génotypes mutants sont fertilisables et que 70% des embryons résultants ont poursuivi leur développement vers le stade de blastocyste, et ce, indépendamment du génotype. En conclusion, Nr5a2 régule la fertilité chez les femelles tout au long du processus du développement folliculaire. Il a été démontré que Nr5a2 est essentiel à la lutéinisation et que sa perturbation dans les cellules somatiques ovariennes ne compromet pas la capacité des oocytes à être fertilisés. En vue d’ensemble, nous avons fourni une investigation inédite et complète, utilisant de multiples modèles et techniques afin de déterminer les mécanismes par lesquels Nr5a2 régule les importants processus que sont l’expansion du cumulus, l’ovulation ainsi que la formation du corps jaune. / The nuclear receptor Nr5a2, also known as liver receptor homolog-1 (Lrh-1), is expressed in the mouse ovary, exclusively in granulosa and luteal cells. Granulosa-specific disruption of Nr5a2 in mice from primary follicles onward in the follicle development trajectory has shown that Nr5a2 is a key regulator of ovulation and female fertility. We hypothesized that Nr5a2 modulates peri- and post-ovulatory events in a temporal sequence during folliculogenesis. To examine the role of Nr5a2 in ovulation and luteinization at different stages of the follicular development, we generated two Nr5a2 granulosa-specific knockout mice models: 1) Nr5a2Amhr2-/-, with Nr5a2 depletion from primary follicles forward; and 2) Nr5a2Cyp19-/-, with Nr5a2 depletion from the antral stage of development forward. The lack of Nr5a2 beginning in antral follicles resulted in infertility in Nr5a2Cyp19-/- females, with ovaries displaying non-functional luteal-like structures, synthesizing reduced progesterone levels and failing in supporting pseudopregnancy. Progesterone synthesis was affected by the lack of Nr5a2 through the downregulation of the cholesterol transport-related genes, Scarb1, StAR and Ldlr, as shown by qPCR. The cumulus-oocyte complexes of superstimulated Nr5a2Cyp19-/- immature females underwent expansion in vivo, but ovulation was disrupted, likely due to the downregulation of the progesterone receptor (Pgr) gene. An in vitro cumulus expansion assay showed defective cumulus expansion in Nr5a2Amhr2-/- associated with a dysregulation in the gap junction alpha-1 (Gja1; Cx43). In vitro cumulus expansion in Nr5a2Cyp19-/- was less affected than in Nr5a2Amhr2-/- cumulus-oocyte complexes. Data from qPCR showed a downregulation in the gene expression of Areg, Ereg, Btc and Tnfaip6 in both knockout ovarian cells at 2 h and 4 h post hCG. We found that 85% of the oocytes in both mutant genotypes can undergo germinal vesicle breakdown, confirming their capability to mature in vivo. Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) showed the oocytes in both mutant models to be fertilizable and 70% of the resulting embryos proceeded to a blastocyst stage, independent of the genotype. In conclusion, Nr5a2 regulates female fertility along the entire process of the follicular development. Nr5a2 is shown to be essential for luteinization and its disruption in ovarian somatic cells does not compromise oocyte fertilizability. In overview, we provided a novel and comprehensive investigation, using multiple models and techniques to determine the mechanisms by which Nr5a2 regulates the important processes of cumulus expansion, ovulation and formation of the corpus luteum.

