OBJECTIF : L’étomidate, un agent inducteur très utilisé pour l’intubation des traumatisés cranio-cérébraux (TCC), soulève des débats par rapport à son effet néfaste sur la fonction surrénalienne. Cette étude visait à évaluer le risque et la durée de l’insuffisance surrénalienne relative (ISR) induite par l’étomidate chez les TCC. Secondairement, elle visait à évaluer son effet sur la mortalité et la morbidité. MÉTHODES : Cette étude d’observation a adopté un devis longitudinal prospectif. Les sujets admissibles étaient tous des TCC modérés et sévères intubés, âgés de 16 ans ou plus, qui ont été admis à l'Hôpital de l'Enfant-Jésus entre août 2003 et novembre 2004. Un test de stimulation à l’ACTH (250 mcg) a été effectué 24, 48 et 168 heures après l’intubation. L’ISR a été définie par une augmentation de la cortisolémie une heure après l’ACTH (delta cortisol) de moins de 248,4 nmol/l. Des analyses de régression logistique et linéaire ont été effectuées afin de mesurer la force de l'association entre l’usage de l'étomidate et le risque d'ISR, la mortalité et les mesures de morbidité. RÉSULTATS : Parmi les 94 sujets admissibles à l’étude, 40 ont subi des tests à l’ACTH. Parmi ces 40 sujets, 15 ont reçu l’étomidate et 25 ont reçu un autre agent inducteur. À 24 heures, il n’y avait pas d’augmentation d’ISR associée à l’étomidate. Par contre, l’étomidate était associé à un delta cortisol plus faible (moyenne ajustée : 305,1 nmol/l, IC 95 % [214,7-384,8] versus 500,5 nmol/l, IC 95 % [441,8-565,7]; p=0,02). À 48 et à 168 heures, cette différence disparaissait. Pour tous les patients admissibles (n=94), l’étomidate était associé à un risque non statistiquement significatif de mortalité plus élevé (RC ajusté : 4,8, IC 95 % [0,6-35,9]). Par contre, il était associé à une hausse significative du risque de pneumonie (RC ajusté : 3,0, IC 95 % [1,0-8,7]; p=0,04). La durée moyenne ajustée de séjour aux soins intensifs n’était pas différente (10,2 jours pour l’étomidate versus 10,8 jours pour les autres agents). Au congé, le score moteur ajusté de la mesure d’indépendance fonctionnelle (MIF) était plus bas pour les sujets exposés à l’étomidate (32 versus 56, p=0,002), mais le score cognitif ajusté n’était pas différent entre les groupes (35 versus 46, p=0,15). CONCLUSION : L’étomidate inhibe la production de cortisol suite à une stimulation à l’ACTH jusqu’à 24 heures après une dose unique utilisée pour intuber des TCC modérés et sévères. Son impact sur la mortalité et sur la morbidité reste à préciser à l’aide d’un essai clinique randomisé et contrôlé. / INTRODUCTION: Etomidate is one of the most frequently used anesthetic induction agents for intubating patients with traumatic brain injury (TBI), although the clinical impacts of its adverse effects on adrenal function are debated. Therefore, it is important to assess the consequences of any adrenal suppression that could result from its use in patients with TBI. OBJECTIVE: The primary objective of this study was to determine the risk and the length of relative adrenal insufficiency (RAI) induced by etomidate in patients intubated for moderate and severe TBI. The secondary objective was to determine etomidate’s impact on mortality and morbidity. METHODS: This was a prospective cohort study. Eligible participants were moderate to severe TBI victims aged 16 years and over, intubated and admitted to a tertiary neurosurgical reference center between August 2003 and November 2004. ACTH stimulation tests (250 mcg) were performed on participants 24, 48 and 168 hours after intubation. RAI was defined as an increased of serum cortisol one hour post ACTH (delta cortisol) of less than 248.4 nmol/L (9 mcg/dl). Logistic and linear regression models assessed the