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Inscrite au Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures

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La transplantation de myoblastes est une thérapie envisagée pour le traitement de la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). La mort précoce des cellules injectées et leurs faibles migrations limitent son succès. Le MGF-Ct24E, un peptide synthétique qui représente le peptide E de l’isoforme Ec de l’IGF-1, a été utilisé. Il a augmenté la prolifération cellulaire en médiant son effet par un récepteur différent de celui à l’IGF-1. Des injections systémique et intramusculaire ont amélioré le taux de greffe, ce qu’un pré-traitement et une co-injection du peptide n’a pas permis. La surexpression du récepteur à l’IGF-1 avec un lentivirus a augmenté la prolifération des cellules et n’a eu aucun effet sur leur différentiation. La sélection de cellules surexprimant fortement le récepteur à l’IGF-1 et phosphorylant fortement Akt a amélioré le succès de transplantation. Ces résultats offrent une perspective encourageante pour l’amélioration de la transplantation cellulaire pour des patients atteints de DMD. / Myogenic cells transplantation is one of the promising therapies to treat dystrophic patients. Early cells death and poor migration are important problems who limit this therapy’s success. MGF-Ct24E, a synthetic copy of the peptide E from the IGF-1 Ec isoform, was used. The peptide increases the proliferation of cells and did no effect on the differentiation. Injected systematically and intramuscularly, MGF-Ct24E increased the graft success. When the cells were pretreated with the peptide and co-injected with it, no increase in the graft success was seen. The overexpression of IGF-1 receptor on human cells with a lentivirus increased the proliferation rate and did no effect on their differentiation. When the cells were selected for a high expression of the IGF-1 receptor and for a high phosphorylation of Akt, the graft success was increased. Together, those results are offering an interesting avenue for the amelioration of cells transplantation in DMD.

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Le contenu de cette thèse traite: 1) des différences entre les jeunes adultes et les aînés au niveau des caractéristiques de l’exécution du premier pas de marche, 2) de l’intégration des informations sensorielles à l’amorce de la marche, notamment, de la modification des informations prorioceptives et vestibulaires sur les caractéristiques de l’amorce de la marche. Les études présentées ici ont pour objectif de : Déterminer les caractéristiques du patron d’amorce de marche chez les jeunes adultes, les aînés et chez les aînés chuteurs. Pour cela, les caractéristiques spatiales et temporelles, notamment la variabilité du premier pas et la durée des phases de double support sont mises en évidence pour les trois groupes. La variabilité du premier pas pourrait être un facteur prédictif du risque de chute. Déterminer les modalités sensorielles affectant l’amorce du patron de marche chez les jeunes adultes et chez les aînés: Les effets d’une perturbation proprioceptive sur la variabilité du premier pas de marche et sur les déplacements du centre de masse et du centre de pression chez les jeunes adultes et chez les aînés. Déterminer l’effet combiné d’une perturbation proprioceptive et vestibulaire sur l’amorce de la marche. Les résultats de ces études montrent que l’exécution du premier pas de marche est déterminée par la qualité des informations sensorielles. La variabilité du premier pas de marche permet de discriminer les chuteurs des non chuteurs. La position du corps dans l’espace, déterminée par les afférences proprioceptives et vestibulaires modifie la phase anticipée et la phase d’exécution à l’amorce de la marche.