La régulation transcriptionnelle des gènes est un processus indispensable sans lequel la diversité phénotypique des cellules ainsi que l’adaptation à leur environnement serait inexistant. L’identification des éléments de régulation dans le génome est d’une importance capitale afin de comprendre les mécanismes gouvernant l’expression des gènes spécifiques à un type cellulaire donné. Ainsi, suite au pic de LH, le follicule ovarien entre dans un programme intensif de différentiation cellulaire, orchestré par des modifications majeures du profile transcriptionnel des cellules de granulosa, déclenchant ultimement l’ovulation et la lutéinisation, processus indispensables à la fertilité femelle. L’hypothèse supportée par cette étude stipule qu’une réorganisation de la structure chromatinienne survient aux régions régulatrices d’une panoplie de gènes dans les heures suivant le pic de LH et qu’en isolant et identifiant ces régions, il serait possible de retrouver des éléments essentiels aux processus d’ovulation et de lutéinisation. Ainsi, en utilisant un protocole standard de superovulation chez la souris, les éléments de régulation se modifiant 4h suivant l’administration de hCG ont été isolés et identifiés dans les cellules de granulosa en utilisant la méthode FAIRE (Formaldehyde-Assisted Isolation of Regulatory Elements) combinée à un séquençage haut débit. Cette étude a démontré que suite au stimulus ovulatoire, les cellules de granulosa subissent une reprogrammation majeure des éléments de régulation, qui est corrélée avec une modification drastique de leurs fonctions biologiques. De plus, cette étude a mis en évidence une association majoritaire des éléments de régulation à des régions intergéniques distales et à des introns, indiquant que ces régions ont une importance capitale dans la régulation transcriptionnelle dans les cellules de granulosa. Cette étude a également permis d’identifier une panoplie de régulateurs transcriptionnels reconnus pour être essentiels à la fonction ovarienne, ainsi que leur sites de liaison dans le génome, démontrant que la méthode FAIRE est une méthode assez puissante pour permettre la prédiction d’événements moléculaires précis ayant un sens physiologique réel. / Identification of regulatory elements in the genome is of paramount importance to understanding the mechanisms governing the expression of specific genes in a given cell type. Following the LH surge, the ovarian peri-ovulatory follicle enters an intensive program of cellular differentiation, orchestrated by major changes in the transcriptional profile of granulosa cells, ultimately triggering ovulation and luteinization, processes essentials for fertility in females. In the mouse, several genes essential to the success of this program are induced 2 to 6 hours after the ovulatory stimulus. Using a standard protocol for superovulation in mice, the regulatory elements were isolated and identified in granulosa cells 4h after administration of hCG using the method FAIRE (Formaldehyde-Assisted Isolation of Regulatory Elements) combined with next generation sequencing. The results of this analysis demonstrate that after the ovulatory stimulus, granulosa cells undergo a major reprogramming of regulatory elements, which is correlated with the extensive changes in their biological functions. In addition, this study showed that most regulatory elements were associated with distal intergenic regions and introns, indicating that these regions are important in transcriptional regulation in granulosa cells. A variety of transcriptional regulators known to be essential for ovarian function, and their binding sites were also identified in this analysis, demonstrating that the FAIRE method has the power to predict molecular events that have correlates in the known physiology of ovarian processes.

Le récepteur nucléaire Nr5a2, également connu sous le nom de liver receptor homolog-1 (Lrh-1), est exprimé au niveau de l’ovaire chez la souris, exclusivement dans les cellules lutéales et de la granulosa. La perturbation de Nr5a2, spécifique aux cellules de la granulosa chez la souris à partir des follicules primaires dans la trajectoire du développement folliculaire a démontré que Nr5a2 est un régulateur clé de l’ovulation et de la fertilité chez la femelle. Notre hypothèse veut que Nr5a2 régule les évènements péri- et post-ovulatoires dans une séquence temporelle lors de la folliculogénèse. Afin d'étudier l’implication de Nr5a2 lors de l’ovulation et de la lutéinisation à différents stades du développement folliculaire, nous avons généré deux modèles de souris knockout spécifiques aux cellules de la granulosa pour Nr5a2: 1) Nr5a2Amhr2-/-, avec une réduction de Nr5a2 à partir des follicules primaires et subséquents; 2) Nr5a2Cyp19-/-, avec une réduction de Nr5a2 débutant au stade antral de développement en progressant. L’absence de Nr5a2 à partir des follicules antraux