association between the exposure to etomidate and the risk of RAI. RESULTS: Of the 94 subjects eligible to participate, 40 underwent ACTH testing. Fifteen subjects received etomidate and 25 received other induction agents. At 24 hours, etomidate did not change the risk of RAI. However, etomidate decreased the delta cortisol (adjusted mean: 305.1 nmol/l, 95% CI [214.7-384.8] vs. 500.5 nmol/l, 95% CI [441.8-565.7], p=0.02). At 48 and 168 hours, this difference disappeared. For all eligible subjects (n=94), there was a non significant trend for increased mortality in the etomidate group (adjusted OR: 4.8, 95% CI [0.6-35.9]). Etomidate was however associated with a significant increased risk of pneumonia (adjusted OR: 3.0, 95% CI [1.0-8.7]; p=0.04). The adjusted length of stay in the intensive care unit was not different (10.2 days for etomidate versus 10.8 days for the other agents). At discharge, the adjusted motor Functional Independence Measure score was significantly lower for subjects in the etomidate group (32 versus 56, p=0.002), but the adjusted cognitive score was not significantly different (35 versus 46, p=0.15). CONCLUSION: Etomidate decreases the adrenal response to an ACTH test up to 24 hours after a single dose used for the intubation of TBI victims. A large randomized controlled trial is needed to further assess its impact on morbidity and mortality. / Inscrit au Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures

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Le maintien de l’équilibre orthostatique est une activité motrice primordiale parce qu’elle permet de préserver l’autonomie de chaque individu. Les études présentées dans cette thèse traitent comment diverses contraintes influencent les mécanismes de contrôle impliqués lors du maintien de l’équilibre en station debout. Cette thèse a donc pour objectifs de vérifier : (1) Les effets de la fatigue de certains muscles impliqués dans le contrôle du maintien orthostatique. (2) Les effets d’une douleur expérimentale sur les mécanismes de régulation de l’équilibre orthostatique. (3) Les effets d’une perturbation externe pouvant causer une perte d’équilibre. (4) La validité d’un modèle mathématique démontrant l’importance d’une troisième variable nécessaire pour prédire la stabilité en station debout : le temps de développement du moment de force aux chevilles. En conclusion, cette thèse permet d’éclaircir l’implication des mécanismes adaptatifs du système nerveux dans différents contextes. Premièrement, le système nerveux s’adapteraient à la fatigue des triceps suraux en augmentant la fréquence des ajustements posturaux afin d’éviter des déplacements plus excentriques du centre de masse du corps ou en augmentant les propriétés mécaniques des articulations (i.e. la rigidité). Deuxièmement, une stimulation des nocicepteurs altère principalement les processus sensori-moteurs du système de contrôle postural. La détérioration de la stabilité est fonction de la localisation et de l’intensité de la stimulation douloureuse. La perception de la douleur nécessite des ressources attentionnelles qui ne nuisent pas au contrôle du maintien de l’équilibre en station debout. Troisièmement, l’incertitude reliée à l’avènement probable d’une perturbation provoque une altération des processus de contrôle du maintien de l’équilibre dans les situations sans perturbation et avec perturbation. Quatrièmement, le temps de développement du moment de force aux chevilles contraint la capacité d’une personne à retrouver l’équilibre en station debout suite à une déstabilisation vers l’avant. En ajoutant cette variable à un modèle mathématique, celui-ci permet de prédire 73.3 % des chutes et 73.3 % des stabilisations observées expérimentalement.

Le traumatisme cranio-cérébral est considéré comme un problème de santé publique dans les pays industrialisés. De plus en plus d’adultes, pendant les années les plus productives de leur vie, doivent apprendre à composer avec des séquelles persistantes. Les conséquences sur la famille, les milieux et la société en général sont énormes. Dans ce contexte, comment favoriser la participation sociale de ces individus à travers les ressources communautaires et sociales ? En utilisant le modèle du processus de production du handicap, ses définitions et sa classification, cette étude vise à identifier les facteurs personnels et environnementaux qui peuvent favoriser la participation sociale. Les études antérieures qui ont identifié des facteurs en relation avec la participation sociale se sont surtout attardées aux incapacités, à la nature du traumatisme et aux caractéristiques personnelles comme l’âge, le genre et l’éducation. Ces variables expliquaient souvent une faible proportion de la participation sociale dans les études corrélationnelles. Cette étude est orientée vers la recherche de facteurs dits de résilience qui peuvent favoriser la participation sociale. Sur le plan des facteurs personnels, la perception d’efficacité personnelle, le sens de cohérence et les états mentaux positifs tels l’acceptation de soi et la stabilité émotive sont étudiés. Sur le plan des facteurs environnementaux, certaines caractéristiques de la famille et des milieux où la personne accomplit ses rôles sociaux tels l’adaptabilité et la cohésion sont étudiées. Le devis est transversal, l’étude est exploratoire, corrélationnelle et comprend un volet phénoménologique. Cinquante-trois adultes qui ont subi un traumatisme cranio-cérébral entre 1995 et 2000, ont reçu des services de réadaptation et vivent dans leur milieu ont été rencontrés individuellement pour remplir des questionnaires et répondre à des questions ouvertes. Des données qualitatives et quantitatives ont été recueillies et analysées. La triangulation a permis d’associer les deux types de données. La régression multiple a été utilisée pour estimer l’influence des variables à l’étude sur la participation sociale. Les résultats démontrent que certains facteurs personnels comme la perception d’efficacité personnelle et la volonté peuvent expliquer une part importante de la participation sociale. Ces caractéristiques peuvent être considérées comme des facteurs de résilience. La fatigue est une des séquelles qui affecte le plus la participation sociale. Les facteurs environnementaux sont par contre moins associés à la participation sociale, même si la cohésion et l’adaptabilité des milieux sont rapportées comme des facilitateurs. Les multiples composantes ainsi que la complexité de l’environnement et conséquemment de sa mesure peuvent en partie expliquer ce résultat. Des recommandations pour les intervenants cliniques, pour l’organisation des services, de même que sur les plans théorique et méthodologique en découlent. / Traumatic brain injury is a major public health problem. People in the health field and in the community must know the best ways to improve social participation of people living with the sequelae of this traumatism. Previous studies identified factors mainly related to impairments, to the traumatism and to personal characteristics such as age, education, and gender. This study’s goal was to explore the personal and environmental resiliency factors that could improve the social participation of this population. Three personal resiliency factors were investigated: sense of coherence, perceived self-efficacy and positive mental states (self-acceptance, emotional stability, relationships…). Environmental resiliency factors investigated were: family cohesion and adaptability, health and rehabilitation services, and characteristics of the work place. Fifty-three adults who suffered a traumatic brain injury during the years 1995 to 2000 and received rehabilitation services were individually interviewed, which included filling out questionnaires and answering open-ended questions. Quantitative and qualitative data were collected and analyzed. Results indicate that dynamism, perceived self-efficacy and will explain an important part of social participation. Fatigue is one of the sequelae that poses the greatest challenge to perceived self-efficacy. Based on these results, the most efficient strategies for improving social participation are discussed. Conclusions include recommendations for clinical intervention, service organisation and public health.

Leishmania est un parasite intracellulaire reconnu pour sa capacité à inhiber sa cellule hôte, le macrophage, et ainsi favoriser sa survie. Il parvient principalement à altérer des fonctions impliquées dans l’action microbicide du phagocyte (dont le monoxyde d’azote (NO)) ou dans la réponse immunitaire. On a associé ce phénomène à l’altération de plusieurs voies de signalisation de la cellule telles celles dépendantes du Ca2+, de la PKC, de JAK2/STAT1α et de ERK1/2. Il a précédemment été démontré que le parasite pouvait, en outre, induire l’activité des phosphotyrosines phosphatases (PTP) et plus spécialement celle de la PTP SHP-1. On reconnaît cette dernière comme un puissant inhibiteur de la signalisation cellulaire dépendante des tyrosines kinases. De plus, l’usage d’inhibiteurs de PTP a démontré l’importance de ces dernières dans la survie du parasite in vivo et in vitro. C’est pourquoi l’objectif de la présente thèse était de vérifier le rôle de la SHP-1 dans la survie du parasite in vivo et in vitro mais également dans l’inactivation du macrophage provoquée par l’infection. Pour ce faire, des souris déficientes en SHP-1, les viable motheaten, et des macrophages dérivés de celles-ci ont été infectés par Leishmania. In vivo, l’infection et l’inflammation chez les souris déficientes en SHP-1 étaient quasi inexistantes, grâce à l’action des cellules inflammatoires, surtout les neutrophiles, et à l’augmentation de la production de NO. Ce recrutement inflammatoire accru était causé par l’élévation des taux de cytokines pro-inflammatoires et de chimiokines. In vitro, l’absence de la SHP-1 empêchait la survie du parasite selon des mécanismes dépendants et indépendants de la production de NO. Le rôle de la SHP-1 dans l’inhibition de cette production se situait au niveau de l’inactivation des kinases JAK2 et ERK1/2 et des facteurs de transcription NF-κB et AP-1. Par contre, l’inactivation spécifique du facteur de transcription STAT1α ne dépendait pas de l’activité de la SHP-1 mais plutôt de celle des protéasomes cellulaires. En définitive, cette thèse démontre que l’activation de la SHP-1 est essentielle à la survie de Leishmania et à sa propagation, mais qu’il parvient également à inactiver le macrophage en favorisant la dégradation de STAT1α par les protéasomes. / The intracellular protozoan parasite Leishmania has been known for its ability to evade its host immune response principally by inhibiting phagocyte functions. Indeed, infected macrophages show a loss of microbicidal (NO, oxygen intermediates) and immunological activities (IL-1, IL-12, MHC). This allows for its replication and invasion of the host. These dysfunctions are correlated by alterations in signalling cascades depending on Ca2+, PKC, JAK2/STAT1α and MAPK ERK1/2. It has also been reported that Leishmania infection could induce the macrophage phosphotyrosine phosphatase (PTP) activity and more specifically that of PTP SHP-1, a strong negative regulator of tyrosine kinase-dependent pathways. Moreover, the use of PTP inhibitors showed their essential role in parasite survival both in vivo and in vitro. These results suggested a potential role for SHP-1 in parasite survival and in the inhibition of macrophages. To address this issue, SHP-1-deficient mice, the viable motheaten mice, and their bone marrow-derived macrophages were infected with Leishmania. Results show that footpad inflammation was virtually absent in SHP-1-deficient mice and depended on inducible nitric oxide synthase increased activity as well as inflammatory cells recruitment, especially neutrophils. This recruitment seemed to be due to increases in pro-inflammatory cytokines expression and secretion and in chemokine gene expression. SHP-1-deficient mice had both more inflammatory cells numbers and a higher ratio of neutrophils, recognized for their microbicidal action against Leishmania. In vitro, SHP-1 activity seemed essential for parasite survival by allowing the attenuation of NO-dependent and -independent mechanisms. Furthermore, its alteration of NO generation in infected cells was due to the dephosphorylation of JAK2 and ERK1/2 as well as inhibition of transcription factors NF-κB and AP-1. However, SHP-1 was not responsible for the inhibition of transcription factor STAT1α seen in infected macrophages. This phenomenon seemed due to specific proteasomal degradation of the protein. Overall, the present thesis demonstrates that Leishmania is a versatile parasite able to use several strategies to alter its host responsiveness, two of them being the essential activation of SHP-1 and the targeting of STAT1α to the proteasomal degradation pathway.

Des études suggèrent que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les antihypertenseurs préviendraient peut-être le développement du cancer de la prostate. La confirmation de ces observations pourrait conduire à l’élaboration de mesures de chimioprévention de ce cancer. Pour vérifier si l’usage de ces médicaments est associé au risque de développer un cancer de la prostate, nous avons réalisé une étude cas-témoins avec appariement sur l’âge. La population participante comportait 2221 cas et 11 105 témoins. La durée rétrospective d’observation s’étendait sur huit ans. Les renseignements sur la maladie et l’exposition médicamenteuse provenaient des banques de données informatisées de la Régie de l’assurance maladie du Québec et du Fichier des tumeurs du Québec. Nous avons observé que ceux recevant 80 mg ou plus d’acide acétylsalicylique (AAS) quotidiennement, depuis 8 ans, avaient 18 % moins de risque de développer un cancer de la prostate que les non-exposés (rapport de cotes (RC) = 0,82, intervalle de confiance à 95 % (IC) = 0,71-0,95). L’association entre l’AAS et le cancer de la prostate démontrait des gradients durée-réponse et dose-réponse consistants. Par ailleurs, nous avons observé que l’effet protecteur de l’AAS s’estompait rapidement lorsque cessait l’exposition. Ceci laisse croire que l’AAS pourrait retarder plutôt que prévenir le développement du cancer de la prostate. Le risque de néoplasie prostatique était indépendant de l’usage des AINS autres que l’AAS. Un biais de classification explique peut-être cette dernière constatation. Par ailleurs, par rapport aux non-exposés, le risque de cancer de la prostate chez les exposés aux antihypertenseurs était de 0,98 (IC, 0,88-1,08). Lorsque analysé par classe, seule l’exposition aux bêta-bloquants s’est avérée associée au risque de néoplasie prostatique (RC=0,86, IC=0,77-0,96). Par rapport aux non-exposés, le risque était de 0,89 (0,75-1,05), 0,91 (0,75-1,09), et 0,82 (0,69-0,96) chez ceux ayant cumulé moins d’un an, un à quatre ans et plus de quatre ans d’exposition aux bêta-bloquants, respectivement. De plus, les hommes exposés pendant au moins quatre ans à l’AAS et à un bêta-bloquant présentaient 31 % (RC=0,69, IC=0,50-0,97) moins de cancer de la prostate que les non-exposés. L’usage d’AAS de même que l’usage de bêta-bloquants serait donc, selon nos résultats, associé à une réduction du risque de survenue d’un cancer de la prostate.

La connaissance des mécanismes de régulation des gènes est essentielle pour combattre certaines maladies et pour comprendre certains concepts biologiques importants. L’utilisation de nouvelles technologies qui permettent d’analyser les gènes en tenant compte de la complexité de l’environnement intracellulaire contribue efficacement à élucider ces mécanismes. Dans la première partie de notre travail, nous avons optimisé le fonctionnement d’une de ces technologies, la réaction de polymérisation en chaîne permise par un adaptateur (ligation-mediated polymerase chain reaction, LMPCR), et en avons facilité l’application, surtout pour les séquences difficiles à analyser. Nous avons par la suite utilisée cette technique pour caractériser le promoteur du gène du retard mental lié à l’X fragile-1 et celui du récepteur B1 des bradykinines à même le noyau de cellules vivantes. Pour ces deux gènes, nous avons identifié les éléments de séquences qui sont associés à la régulation de leur transcription et proposé des mécanismes de régulation de la transcription.

