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Modulation de la réponse immunitaire par TLR7: rôle dans le diabète de type 1 et l'asthme allergique.Grela, Françoise 15 September 2008 (has links) (PDF)
Conformément à l'hypothèse de l'hygiène, les infections peuvent protéger des désordres immunologiques tels les maladies autoimmunes ou allergiques. Nous avons ainsi montré que la stimulation des TLR qui détectent les infections, peut protéger du diabète de type 1. En effet, nous démontrons que le traitement de souris NOD, développant un diabète spontané, par des agonistes des TLR2, 3, 4 et 7 protège les animaux du développement de cette pathologie. Bien que toutes ces structures exercent un effet protecteur, les mécanismes impliqués s'avèrent différents en fonction du récepteur considéré. Néanmoins, la stimulation de ces récepteurs semble mettre en jeu des populations de cellules régulatrices et des cytokines immunorégulatrices. Nous avons d'ailleurs montré que la protection induite par des agonistes de TLR2 et TLR3 sont dépendantes des cellules iNKT avec en plus une implication de l'IL-4 pour TLR3. Par ailleurs, nous avons mis en évidence dans un modèle d'asthme allergique que la protection induite par un agoniste de TLR7 était portée par les lymphocytes iNKT et l'IFN-γ. Afin de comprendre les mécanismes de ce ciblage iNKT par les TLR, nous avons réalisé différentes expériences in vitro et avons pu observer que l'agoniste de TLR7 ciblait directement les iNKT et que la réponse ne nécessitait pas la présence de cellules présentatrices de l'antigène. En conclusion, nos travaux ont permis de mettre en évidence que le ciblage des voies de signalisation TLR permet de moduler les réponses immunitaires, et notamment celles dues à une perte de tolérance comme dans le cas de désordres immunologiques.
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Dissection des fonctions régulatrices des lymphocytes iNKT en situation auto-immune dans le modèle de la souris NODZhu, Ren 03 July 2006 (has links) (PDF)
Les cellules iNKT ont des propriétés régulatrices qui suscitent un intérêt particulier en immunopathologie. Mon travail de thèse a eu pour objectif de mesurer l'impact du défaut des cellules iNKT de la souris NOD dans deux situations auto-immunes : 1) le diabète de type 1, une maladie développée spontanément par la souris NOD dans laquelle nous avons montré que les cellules iNKT, tout en constituant des cibles thérapeutiques sous l'impulsion de leur ligand a-GalCer n'ont pas d'activité protectrice spontanée; 2) l'hépatite induite par la ConA, dont la moindre susceptibilité chez la souris NOD a révélé le caractère dominant du rôle délétère de la production d'IL-4 assurée surtout par les cellules iNKT spléniques et non hépatiques et qui est directement potentialisée par l'IL-12, une cytokine qui exacerbe la maladie. En conclusion, notre travail ouvre une nouvelle voie thérapeutique tout en illustrant le caractère ambivalent « mi ange, mi démon » des cellules iNKT en situation auto-immune.
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