a résulté en une infertilité chez les femelles Nr5a2Cyp19-/-, de même qu’en des structures non-fonctionnelles similaires aux structures lutéales au niveau des ovaires, en une réduction des niveaux de progestérone synthétisée ainsi qu’en un échec dans le support d’une pseudo-gestation. La synthèse de progestérone a été entravée suite à l’absence de Nr5a2 par l’entremise d’une régulation à la baisse des gènes reliés au transport du cholestérol, Scarb1, StAR et Ldlr, démontré par qPCR. Les complexes cumulus-oocytes des femelles Nr5a2Cyp19-/- immatures super-stimulées ont subi une expansion in vivo, mais l’ovulation a été perturbée, possiblement par une régulation à la baisse du gène du récepteur de la progestérone (Pgr). Un essai d’expansion du cumulus in vitro a démontré une expansion défectueuse du cumulus chez les Nr5a2Amhr2-/-, associée à un dérèglement de la protéine des jonctions communicantes (Gja1; Cx43). Cependant, l’expansion du cumulus chez les Nr5a2Cyp19-/- n’a pas été autant affectée. Des résultats obtenus par qPCR ont démontré une régulation à la baisse dans l’expression des gènes Areg, Ereg, Btc et Tnfaip6 chez les deux modèles de cellules ovariennes knockout à 2h et 4h post hCG. Nous avons observé que 85% des oocytes, chez les deux génotypes mutants, peuvent subir une rupture de la vésicule germinative, confirmant leur capacité de maturation in vivo. La technique d’injection intra-cytoplasmique de spermatozoïdes a prouvé que les oocytes des deux génotypes mutants sont fertilisables et que 70% des embryons résultants ont poursuivi leur développement vers le stade de blastocyste, et ce, indépendamment du génotype. En conclusion, Nr5a2 régule la fertilité chez les femelles tout au long du processus du développement folliculaire. Il a été démontré que Nr5a2 est essentiel à la lutéinisation et que sa perturbation dans les cellules somatiques ovariennes ne compromet pas la capacité des oocytes à être fertilisés. En vue d’ensemble, nous avons fourni une investigation inédite et complète, utilisant de multiples modèles et techniques afin de déterminer les mécanismes par lesquels Nr5a2 régule les importants processus que sont l’expansion du cumulus, l’ovulation ainsi que la formation du corps jaune. / The nuclear receptor Nr5a2, also known as liver receptor homolog-1 (Lrh-1), is expressed in the mouse ovary, exclusively in granulosa and luteal cells. Granulosa-specific disruption of Nr5a2 in mice from primary follicles onward in the follicle development trajectory has shown that Nr5a2 is a key regulator of ovulation and female fertility. We hypothesized that Nr5a2 modulates peri- and post-ovulatory events in a temporal sequence during folliculogenesis. To examine the role of Nr5a2 in ovulation and luteinization at different stages of the follicular development, we generated two Nr5a2 granulosa-specific knockout mice models: 1) Nr5a2Amhr2-/-, with Nr5a2 depletion from primary follicles forward; and 2) Nr5a2Cyp19-/-, with Nr5a2 depletion from the antral stage of development forward. The lack of Nr5a2 beginning in antral follicles resulted in infertility in Nr5a2Cyp19-/- females, with ovaries displaying non-functional luteal-like structures, synthesizing reduced progesterone levels and failing in supporting pseudopregnancy. Progesterone synthesis was affected by the lack of Nr5a2 through the downregulation of the cholesterol transport-related genes, Scarb1, StAR and Ldlr, as shown by qPCR. The cumulus-oocyte complexes of superstimulated Nr5a2Cyp19-/- immature females underwent expansion in vivo, but ovulation was disrupted, likely due to the downregulation of the progesterone receptor (Pgr) gene. An in vitro cumulus expansion assay showed defective cumulus expansion in Nr5a2Amhr2-/- associated with a dysregulation in the gap junction alpha-1 (Gja1; Cx43). In vitro cumulus expansion in Nr5a2Cyp19-/- was less affected than in Nr5a2Amhr2-/- cumulus-oocyte complexes. Data from qPCR showed a downregulation in the gene expression of Areg, Ereg, Btc and Tnfaip6 in both knockout ovarian cells at 2 h and 4 h post hCG. We found that 85% of the oocytes in both mutant genotypes can undergo germinal vesicle breakdown, confirming their capability to mature in vivo. Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) showed the oocytes in both mutant models to be fertilizable and 70% of the resulting embryos proceeded to a blastocyst stage, independent of the genotype. In conclusion, Nr5a2 regulates female fertility along the entire process of the follicular development. Nr5a2 is shown to be essential for luteinization and its disruption in ovarian somatic cells does not compromise oocyte fertilizability. In overview, we provided a novel and comprehensive investigation, using multiple models and techniques to determine the mechanisms by which Nr5a2 regulates the important processes of cumulus expansion, ovulation and formation of the corpus luteum.

La régulation transcriptionnelle des gènes est un processus indispensable sans lequel la diversité phénotypique des cellules ainsi que l’adaptation à leur environnement serait inexistant. L’identification des éléments de régulation dans le génome est d’une importance capitale afin de comprendre les mécanismes gouvernant l’expression des gènes spécifiques à un type cellulaire donné. Ainsi, suite au pic de LH, le follicule ovarien entre dans un programme intensif de différentiation cellulaire, orchestré par des modifications majeures du profile transcriptionnel des cellules de granulosa, déclenchant ultimement l’ovulation et la lutéinisation, processus indispensables à la fertilité femelle. L’hypothèse supportée par cette étude stipule qu’une réorganisation de la structure chromatinienne survient aux régions régulatrices d’une panoplie de gènes dans les heures suivant le pic de LH et qu’en isolant et identifiant ces régions, il serait possible de retrouver des éléments essentiels aux processus d’ovulation et de lutéinisation. Ainsi, en utilisant un protocole standard de superovulation chez la souris, les éléments de régulation se modifiant 4h suivant l’administration de hCG ont été isolés et identifiés dans les cellules de granulosa en utilisant la méthode FAIRE (Formaldehyde-Assisted Isolation of Regulatory Elements) combinée à un séquençage haut débit. Cette étude a démontré que suite au stimulus ovulatoire, les cellules de granulosa subissent une reprogrammation majeure des éléments de régulation, qui est corrélée avec une modification drastique de leurs fonctions biologiques. De plus, cette étude a mis en évidence une association majoritaire des éléments de régulation à des régions intergéniques distales et à des introns, indiquant que ces régions ont une importance capitale dans la régulation transcriptionnelle dans les cellules de granulosa. Cette étude a également permis d’identifier une panoplie de régulateurs transcriptionnels reconnus pour être essentiels à la fonction ovarienne, ainsi que leur sites de liaison dans le génome, démontrant que la méthode FAIRE est une méthode assez puissante pour permettre la prédiction d’événements moléculaires précis ayant un sens physiologique réel. / Identification of regulatory elements in the genome is of paramount importance to understanding the mechanisms governing the expression of specific genes in a given cell type. Following the LH surge, the ovarian peri-ovulatory follicle enters an intensive program of cellular differentiation, orchestrated by major changes in the transcriptional profile of granulosa cells, ultimately triggering ovulation and luteinization, processes essentials for fertility in females. In the mouse, several genes essential to the success of this program are induced 2 to 6 hours after the ovulatory stimulus. Using a standard protocol for superovulation in mice, the regulatory elements were isolated and identified in granulosa cells 4h after administration of hCG using the method FAIRE (Formaldehyde-Assisted Isolation of Regulatory Elements) combined with next generation sequencing. The results of this analysis demonstrate that after the ovulatory stimulus, granulosa cells undergo a major reprogramming of regulatory elements, which is correlated with the extensive changes in their biological functions. In addition, this study showed that most regulatory elements were associated with distal intergenic regions and introns, indicating that these regions are important in transcriptional regulation in granulosa cells. A variety of transcriptional regulators known to be essential for ovarian function, and their binding sites were also identified in this analysis, demonstrating that the FAIRE method has the power to predict molecular events that have correlates in the known physiology of ovarian processes.

Le récepteur nucléaire orphelin facteur stéroïdogénique 1 (SF-1 ou NR5A1) est un modulateur indispensable du développement surrénal et gonadique et qui joue un rôle dans la détermination du sexe, le développent hypothalamique, la fonction hypophysaire et la stéroïdogénèse. Toutefois, les études sur SF-1 dans le milieu de la biologie de la reproduction portent majoritairement sur des modèles embryonnaires ou de mammifères immatures. L’objectif principal de cette thèse était de déterminer le rôle de SF-1 dans les évènements clés de la fonction reproductrice chez les mâles et femelles matures. Ce facteur de transcription est exprimé dans différents organes, principalement ceux de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique, et dans divers types cellulaires des gonades. Nous avons donc généré 4 modèles de souris knockout conditionnels (cKO) en utilisant les allèles Cre-recombinase et flox de SF-1 (SF-1f/f) afin d’identifier son rôle dans les différentes populations cellulaires des testicules et ovaires de souris matures. Dans la première étude, nous avons présenté une analyse des souris femelles du modèle cKO du récepteur de la progestérone (PRCre/+;Nr5a1f/f), où la suppression de SF-1 est spécifique aux cellules gonadotropes de l’hypophyse et aux cellules ovariennes de type granulosa suite au déclenchement du signal ovulatoire ainsi que les cellules lutéales du corps jaune. Cette étude a révélé de nouveaux rôles in vivo de SF-1 durant l’ovulation et la lutéinisation, tout en suggérant que SF-1 est un médiateur de la synthèse et sécrétion des gonadotrophines. Les femelles PRCre/+;Nr5a1f/f cKO étaient infertiles principalement en raison de l’importante réduction de FSH et LH sécrété dans la circulation, causé par le phénotype hypophysaire. Afin de contourner cette dysfonction hypophysaire, des traitements de gonadotrophines exogènes ainsi que des transplantations d’ovaires nous ont permis de démontrer que SF-1 régule la transcription de gènes impliqués dans l’expansion du cumulus ainsi que la rupture de follicules pour induire l’ovulation. De plus, nous avons montré que l’absence de SF-1 dans les ovaires de souris matures peut mener à l’infertilité, indépendamment du phénotype hypophysaire. D’autre part, nos trouvailles indiquent que, malgré la basse expression de SF-1 dans le corpus luteum chez la souris, sa déplétion dans les cellules lutéales conditionnée par recombinase Cre inhibe la production de progestérone. Aucun phénotype reproductif a été observé chez les souris PRCre/+;Nr5a1f/f cKO mâles. La deuxième étude a démontré le rôle essentiel de SF-1 dans la fonction du testicule mature. La souris mâle P450 17α-hydroxylase (Cyp17Cre/+;Nr5a1f/f) cKO, où la suppression de SF-1 est spécifique aux cellules de Leydig, était fertile malgré la taille réduite de ses testicules, la malformation de ses tubes séminifères, la perturbation de la spermiogénèse, ainsi que la réduction d’expression de gènes de la stéroïdogénèse. Bien que les mâles aromatase (Cyp19Cre/+;Nr5a1f/f) cKO, supprimant SF-1 dans les cellules de Sertoli, étaient fertiles et démontraient des capacités reproductives similaires aux mâles contrôle, les souris Cyp17Cre/++Cyp19Cre/+; Nr5a1f/f cKO (dKO) étaient soit infertiles ou montrait une fertilité affaiblie. La dysgénésie sévère du cordon testiculaire ainsi que la spermatogénèse perturbée chez la souris dKO étaient causées par la déplétion simultanée de SF-1 chez les cellules de Leydig et Sertoli, suggérant que les cellules de Sertoli peuvent compenser pour l’absence de SF-1 dans les cellules de Leydig et vice versa. Ces données démontrent que SF-1 est requis pour une stéroïdogénèse testiculaire et une spermatogénèse ainsi qu’une fertilité normale, bien que savoir si la régulation de ces fonctions par SF-1 est directe ou indirecte reste à élucider. De façon intéressante, les femelles des trois lignées cKO étudié dans ce deuxième article étaient fertiles et la sous expression de SF-1 dans les cellules ovariennes de type granulosa ou de la thèque a produit des effets mineurs sur leur fonction reproductive. En somme, la recherche présentée dans cette thèse contribue à l’avancement des connaissances sur SF-1 et son rôle dans la régulation d’événements reproductifs cruciaux dans l’hypophyse, l’ovaire et le testicule de souris matures. Les lignes de souris produites dans ce projet vont servir d’outil indispensable pour élucider les mécanismes de régulation de SF-1 sur la fonction gonadique and présenter de nouvelles avenues de recherches pour ce récepteur orphelin. / The orphan nuclear receptor steroidogenic factor-1 (SF-1 or NR5A1) is an indispensable modulator of adrenal and gonadal development, playing key roles in sex determination, hypothalamic development, pituitary function and steroidogenesis. Yet, studies to date of SF-1 in reproductive biology mostly focus on embryonic and immature mammalian models. The overall objective of this thesis was to determine the role of SF-1 in key events of mature male and female mouse reproductive function. This transcription factor is expressed in a variety of organs, mainly those of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, as well as in multiple cell types of the gonads. Therefore, we generated four conditional KO (cKO) mouse models employing Cre-recombinase and floxed alleles of SF-1 (SF-1f/f) to identify its role in different cell types of the testes and ovaries of mature mice. Our first study presents an analysis of female mice from the progesterone receptor (PRCre/+;Nr5a1f/f) cKO model, where SF-1 depletion is specific to gonadotropes in the pituitary gland as well as granulosa cells of the peri-ovulatory follicle and luteal cells of the corpus luteum. This research highlighted new in vivo roles for SF-1 in ovulation and luteinization, and provided further evidence that SF-1 is a mediator of gonadotropin synthesis and secretion. PRCre/+;Nr5a1f/f cKO females were infertile, due in large part to the reduced secretion of FSH and LH, caused by the pituitary phenotype. Exogenous gonadotropin treatments and ovarian transplantation experiments allowed us to circumvent the pituitary dysfunction to demonstrate that SF-1 in granulosa cells regulates the transcription of cumulus expansion and follicle rupture genes to induce ovulation. In addition, we showed that the absence of SF-1 in ovaries of mature mice can lead to female infertility, independent of the pituitary phenotype. Moreover, the data showed that, though SF-1 expression is reduced in mouse corpus luteum, its Cre-mediated depletion in luteal cells abrogates progesterone production. No reproductive phenotype was observed in PRCre/+;Nr5a1f/f cKO males. Results from our second study demonstrated that SF-1 plays an essential role in mature testicular function. The P450 17α-hydroxylase (Cyp17Cre/+;Nr5a1f/f) cKO male mouse, where the SF-1 depletion is specific to Leydig cells, were fertile, though showed reduced testis size with disrupted seminiferous tubules and impaired spermiogenesis, in addition to reduced expression of steroidogenic genes. While the aromatase (Cyp19Cre/+;Nr5a1f/f) cKO males were fertile and showed reproductive capacities comparable to control males, the Cyp17Cre/++Cyp19Cre/+; Nr5a1f/f cKO (dKO) model were either infertile or showed significantly impaired fertility. The dKO males displayed severe testis cord dysgenesis and impaired spermatogenesis caused by the depletion of SF-1 in both Leydig and Sertoli cells, suggesting that Sertoli cells can compensate for the absence of SF-1 in Leydig cells and vice versa. These data provide strong evidence that SF-1 is required for normal testicular steroidogenesis, spermatogenesis and male fertility, though whether the regulation of these functions is direct or indirect remains to be elucidated. Interestingly, the females of the three cKO mouse lines studied in this second article were fertile and the depletion of SF-1 in granulosa cells of antral follicles or in theca cells produced minor effects on their steroidogenic capacities. Collectively, the research presented in this thesis contributes to advance our understanding of the role of SF-1 in the regulation of essential reproductive events in the pituitary, ovary and testis of mature mouse gonads. The mouse lines generated for this project will serve as valuable tools to elucidate the mechanisms underlying SF-1 regulation of gonad function and present novel directions for the investigation of this nuclear receptor.