La hernie diaphragmatique congénitale (HDC) est une pathologie très complexe résultant d’une malformation de l’une ou l’autre des coupoles diaphragmatiques. Conséquemment, cette ouverture permet, durant la vie fœtale, une migration céphalique des viscères abdominaux vers la cavité thoracique. La présence de ces viscères dans le thorax compromet la croissance normale des poumons, contribuant ainsi à l’apparition d’une hypoplasie et d’une hypertension pulmonaires. Les endothélines (ETs), quant à elles, sont de très puissants peptides vasoconstricteurs et promitogènes. Par conséquent, bien que plusieurs autres facteurs puissent être mis en cause dans la HDC, les ETs doivent être considérées dans la physiopathologie de la HDC. Cette thèse a pour but d’étudier le rôle potentiel de composantes spécifiques du système ET dans la physiopathologie de la HDC. Nos premiers travaux, effectués à l’aide d’un modèle expérimental de HDC induite chimiquement, ont démontré que l’inhibition anténatale des enzymes de conversion des ETs promeut la survie néonatale et atténue l’hypoplasie pulmonaire dans la HDC. Nos travaux effectués à l’aide d’un modèle expérimental de HDC induite chirurgicalement, quant à eux, ont montré que le blocage aigu des récepteurs A des ETs (ETA) améliore le profil cardio-pulmonaire d’agneaux nouveau-nés avec HDC. Ces travaux ont également démontré que les récepteurs des ETs subissent une modulation pulmonaire rapide à la suite de l’administration périnatale d’un tel antagoniste sélectif de ETA. D’un autre côté, nous avons démontré que ce même composé affecte promptement et dramatiquement l’expression de l’ARNm de la protéine C du surfactant par les pneumocytes de type II chez l’agneau nouveau-né. Globalement, nos résultats démontrent un rôle tant anténatal que périnatal du système ET dans la hernie diaphragmatique expérimentale. Toutefois, bien qu’un effet bénéfique indéniable de l’atrasentan fut observé chez l’agneau nouveau-né avec HDC, nos résultats suggèrent que le système ET joue un plus grand rôle dans la genèse des processus physiopathologiques impliqués dans la HDC plutôt que dans le maintien de ceux-ci à la naissance. À cet égard, la détermination d’un tel rôle du système ET pourrait mener à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la HDC, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle avenue pour l’élaboration de thérapeutiques adaptées à cette pathologie très complexe.

L’initiative de Bamako (IB) a été adoptée en 1987 par les pays ouest-africains en tant que politique de relance de la stratégie des soins de santé primaires. La mise en œuvre de l’IB au Burkina Faso a commencé en 1992. Cette politique publique de santé, d’origine essentiellement exogène, ainsi que d’autres plus récentes n’ont pas produit tous les effets escomptés (efficacité versus équité). L’aspect équitable a été négligé, et les interventions premières des acteurs ont été concentrées sur l’efficacité de l’organisation à mettre en place. Par l’intermédiaire d’une étude de cas (un district sanitaire), cette recherche tente de rendre intelligible cette occultation de la composante équitable des politiques de santé. Nous avons utilisé un cadre d’analyse intégrateur de théories de l’étude des politiques publiques (le prolongement de la théorie des courants) et de l’anthropologie du développement. Les méthodes ont été : cartographies conceptuelles (2), entrevues en profondeur (24) et informelles (60), groupes de discussion (4), analyse documentaire, observation participante (7 mois). Les résultats montrent que : l’aspect équitable de l’IB est omis dans la formation des acteurs ; les agences de coopération sont plus préoccupées par l’efficacité que l’équité ; la planification est effectuée en fonction des ressources disponibles et non des besoins ou du changement social ; les acteurs périphériques n’ont aucun intérêt et incitatif à donner un accès gratuit aux plus pauvres ; les décisions centrales sont prises sans concertation, demeurent floues et ne sont ni suivies ni évaluées ; la société ne se préoccupe pas des sous-groupes de la population et le concept d’équité est perçu différemment de celui à l’origine de l’IB. Trois pistes d’explications peuvent être formulées : i) malgré la présence potentielle de fenêtres d’opportunité, celles-ci n’ont pas été saisies ou alors d’une manière peu porteuse de changement, ii) aucun entrepreneur politique n’a décidé de s’atteler à la tâche de la rencontre des courants, iii) la situation des indigents ne présente pas toutes les caractéristiques nécessaires pour qu’elle soit comprise comme un problème public. Il nous paraît urgent, pour des raisons scientifiques et de solidarité de trouver une solution pour endiguer ces inégalités d’accès et cette exclusion des services de santé. La mise en œuvre d’une recherche-action concernant l’exemption du paiement des soins pour les indigents devient urgente à organiser.