Les travaux présentés dans cette thèse ont été entrepris dans le but de mieux caractériser des événements influençant la signalisation du récepteur de surface des lymphocytes T (TCR) au cours de la sélection thymique, étape importante dans la maturation des lymphocytes T. Le premier aspect étudié a été la modulation de l’activation de la MAPK (mitogen-activated protein kinase) ERK par le TCR, puisqu’il semble que l’intensité et la durée de l’activation de cette protéine contrôle l’issue de la sélection thymique soit la survie ou la mort de la cellule activée. Nous avons mis en évidence une interrelation entre l’activation de ERK et celle d’une autre protéine de la famille des MAPKs, p38. En utilisant un inhibiteur spécifique de l’activité p38 et également par la transduction d’une protéine dominante négative de p38 fusionnée au peptide TAT, permettant au complexe TAT-p38 d’entrer rapidement dans les cellules, nous avons observé que l’activation maximale de ERK par le TCR est dépendante de celle de p38. En deuxième lieu nous avons observé que l’adénosine inhibe l’activation du TCR en interagissant avec ses récepteurs de surface. Nous avons tenté d’identifier le ou les récepteurs d’adénosine responsable(s) du phénomène. Notre étude a déterminé que l’activation de ERK par le TCR était diminuée en présence d’adénosine et d’inhibiteur d’adénosine déaminase (de façon à empêcher la dégradation d’adénosine dans le milieu). L’utilisation d’agonistes et d’antagonistes des différents récepteurs d’adénosine connus (A1, A2A, A2B et A3) chez des souris normales ou déficientes pour le récepteur A2A a permis d’impliquer le récepteur A2A et de suggérer l’implication du récepteur A2B dans l’inhibition de la signalisation du TCR par l’adénosine. En conclusion, nos travaux ont apportés une meilleure connaissance des processus de régulation de l’activation de ERK par le TCR, une protéine déterminante dans le résultat final de la sélection thymique. De plus, il a été démontré que l’inhibition de la signalisation du TCR par l’adénosine est attribuable, du moins en partie, au récepteur A2A.

L’insuline est une hormone sécrétée par les cellules β du pancréas qui maintient l’homéostasie glucidique en stimulant, notamment, l’entrée du glucose dans le muscle squelettique et le tissu adipeux en situation postprandiale. Elle exerce ces effets en enclanchant une cascade de signaux intracellulaires médiés via son interaction avec le récepteur de l’insuline et culminant vers la translocation des transporteurs de glucose GLUT4 à la surface cellulaire. La régulation de l’action de l’insuline sur le transport du glucose peut être affectée de façon importante par les nutriments, tels que les glucides, lipides et protéines. Les diverses études présentées dans cette thèse montreront le rôle important des facteurs nutritionnels dans la modulation de la signalisation insulinique et de la translocation de GLUT4 dans le muscle squelettique de rats, ainsi que dans des cellules musculaires et adipeuses in vitro. La première étude fut réalisée chez des rats nourris avec une diète riche en lipides où nous avons montré, chez ces derniers, des défauts d’activation de la phophatidylinositol (PI) 3- kinase ainsi que de ses effecteurs proximaux, l’Akt et les protéines kinases C atypiques, par l’insuline. Cette défectuosité de la signalisation insulinique s’accompagnait d’une diminution de la translocation de GLUT4 autant à la membrane plasmique qu’aux tubules transversaux (T) comparativement à celle observée chez des animaux nourris avec une diète de type chow. Lors de notre deuxième étude, nous nous sommes intéressés à élucider les mécanismes cellulaires par lesquels les protéines issues de la morue prévenaient le développement de la résistance à l’insuline chez des rats rendus obèses suite à l’ingestion d’une diète hyperlipidique. Nous avons en effet observé que ces protéines, comparativement à la caséine et à la protéine de soya, normalisaient l’action de l’insuline sur l’activation de la voie PI 3-kinase/Akt et rétablissaient presqu’entièrement la translocation de GLUT4 au niveau des tubules T. Dans notre troisième étude, nous nous sommes intéressés au rôle des acides aminés sur l’action de l’insuline dans les cellules musculaires L6 en culture. Nous avons montré que l’ajout d’acides aminés au milieu d’incubation réduisait la stimulation du transport du glucose par l’insuline, un phénomène complètement bloqué par la rapamycine, un inhibiteur hautement spécifique de la mammalian target of rapamycin (mTOR). En effet, nous avons observé que les acides aminés potentialisaient l’activation de la voie mTOR, telle que mesurée par la phosphorylation de la p70 S6 kinase, par l’insuline. Finalement, le rôle de la voie mTOR fut étudié dans les adipocytes 3T3-L1 en culture lors de notre quatrième étude. Nous avons observé que l’activation de cette voie par l’insuline seule ou par les acides aminés en conjonction avec l’insuline menait à une diminution très rapide de l’action de l’insuline sur le transport du glucose en découplant l’activation de la PI 3-kinase à celle de l’Akt. L’ensemble de ces études montre le rôle important que jouent les nutriments, plus particulièrement les protéines et les acides aminés, sur l’action de l’insuline dans les cellules musculaires et adipeuses. / Inscrit au Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures