Objective: To complete a cost-minimization analysis (CMA) of the cost of sentinel lymph node biopsy (SLNB) and axillary lymph node dissection (ALND) in the management of early-stage breast cancer (ESBC) in a hypothetical Ontario hospital setting. Methods: Decision-analysis modeling, with a decision-tree and Markov states, was used to estimate hospital costs for the two treatment options. The model was populated with data from the literature and costs from the Ontario Case Costing Initiative, a publicly accessible, government-sponsored, costing database. Model variability and parameter uncertainty were quantified by probabilistic sensitivity analysis (PSA). Results: The SLNB treatment algorithm was cost-minimizing compared to the ALND-only treatment option. The costs of treating postoperative complications did not contribute to the incremental average cost. Conclusion: A treatment algorithm that involves SLNB as the initial axillary-staging procedure in the setting of ESBC offers a cost-savings over the ALND-only option. This result is generalizable to all Ontario hospitals.

Objective: To complete a cost-minimization analysis (CMA) of the cost of sentinel lymph node biopsy (SLNB) and axillary lymph node dissection (ALND) in the management of early-stage breast cancer (ESBC) in a hypothetical Ontario hospital setting. Methods: Decision-analysis modeling, with a decision-tree and Markov states, was used to estimate hospital costs for the two treatment options. The model was populated with data from the literature and costs from the Ontario Case Costing Initiative, a publicly accessible, government-sponsored, costing database. Model variability and parameter uncertainty were quantified by probabilistic sensitivity analysis (PSA). Results: The SLNB treatment algorithm was cost-minimizing compared to the ALND-only treatment option. The costs of treating postoperative complications did not contribute to the incremental average cost. Conclusion: A treatment algorithm that involves SLNB as the initial axillary-staging procedure in the setting of ESBC offers a cost-savings over the ALND-only option. This result is generalizable to all Ontario hospitals.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / To identify the lymph node positioned along the internal mammary vessels in isolated sternum of human cadaver, to distinguish the number of lymph nodes at the second, third and forth intercostals spaces and to standardize the surgical approach to those nodes, in order to establish anatomical landmarks to be used with the current techniques of mammary gland sentinel lymph node detection. Ten sternum plates removed from unclaimed cadavers were used in this study. Sternal plates were removed using bilateral incisions of the ribs at the midclavicular lines. The characterization of the internal mammary vessels and the anatomical integrity of the parietal pleura were indispensable requirements during the procedure. The study was descriptive experimental. A total of 56 lymph nodes were removed from the second, third and forth intercostals spaces, being 30 at the right side and 26 ones at the left side. The second intercostal space was the one that shows the greatest number of lymph nodes in both sides. The lymph nodes of the chain of internal mammary vessels were dissected by a safe and practical technique, different from the one practiced by the Italian surgeons, pioneers at the dissection of the lymph nodes of the internal mammary vessels. The first stage of the dissection consisted of detaching the pectorals major muscle from its attachments to the manubrium and sternal body, exposing the sternocostal joints. Upon identification and detachment of the intercostals muscles approximately five cm from the ribs, special attention is paid to the neurovascular structures located at the superior border of the intercostal space, forming a window in a format of âUâ, exposing the internal mammary vessels and the lymph nodes to them related. The approach used is a reliable surgical technique for removing lymph node from sterna plates. The model is therefore valuable for breast surgeons training in sentinel node biopsy, an important procedure for breast cancer patients / Identificar os linfonodos localizados ao longo dos vasos mamÃrios internos em esternos isolados de cadÃveres, discriminar o nÃmero de linfonodos nos 2Â, 3Â e 4Â espaÃos intercostais e padronizar a abordagem cirÃrgica desses linfonodos, registrando os pontos de reparo a serem utilizados nas tÃcnicas atuais de pesquisa do linfonodo sentinela da mama. Estudaram-se dez esternos isolados de cadÃveres humanos. Os esternos foram obtidos atravÃs de secÃÃo bilateral do gradil costal ao nÃvel das linhas hemiclaviculares. A individualizaÃÃo e a integridade anatÃmica da pleura parietal e dos vasos mamÃrios internos foram requisitos imprescindÃveis durante a dissecÃÃo das peÃas. O estudo foi experimental descritivo. Um total de 56 linfonodos foram removidos dos 2Â, 3Â e 4Â espaÃos intercostais, sendo 30 Ã direita e 26 Ã esquerda. O 2Â espaÃo intercostal foi o que apresentou maior nÃmero de linfonodos nos lados direito e esquerdo. Os linfonodos da cadeia mamÃria interna foram abordados por uma tÃcnica segura, prÃtica e diferente da praticada pelos italianos, pioneiros na dissecÃÃo de linfonodos da cadeia mamÃria interna. Ocorre a divulsÃo do mÃsculo peitoral maior da sua inserÃÃo do manÃbrio e corpo do esterno, expondo as cartilagens esternocostais. Desinsere-se um segmento do mÃsculo intercostal de aproximadamente cinco cm a partir do bordo esternal de sua inserÃÃo no bordo superior da costela inferior do espaÃo intercostal, formando uma janela em âUâ, expondo assim os vasos mamÃrios internos e os linfonodos a eles relacionados. A abordagem cirÃrgica usada neste estudo demonstrou ser uma tÃcnica adequada para a exÃrese de linfonodos esternais. Conclui-se assim que o modelo utilizado se presta ao treinamento para o procedimento de biÃpsia de linfonodo sentinela, de grande valor na abordagem das pacientes portadoras de cÃncer de mama

Introdução: O adenocarcinoma gástrico é uma doença de elevada incidência e alta mortalidade. A gastrectomia com linfadenectomia é tratamento potencialmente curativo, promovendo controle loco-regional da doença e fornecendo material para análise histopatológica. Para o adequado estadiamento dos pacientes é recomendado que pelo menos 16 linfonodos sejam examinados pela patologia, entretanto, espera-se maior sobrevida quando >= 30 linfonodos são avaliados, mesmo em pacientes com tumores precoces. A justificativa para este achado é o sub-estadiamento de pacientes com poucos linfonodos examinados. Linfonodos pequenos são particularmente difíceis de serem encontrados, mas podem conter metástases e impactar negativamente na sobrevida. Visando facilitar sua identificação, soluções clareadoras de gordura foram propostas, entretanto não há evidência clara de seu benefício clínico. Objetivos: Comparar as soluções de Carnoy e de formalina neutra tamponada em relação ao número absoluto de linfonodos encontrados na peça cirúrgica de pacientes submetidos a gastrectomia. Averiguar se linfonodos retirados cirurgicamente são perdidos com a fixação em formalina e, caso isso ocorra, se este fato é relevante para o estadiamento. Observar se o protocolo de pesquisa influenciou o número de linfonodos encontrados. Métodos: Cinquenta produtos de gastrectomia subtotal com linfadenectomia D2 por adenocarcinoma gástrico foram randomizados para fixação em Carnoy ou formalina com posterior dissecção da peça em busca de linfonodos. Após a dissecção do grupo Formalina, a gordura residual a ser desprezada foi imersa em Carnoy e reavaliada posteriormente. Os dados de 25 gastrectomias D2 operadas previamente ao estudo também foram avaliados. Resultados: A média de linfonodos encontrados nos grupos Carnoy e Formalina foi de 50,4 e 34,8; respectivamente (p < 0,001). Na gordura residual foram encontrados linfonodos em todos os casos (média 16,9 linfonodos), elevando a média do grupo Formalina para 51,7 (valor similar ao do grupo Carnoy, p=0,809). Com exceção de 1 linfonodo de 7mm, todos os demais encontrados na gordura residual mediram <= 3mm. Treze linfonodos metastáticos passaram despercebidos com a fixação em formalina e a revisão da gordura residual determinou a mudança de estadiamento de 2 (8%) pacientes. Os linfonodos encontrados no Carnoy possuíam tamanho significativamente menor quando comparados aos do grupo Formalina (p=0,01). A média de linfonodos encontrados no grupo retrospectivo foi similar ao do grupo Formalina prospectivo (p=0,802). Conclusões: Quando comparada à formalina, a solução de Carnoy permite encontrar número maior de linfonodos no espécime cirúrgico de gastrectomias com linfadenectomia. Linfonodos milimétricos foram perdidos após a fixação em formalina, estes foram identificados com o Carnoy e são clinicamente relevantes, pois podem conter metástases modificando assim, o estádio clínico e prognóstico do paciente. A implementação de protocolo de pesquisa não influenciou o número de linfonodos encontrados neste estudo / Background: Gastric adenocarcinoma is a frequent disease with high mortality ratio. Gastrectomy with lymphadenectomy is potentially curative, allows local control of the disease and provides material for TNM classification. While pathology examination of at least 16 lymph nodes is recommended following surgery, longer survival rates are expected when >=30 lymph nodes are examined, even for early gastric cancer. The understaging of patients with less examined lymph nodes justifies this findings. Small lymph nodes are particularly difficult to identify and fat clearing solutions have been proposed to improve this, but there is no evidence of their clinical benefit. Objectives: Compare Carnoy\'s solution (CS) and formalin in terms of the total number of examined lymph nodes following gastrectomy. Verify if surgically retrieved lymph nodes are lost with the formalin fixation and if this fact is clinically significant. Observe if a research protocol influences the number of examined lymph nodes. Methods: Fifty specimens of gastrectomy with D2 lymphadenectomy were randomized for fixation in CS or formalin with posterior dissection in search for lymph nodes. In the Formalin group, the residual fat to be discarded was immersed in CS and dissected again. Data from 25 D2 gastrectomies performed previously the present study were retrospectively analyzed. Results: The medium number of examined lymph nodes was 50.4 and 34.8 for CS and formalin, respectively (p < 0.001). Lost lymph nodes were found in all cases in the Residual Fat group (medium 16.9), this increased the Formalin group average to 51.7 (which is similar to the CS group, p=0.809). With one exception (7mm), all other examined lymph nodes in the Residual Fat group measured <= 3mm. Thirteen lymph nodes from this group were metastatic, this determined the upstaging of 2 (8%) patients. Lymph nodes from the CS group were smaller than those found in the formalin group (p=0.01). The medium number of retrieved lymph nodes in the retrospective group was similar to the formalin group (p=0.802). Conclusions: When compared to formalin, Carnoy\'s solution increases lymph node detection following gastrectomy with lymphadenectomy. CS identifies small lymph nodes lost with formalin fixation and that are clinically significant, since they may contain metastasis, modifying the TNM classification. No influence of the research protocol over the number of examined lymph nodes was observed in the present study.

Introdução: O adenocarcinoma gástrico é uma doença de elevada incidência e alta mortalidade. A gastrectomia com linfadenectomia é tratamento potencialmente curativo, promovendo controle loco-regional da doença e fornecendo material para análise histopatológica. Para o adequado estadiamento dos pacientes é recomendado que pelo menos 16 linfonodos sejam examinados pela patologia, entretanto, espera-se maior sobrevida quando >= 30 linfonodos são avaliados, mesmo em pacientes com tumores precoces. A justificativa para este achado é o sub-estadiamento de pacientes com poucos linfonodos examinados. Linfonodos pequenos são particularmente difíceis de serem encontrados, mas podem conter metástases e impactar negativamente na sobrevida. Visando facilitar sua identificação, soluções clareadoras de gordura foram propostas, entretanto não há evidência clara de seu benefício clínico. Objetivos: Comparar as soluções de Carnoy e de formalina neutra tamponada em relação ao número absoluto de linfonodos encontrados na peça cirúrgica de pacientes submetidos a gastrectomia. Averiguar se linfonodos retirados cirurgicamente são perdidos com a fixação em formalina e, caso isso ocorra, se este fato é relevante para o estadiamento. Observar se o protocolo de pesquisa influenciou o número de linfonodos encontrados. Métodos: Cinquenta produtos de gastrectomia subtotal com linfadenectomia D2 por adenocarcinoma gástrico foram randomizados para fixação em Carnoy ou formalina com posterior dissecção da peça em busca de linfonodos. Após a dissecção do grupo Formalina, a gordura residual a ser desprezada foi imersa em Carnoy e reavaliada posteriormente. Os dados de 25 gastrectomias D2 operadas previamente ao estudo também foram avaliados. Resultados: A média de linfonodos encontrados nos grupos Carnoy e Formalina foi de 50,4 e 34,8; respectivamente (p < 0,001). Na gordura residual foram encontrados linfonodos em todos os casos (média 16,9 linfonodos), elevando a média do grupo Formalina para 51,7 (valor similar ao do grupo Carnoy, p=0,809). Com exceção de 1 linfonodo de 7mm, todos os demais encontrados na gordura residual mediram <= 3mm. Treze linfonodos metastáticos passaram despercebidos com a fixação em formalina e a revisão da gordura residual determinou a mudança de estadiamento de 2 (8%) pacientes. Os linfonodos encontrados no Carnoy possuíam tamanho significativamente menor quando comparados aos do grupo Formalina (p=0,01). A média de linfonodos encontrados no grupo retrospectivo foi similar ao do grupo Formalina prospectivo (p=0,802). Conclusões: Quando comparada à formalina, a solução de Carnoy permite encontrar número maior de linfonodos no espécime cirúrgico de gastrectomias com linfadenectomia. Linfonodos milimétricos foram perdidos após a fixação em formalina, estes foram identificados com o Carnoy e são clinicamente relevantes, pois podem conter metástases modificando assim, o estádio clínico e prognóstico do paciente. A implementação de protocolo de pesquisa não influenciou o número de linfonodos encontrados neste estudo / Background: Gastric adenocarcinoma is a frequent disease with high mortality ratio. Gastrectomy with lymphadenectomy is potentially curative, allows local control of the disease and provides material for TNM classification. While pathology examination of at least 16 lymph nodes is recommended following surgery, longer survival rates are expected when >=30 lymph nodes are examined, even for early gastric cancer. The understaging of patients with less examined lymph nodes justifies this findings. Small lymph nodes are particularly difficult to identify and fat clearing solutions have been proposed to improve this, but there is no evidence of their clinical benefit. Objectives: Compare Carnoy\'s solution (CS) and formalin in terms of the total number of examined lymph nodes following gastrectomy. Verify if surgically retrieved lymph nodes are lost with the formalin fixation and if this fact is clinically significant. Observe if a research protocol influences the number of examined lymph nodes. Methods: Fifty specimens of gastrectomy with D2 lymphadenectomy were randomized for fixation in CS or formalin with posterior dissection in search for lymph nodes. In the Formalin group, the residual fat to be discarded was immersed in CS and dissected again. Data from 25 D2 gastrectomies performed previously the present study were retrospectively analyzed. Results: The medium number of examined lymph nodes was 50.4 and 34.8 for CS and formalin, respectively (p < 0.001). Lost lymph nodes were found in all cases in the Residual Fat group (medium 16.9), this increased the Formalin group average to 51.7 (which is similar to the CS group, p=0.809). With one exception (7mm), all other examined lymph nodes in the Residual Fat group measured <= 3mm. Thirteen lymph nodes from this group were metastatic, this determined the upstaging of 2 (8%) patients. Lymph nodes from the CS group were smaller than those found in the formalin group (p=0.01). The medium number of retrieved lymph nodes in the retrospective group was similar to the formalin group (p=0.802). Conclusions: When compared to formalin, Carnoy\'s solution increases lymph node detection following gastrectomy with lymphadenectomy. CS identifies small lymph nodes lost with formalin fixation and that are clinically significant, since they may contain metastasis, modifying the TNM classification. No influence of the research protocol over the number of examined lymph nodes was observed in the present study.

Orientador: Luiz Carlos Zeferino / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-12T08:55:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Vieira_SabasCarlos_D.pdf: 1418388 bytes, checksum: 1d70cc451697cfbd93e48319a0284d4e (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Objetivos: Avaliar a detecção do linfonodo sentinela em pacientes com câncer do colo do útero utilizando a combinação de azul patente com tecnécio99m e complicações associadas ao uso do azul patente. Sujeitos e métodos: Este foi um estudo de uma série de casos, para o qual foram selecionadas 56 mulheres com diagnóstico de câncer do colo do útero estádios Ia2,Ib1,Ib2 e IIa da FIGO, que se submeteram ao procedimento de identificação do linfonodo sentinela. O período de realização do estudo foi de maio de 2006 a dezembro de 2007. O estudo é apresentado em dois artigos: o primeiro consiste na detecção do linfonodo sentinela no câncer do colo do útero pela combinação do azul patente com tecnécio 99m e avalia a concordância entre a linfocintigrafia pré-operatória e o mapeamento linfático intra-operatório com o gama probe; o segundo consiste na avaliação das alterações da oximetria de pulso das pacientes submetidas à cirurgia após a injeção do azul patente. Resultados: No primeiro artigo identificou-se pelo menos um linfonodo sentinela em 83,13% das pacientes e a localização mais freqüente destes linfonodos foi na cadeia ilíaca externa. A sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo foram, respectivamente, 80%, 100%, 100% e 97,67% no histopatológico de congelação. Além disso, observou-se que linfocintigrafia pré operatória detecta um número consideravelmente menor de linfonodos sentinelas quando comparado ao mapeamento linfático intra-operatório com o gama probe. No segundo estudo observou-se que somente uma paciente apresentou reação anafilática. Treze pacientes apresentaram queda de oximetria de pulso (menor que 96% de saturação) após a injeção do azul patente no colo do útero, que durou em média cinco minutos e sem repercussões clínicas; essa queda se associou de forma limítrofe com tumores maiores e localizados ao redor do orifício externo do canal cervical. Conclusões: Concluiu-se que a combinação do azul patente com o tecnécio99m demonstrou excelentes resultados na detecção do linfonodo sentinela; a linfocintigrafia pré-operatória não oferece qualquer vantagem em relação ao mapeamento linfático intra-operatório com azul patente e tecnécio99m. Não houve repercussões clínicas devido à queda da oximetria de pulso e essas alterações se correlacionaram, embora com significância limítrofe, com tumores maiores e localizados ao redor do orifício cervical externo. / Abstract: Objectives: To evaluate sentinel lymph node detection in cervical cancer patients using a combination of patent blue dye and technetium99m and assess complications associated with the use of patent blue dye. Subjects and methods: This study investigated a case series that selected 56 women diagnosed with FIGO stage Ia2, Ib1, Ib2 and IIa cervical cancer who underwent a procedure for sentinel lymph node identification. The study was conducted from May 2006 to December 2007 and was described in two articles. The first article was about a study of sentinel lymph node detection in cervical cancer using a combination of patent blue dye and technetium99m. It assessed the agreement between preoperative lymphoscintigraphy and intraoperative lymphatic mapping with a gamma probe. The second article focused on the evaluation of changes in pulse oximetry readings in patients undergoing surgery after patent blue injection. Results: In the first article, at least one sentinel lymph node was identified in 83.13% of the patients and the most frequent site for finding sentinel lymph nodes was the external iliac chain. The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value were 80%, 100%, 100% and 97.67% respectively on histopathology examination of frozen biopsy. In addition, it was observed that preoperative lymphoscintigraphy detected a substantially lower number of sentinel lymph nodes when compared to intraoperative lymphatic mapping with a gamma probe. In the second study, only one patient presented with an anaphylactic reaction. Thirteen patients showed a decrease in pulse oximetry readings (less than 96% saturation) after patent blue injection into the cervix, which lasted an average of five minutes and had no clinical repercussions. There was a borderline association between this decline in oxygen saturation values and tumors that were larger and located around the external cervical os. Conclusions: It was concluded that a combination of patent blue dye and technetium99m demonstrated excellent results in the detection of sentinel lymph nodes. Preoperative lymphoscintigraphy offers no advantage in relation to intraoperative lymphatic mapping with patent blue dye and technetium99m. There were no clinical repercussions due to lower oxygen saturation values. These changes correlated with tumors that were larger and located around the external cervical os, although the significance of this correlation was borderline. / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutor em Tocoginecologia

INTRODUÇÃO: O status axilar é o fator prognóstico mais importante em câncer de mama. A biópsia de linfonodo sentinela (BLS) tornou-se o procedimento padrão no estadiamento axilar em pacientes com axila clinicamente negativa. O procedimento recomendado para pacientes com metástase em linfonodo sentinela (LS) inclui a linfadenectomia axilar completa (LAC). Porém questiona-se a necessidade da LAC em todos os pacientes com metástase em LS (MLS), particularmente naqueles com baixo risco de metástase em linfonodos axilares adicionais (Não-LS). Estimar de forma precisa a probabilidade de MLS e metástase em Não-LS (MNão-LS) pode auxiliar em muito o processo de decisão terapêutica. Os dados publicados referentes aos fatores preditivos de MLS e MNão-LS são de certa forma escassos. A forma de como esses dados são apresentados – geralmente expressos como razão de chance (odds-ratio) – dificulta o cálculo de probabilidade de MLS ou MNão-LS para um paciente em específico. Nesta tese, dois modelos de previsão computadorizados de fácil utilização foram desenvolvidos, utilizando-se um grande número de casos, para facilitar o cálculo de probabilidade de MLS e MNão-LS. MÉTODOS: Todos os dados clínico-patológicos foram coletados do banco de dados prospectivo de LS do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), Nova York, EUA. Os projetos de desenvolvimento de ambos os modelos foram aprovados pelo Institutional Review Board do MSKCC. Dois modelos foram desenvolvidos: Modelo de MLS (Modelo LS) e Modelo de metástase em Não-LS (Modelo Não-LS). No Modelo LS, os achados clínico-patológicos de 4.115 procedimentos subseqüentes de BLS (amostra de modelagem) foram submetidos à análise de regressão logística multivariada para se criar um modelo de previsão de MLS. Um software baseado nesse modelo foi desenvolvido utilizando-se as variáveis: idade, tamanho do tumor, tipo histológico, invasão vásculo-linfática (IVL), localização do tumor e multifocalidade. Esse modelo foi validado em uma amostra distinta (amostra de validação) com 1.792 BLSs subseqüentes. No Modelo Não-LS, os achados patológicos do tumor primário e das MLS, obtidas de 702 procedimentos de BLS (amostra de modelagem) em pacientes submetidos à LAC, foram submetidos à análise de regressão logística multivariada para se criar um modelo de previsão de MNão-LS. Um nomograma e um software baseados nesse modelo foram desenvolvidos utilizando-se as variáveis: tamanho do tumor, tipo histológico, grau nuclear, IVL, multifocalidade, receptor de estrógeno, método de detecção da MLS, número de LS positivos, número de LS negativos. Esse modelo foi validado em uma amostra distinta (amostra de validação) com 373 casos subseqüentes. RESULTADOS: O software do Modelo LS na amostra de modelagem mostrou-se adequado, com a área sob a curva de características operacionais (ROC) de 0,76. Quando aplicado na amostra de validação, o Modelo LS também previu de forma acurada as probabilidades de MLS (ROC = 0,76). O software e o nomograma do Modelo Não-LS na amostra de modelagem apresentaram uma área ob a curva ROC de 0,76 e, na amostra de validação, 0,77. CONCLUSÕES: Dois softwares de fácil utilização foram desenvolvidos, utilizando-se informações comumente disponíveis pelo cirurgião para calcular para o paciente a probabilidade de MLS e MNão-LS de forma precisa, fácil e individualizada. O software do Modelo LS não deve ser utilizado, porém, para se evitar a BLS. Para download dos softawares clique em: <A HREF="http://www.mastologia.com" TARGET="_BLANK">www.mastologia.com . / INTRODUCTION: Axillary lymph node status is the most significant prognostic factor in breast cancer. Sentinel lymph node biopsy (SLNB) has become the standard of care as the axillary staging procedure in clinically node negative patients. The standard procedure for patients with sentinel lymph node (SLN) metastasis includes complete axillary lymph node dissection (ALND). However, many experts question the need for complete ALND in every patient with detectable SLN metastases, particularly those perceived to have a low risk of additional lymph node (Non-SLN) metastasis. Accurate estimates of the likelihood of SLN metastases and additional disease in the axilla could greatly assist in decision-making treatment. The published data on predictive factors for SLN and Non-SLN metastases is somewhat scarce. It is also difficult to apply these data – usually expressed as odds ratio – to calculate the probability of SLN or Non-SLN metastases for a specific patient. In this thesis, two user-friendly computerized prediction models based on large datasets were developed, to assist the prediction of the presence of SLN and Non-SLN metastases. METHODS: All clinical and pathological data were collected from the prospective SLN database of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, USA. The development projects of both models were approved by the Institutional Review Board of MSKCC. Two models were developed: Model for predicting SLN metastases (SLN Model) and Model for predicting Non-SLN metastases (Non-SLN Model). In the SLN Model, clinical and pathological features of 4,115 sequential SLNB procedures (modeling sample) were assessed with multivariable logistic regression to predict the presence SLN metastases. A software based on the logistic regression model was created using age, tumor size, tumor type, lymphovascular invasion, tumor location and multifocality. This model was subsequently applied to another set of 1,792 sequential SLNBs (validation sample). In the Non-SLN Model, pathological features of the primary tumor and SLN metastases, identified in 702 SLNBs (modeling sample) on patients who underwent complete ALND, were assessed with multivariable logistic regression to predict the presence of additional disease in the Non-SLNs of these patients. A nomogram and a software were created using tumor size, tumor type and nuclear grade, lymphovascular invasion, multifocality, and estrogen-receptor status of the primary tumor; method of detection of SLN metastases; number of positive SLNs; and number of negative SLNs. This model was subsequently applied to another set of sequential 373 procedures (validation sample). RESULTS: The software of the SLN Model for the modeling sample was accurate and discriminating, with an area under the receiver operating characteristic (ROC) curve of 0.76. When applied to the validation sample, the SLN-Model accurately predicted likelihood of SLN metastases (ROC = 0.76). The software and nomogram of the Non-SLN Model was also accurately predicted likelihood of Non-SLN metastases, with an area under ROC curve of 0.76 for the modeling sample, and 0.77 for the validation sample. CONCLUSION: Two user-friendly softwares were developed, using information commonly available to the surgeon to easily and accurately calculate the likelihood of having SLN metastases or additional, Non-SLN metastases for individual patients. However, the software of the SLN Model should not be used to avoid SLNB. Click on <A HREF="http://www.mastologia.com" TARGET="_BLANK">www.mastologia.com to download these softwares.

Skin sensitization resulting for allergic contact dermatitis (ACD) is an occupational and environmental health issue. The allergic hazard for workers and consumers is a serious problem for individuals, employers and marketing certain products. Consequently, it is necessary to accurately identify chemicals skin sensitization potential. According to the new EU chemical regulation REACH (Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals), information of skin sensitization of chemicals manufactured or imported at or above 1 ton/year should be available. Currently, valid approaches assessing skin sensitization rely on animal testing, such as local lymph node assay (LLNA). However, it now ultimately eliminates using animals for this purpose. Based on the fact that a key step in the skin sensitization process is formatting a covalent adduct between allergic sensitizers and proteins and/or peptides in skin, a lot of additional approaches are proposed and developed for replacing or reducing animal used. In this research, three bioassays, 24 h growth inhibition toward Tetrahymena pyriformis, long term (24 h) and short term (30 min) bacterial toxicity (to Vibrio fischeri), and a kinetic glutathione chemoassay are applied for predicting the organic chemicals’ skin sensitization potential. The major results and conclusions obtained are listed as follows: 1. Toxicity enhancement (Te) of 55 chemicals comprising different sensitization potencies were determined and compared with their narcotic toxicity to predict their skin sensitization. Three linear regressions yielded for all allergic sensitizer without nonsensitizers for each bioassay. The linear regressions are improved after classifying sensitizers into five different reaction mechanistic domains. Correspondingly, five different slopes from various reaction mechanisms indicate a decreased sensitivity of toxicity enhancement to skin sensitization potential with order SNAr > SN2 > acylation ≈ Schiff base > aromatic Michael addition. Based on the fact that a key step in the skin sensitization process is forming a covalent adduct between allergic sensitizers and proteins and/or peptides, Te > 10 as a threshold is applied to discriminate these allergic sensitizers, with 100% accuracy for strong (with extreme) and weaker sensitizers, up to 72% accuracy for moderate sensitizers and less than 69% accuracy for nonsensitizers. Compared with these bioassays, a decreasing order of sensitivities is 24 h growth inhibition (Tetrahymena pyriformis) > 24 h growth inhibition (Vibrio fischeri) > 30 min bioluminescence inhibition (Vibrio fischeri). These three bioassays are useful tools for screening sensitization potency of allergic chemicals, and the toxicity enhancement (Te) can be used to discriminate sensitizers from weak or nonsensitizers. However, in this context we should separate aromatic from aliphatic Mas (Michael acceptors). Moreover, metabolic biotransformation should be considered during predicting nonsensitizers’ skin sensitization. 2. Chemical reactivity of selected 55 compounds measuring through kinetic glutathione chemoassay applies to predict their skin sensitization. This chemoassay confirms the fact that the key step of sensitizers eliciting skin sensitization is formatting a covalent adduct between sensitizers and skin proteins or peptides. The chemical reactivity of tested sensitizers strongly relates with their sensitization potential, with strong (extreme) sensitizers presenting the highest reactivity as followed with moderate sensitizers, weak sensitizers as well as nonsensitizers. Moreover, an integrated platform of this chemoassay data and three bioassays data is performed, and this performance shows good sensitivity for monitoring skin sensitization potency, with more rational accuracy for each sensitizing classifications. 3. Thiol reactivity (kGSH) as well as toxicity enhancement (Te) of additional 21 aliphatic α,β-unsaturated compounds are determined for predicting their skin sensitization potential. The linear regressions of skin sensitization versus thiol reactivity and skin sensitization versus toxicity enhancement are significantly improved after classifying these 21 compounds to four chemical subgroups (acrylates, other esters, ketones and aldehydes). Thiol reactivity of these subgroups presented different sensitivity to skin sensitization, with a decreasing order as acrylates (－2.05) > other esters (－1.26) > ketones (－0.43) > aldehydes (－0.21). Moreover, thiol reactivity is confirmed to be a more sensitive tool for predicting skin sensitization, compared with toxicity enhancement. Although the datasets are probably too small to give a definite decision, hydrophobicity reveals contribution to skin sensitization for aliphatic MAs, which is different with literature report. This study suggests that aliphatic MAs should be treated separately into different chemical subgroups for analysis, and their skin sensitization potency can be predicted using kinetic glutathione chemoassay as well as toxicity enhancement bioassay.

INTRODUÇÃO: O status axilar é o fator prognóstico mais importante em câncer de mama. A biópsia de linfonodo sentinela (BLS) tornou-se o procedimento padrão no estadiamento axilar em pacientes com axila clinicamente negativa. O procedimento recomendado para pacientes com metástase em linfonodo sentinela (LS) inclui a linfadenectomia axilar completa (LAC). Porém questiona-se a necessidade da LAC em todos os pacientes com metástase em LS (MLS), particularmente naqueles com baixo risco de metástase em linfonodos axilares adicionais (Não-LS). Estimar de forma precisa a probabilidade de MLS e metástase em Não-LS (MNão-LS) pode auxiliar em muito o processo de decisão terapêutica. Os dados publicados referentes aos fatores preditivos de MLS e MNão-LS são de certa forma escassos. A forma de como esses dados são apresentados – geralmente expressos como razão de chance (odds-ratio) – dificulta o cálculo de probabilidade de MLS ou MNão-LS para um paciente em específico. Nesta tese, dois modelos de previsão computadorizados de fácil utilização foram desenvolvidos, utilizando-se um grande número de casos, para facilitar o cálculo de probabilidade de MLS e MNão-LS. MÉTODOS: Todos os dados clínico-patológicos foram coletados do banco de dados prospectivo de LS do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), Nova York, EUA. Os projetos de desenvolvimento de ambos os modelos foram aprovados pelo Institutional Review Board do MSKCC. Dois modelos foram desenvolvidos: Modelo de MLS (Modelo LS) e Modelo de metástase em Não-LS (Modelo Não-LS). No Modelo LS, os achados clínico-patológicos de 4.115 procedimentos subseqüentes de BLS (amostra de modelagem) foram submetidos à análise de regressão logística multivariada para se criar um modelo de previsão de MLS. Um software baseado nesse modelo foi desenvolvido utilizando-se as variáveis: idade, tamanho do tumor, tipo histológico, invasão vásculo-linfática (IVL), localização do tumor e multifocalidade. Esse modelo foi validado em uma amostra distinta (amostra de validação) com 1.792 BLSs subseqüentes. No Modelo Não-LS, os achados patológicos do tumor primário e das MLS, obtidas de 702 procedimentos de BLS (amostra de modelagem) em pacientes submetidos à LAC, foram submetidos à análise de regressão logística multivariada para se criar um modelo de previsão de MNão-LS. Um nomograma e um software baseados nesse modelo foram desenvolvidos utilizando-se as variáveis: tamanho do tumor, tipo histológico, grau nuclear, IVL, multifocalidade, receptor de estrógeno, método de detecção da MLS, número de LS positivos, número de LS negativos. Esse modelo foi validado em uma amostra distinta (amostra de validação) com 373 casos subseqüentes. RESULTADOS: O software do Modelo LS na amostra de modelagem mostrou-se adequado, com a área sob a curva de características operacionais (ROC) de 0,76. Quando aplicado na amostra de validação, o Modelo LS também previu de forma acurada as probabilidades de MLS (ROC = 0,76). O software e o nomograma do Modelo Não-LS na amostra de modelagem apresentaram uma área ob a curva ROC de 0,76 e, na amostra de validação, 0,77. CONCLUSÕES: Dois softwares de fácil utilização foram desenvolvidos, utilizando-se informações comumente disponíveis pelo cirurgião para calcular para o paciente a probabilidade de MLS e MNão-LS de forma precisa, fácil e individualizada. O software do Modelo LS não deve ser utilizado, porém, para se evitar a BLS. Para download dos softawares clique em: <A HREF="http://www.mastologia.com" TARGET="_BLANK">www.mastologia.com . / INTRODUCTION: Axillary lymph node status is the most significant prognostic factor in breast cancer. Sentinel lymph node biopsy (SLNB) has become the standard of care as the axillary staging procedure in clinically node negative patients. The standard procedure for patients with sentinel lymph node (SLN) metastasis includes complete axillary lymph node dissection (ALND). However, many experts question the need for complete ALND in every patient with detectable SLN metastases, particularly those perceived to have a low risk of additional lymph node (Non-SLN) metastasis. Accurate estimates of the likelihood of SLN metastases and additional disease in the axilla could greatly assist in decision-making treatment. The published data on predictive factors for SLN and Non-SLN metastases is somewhat scarce. It is also difficult to apply these data – usually expressed as odds ratio – to calculate the probability of SLN or Non-SLN metastases for a specific patient. In this thesis, two user-friendly computerized prediction models based on large datasets were developed, to assist the prediction of the presence of SLN and Non-SLN metastases. METHODS: All clinical and pathological data were collected from the prospective SLN database of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, USA. The development projects of both models were approved by the Institutional Review Board of MSKCC. Two models were developed: Model for predicting SLN metastases (SLN Model) and Model for predicting Non-SLN metastases (Non-SLN Model). In the SLN Model, clinical and pathological features of 4,115 sequential SLNB procedures (modeling sample) were assessed with multivariable logistic regression to predict the presence SLN metastases. A software based on the logistic regression model was created using age, tumor size, tumor type, lymphovascular invasion, tumor location and multifocality. This model was subsequently applied to another set of 1,792 sequential SLNBs (validation sample). In the Non-SLN Model, pathological features of the primary tumor and SLN metastases, identified in 702 SLNBs (modeling sample) on patients who underwent complete ALND, were assessed with multivariable logistic regression to predict the presence of additional disease in the Non-SLNs of these patients. A nomogram and a software were created using tumor size, tumor type and nuclear grade, lymphovascular invasion, multifocality, and estrogen-receptor status of the primary tumor; method of detection of SLN metastases; number of positive SLNs; and number of negative SLNs. This model was subsequently applied to another set of sequential 373 procedures (validation sample). RESULTS: The software of the SLN Model for the modeling sample was accurate and discriminating, with an area under the receiver operating characteristic (ROC) curve of 0.76. When applied to the validation sample, the SLN-Model accurately predicted likelihood of SLN metastases (ROC = 0.76). The software and nomogram of the Non-SLN Model was also accurately predicted likelihood of Non-SLN metastases, with an area under ROC curve of 0.76 for the modeling sample, and 0.77 for the validation sample. CONCLUSION: Two user-friendly softwares were developed, using information commonly available to the surgeon to easily and accurately calculate the likelihood of having SLN metastases or additional, Non-SLN metastases for individual patients. However, the software of the SLN Model should not be used to avoid SLNB. Click on <A HREF="http://www.mastologia.com" TARGET="_BLANK">www.mastologia.com to download these softwares.

Orientador: Luís Otávio Zanatta Sarian / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T18:24:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Matheus_CarolinaNascimben_D.pdf: 2850729 bytes, checksum: fd170a425e039c6e8f1324b637393c8b (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: Objetivo: Esta tese visou avaliar os parâmetros vasculares arteriais e venosos dos vasos axilares e braquiais em mulheres submetidas a tratamento para câncer de mama. Subdividimos estas avaliações conforme os objetivos abordados em duas publicações, respectivamente: 1) Comparar aos parâmetros de circulação venosa e arterial nos vasos axilares e braquiais em função do tipo de abordagem cirúrgica da axila (BLS ou LAT) em até seis meses após a intervenção. 2) Identificar os fatores que influenciam os parâmetros vasculares da veias axilares e braquiais ipsilaterais à cirurgia para tratamento do câncer de mama. Métodos: Foram identificadas 547 pacientes consecutivas, submetidas a tratamento cirúrgico para câncer de mama entre agosto de 2012 e janeiro de 2014. Depois de seguir critérios de inclusão e exclusão, 197 mulheres foram recrutadas. O projeto foi aprovado pelo comitê de ética do hospital e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento informado. Os critérios de inclusão foram 1) câncer da mama primário operável 2) abordagem axilar cirúrgica; 3) não ter sido submetida a reconstrução da mama. Os critérios de exclusão foram 1) câncer de mama bilateral, 2) história prévia de procedimentos cirúrgicos para um dos membros superiores ou no tórax, 3) comprometimento ortopédico ou neurológico de um dos membros superiores, 4) insuficiência renal ou cardíaca. Todas as pacientes responderam a um breve questionário sobre suas características clínicas e epidemiológicas. Foi então realizada avaliação ultrassonográfica dos vasos braquiais e axilares, bilateralmente, nos seguintes momentos: no dia anterior à cirurgia e 1, 3, 6 e 12 meses após a cirurgia. No primeiro artigo, comparamos os parâmetros arteriais e venosos, até seis meses após a cirurgia, em função da realização de dissecção linfática completa ou linfonodo sentinela; no segundo, restringimos as análises ao sistema venoso e estendemos a avaliação para até 1 ano após a cirurgia, comparando os parâmetros vasculares em função de características clínicas e epidemiológicas das pacientes e das modalidades de tratamentos utilizados. Resultados: Foram encontradas restrições de diâmetro em veias do braço ipsilateral ao câncer de mama de mulheres submetidas à dissecção axilar (LAT), efeito que não foi observado no grupo BLS. A área da secção transversal de veias braquial e axilar diminuiu progressivamente até seis meses, com a redução do fluxo sanguíneo concomitante destes vasos. Encontramos, na mulher sem linfedema, que a área de secção transversal e fluxo venoso do sangue (especialmente veia braquial) são negativamente afetados pela cirurgia e / ou quimioterapia / radioterapia. Este efeito prejudicial parece persistir até um ano. Não houve diferença significativa em nenhum dos parâmetros estudados entre os vasos ipsi e contralaterais ao câncer de mama. Conclusões: De maneira geral, nosso estudo demonstra que os tratamentos cirúrgicos, especialmente LAT, e a radio e quimioterapia, possuem efeitos deletérios sobre a circulação sanguínea dos vasos axilares e braquiais, sobretudo venosos. Esses efeitos são aparentemente permanentes e há necessidade de extensão do tempo de follow-up a fim de avaliar se o desenvolvimento subsequente de linfedema ocorrerá em associação às alterações vasculares / Abstract: Objective: The aim of this thesis was to evaluate the arterial and venous vascular parameters of the axillary and brachial vessels in women who underwent treatment for breast cancer. We subdivided these assessments according to the following objectives, in two publications: 1) To compare the venous and arterial vascular parameters in the axillary vessels and brachial depending on the type of axillary surgical approach (SLNB or ALND) within six months after the intervention. 2) To identify which factors influence the vascular parameters of axillary and brachial veins ipsilateral to surgical for treatment of breast cancer. Methods: We identified 547 consecutive patients undergoing surgical treatment for breast cancer between August 2012 and January 2014. After following inclusion and exclusion criteria, 197 women were recruited. The project was approved by the hospital's ethics committee and all patients signed an informed consent form. Inclusion criteria were 1) primary operable breast cancer 2) surgical axillary approach; 3) not having undergone breast reconstruction. Exclusion criteria were 1) bilateral breast cancer, 2) history of previous surgical procedures for one of the upper limbs or breast, 3) orthopedic or neurological impairment of one upper limb, 4) kidney or heart failure. All patients completed a brief questionnaire about their clinical and epidemiological characteristics. Then we performed Doppler ultrasonography evaluation of axillary and brachial vessels, bilaterally, at the following times: the day before surgery and 1, 3, 6 and 12 months after surgery. In the first article, we compared the arterial and venous parameters, up to six months after surgery, depending on SLNB or ALND; in the second, we restricted the analysis to the venous system and extend the evaluation for up to 1 year after surgery, comparing the vascular parameters with clinical and epidemiological characteristics of patients and treatment modalities used. Results: diameter restrictions were found in the ipsilateral veins of the arm in women with breast cancer undergoing ALND, and that effect was not observed in SLNB group. The cross sectional area of brachial and axillary veins progressively decreased up to six months, with concomitant reduction of blood flow to these vessels. In women with no lymphedema, the cross-sectional area and venous blood flow (especially brachial vein) are negatively affected by surgery and / or chemotherapy / radiotherapy. This detrimental effect seems to persist up to one year. There was no significant difference on studied parameters between ipsilateral and contralateral vessels to breast cancer. Conclusions: In essence, our study shows that surgical treatments, especially ALND, and the radiation and chemotherapy, have deleterious effects on blood circulation of the axillary and brachial vessels, especially venous. These effects are apparently permanent, prompting the extension of the follow-up evaluation in order to assess whether subsequent lymphedema formation will be associated with vascular abnormalities / Doutorado / Oncologia Ginecológica e Mamária / Doutora em Ciências da Saúde