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Tableau d'honneur de la FÉSP

Nous avons mené une étude à deux volets sur la préparation du tronc cérébral isolé du poisson rouge (Carassius auratus; Linnaeus). Le premier volet porte sur la chémosensibilité centrale du poisson rouge. Nos résultats nous révèlent qu’une diminution de la PO2 dans le superfusat engendre une augmentation de la fréquence des décharges respiratoires tandis qu’une diminution du pH du superfusat, suite à l’augmentation de sa PCO2, n’influence pas le rythme respiratoire. Le deuxième volet porte sur l’importance relative de l’inhibition réciproque chlore-dépendante dans la rythmogenèse respiratoire. Ici, nos résultats nous indique que la perturbation de ce mécanisme via 1) la superfusion du tronc cérébral isolé avec un superfusat sans ion chlorure aboli le rythme respiratoire, 2) l’activation des récepteurs GABAergiques avec du GABA exogène diminue la fréquence des décharges respiratoires et 3) l’inactivation simultanée des récepteurs GABAergiques et glycinergiques à l’aide d’antagonistes augmente la fréquence et l’amplitude des décharges respiratoires. / We conducted a two-part in vitro study on the isolated brainstem preparation of the goldfish (Carassius auratus; Linnaeus). In the first part, we investigated the central chemosensibility of the goldfish. Our results indicate that decreasing the PO2 of the superfusate increases the frequency of the fictive respiratory bursts. However, decreasing the pH of the superfusate by increasing its PCO2 had no effect on the respiratory rhythm. In the second part, we investigated the relative importance of GABA- or glycine-mediated Cl--dependent reciprocal inhibition for respiratory rhythmogenesis by disrupting this mechanism with three different treatments. Here, our results indicate that 1) bathing the brainstem in a Cl--free superfusate abolishes the respiratory rhythm, 2) activating GABA receptors with exogenous GABA decreases the frequency of the fictive respiratory bursts and 3) simultaneously inactivating GABA receptors and glycine receptors with antagonists increases both the frequency and the amplitude of the fictive respiratory bursts.

La maladie d’Alzheimer (MA) représente aujourd’hui la forme de démence la plus commune pour laquelle il n’existe toujours pas de traitement curatif. Dans le cerveau, elle se caractérise par la présence de deux agrégats protéiques majeurs : les plaques amyloïdes qui résultent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide nommé peptide amyloïde, et les enchevêtrements neurofibrillaires correspondant à l’agrégation intra-neuronale d’une protéine nommée Tau qui se trouve dans un état anormalement hyperphosphorylé. La pathologie Tau est importante puisque son étendue corrèle avec le degré du déficit cognitif retrouvé dans la MA. Seule une petite proportion des cas de la MA est causée par des mutations génétiques. En revanche, l’étiologie de la majorité des cas (~99%), qui est d’origine sporadique et à apparition tardive, semble être multifactorielle, avec des facteurs externes pouvant interagir avec des susceptibilités biologiques ou génétiques afin d’accélérer la manifestation de la maladie. Au cours de la dernière décennie, des données cliniques et précliniques émergentes suggèrent que le diabète sucré et la dysfonction de l’insuline qui l’accompagne pourrait représenter l’un de ces facteurs. En plus de son rôle métabolique, l’insuline a été rapportée pour avoir un rôle neurotrophique et régulateur dans le cerveau humain. Plus particulièrement, des études in vitro ont montré que l’insuline est capable de moduler la phosphorylation de Tau dans les cellules neuronales. Cette hypothèse a été par la suite renforcée par les observations d’hyperphosphorylation de Tau dans les cerveaux de souris montrant des anomalies au niveau de la signalisation de l’insuline. Malgré toutes ces données, on connaît très peu concernant l’impact du diabète sur la pathologie Tau in vivo. Le but global de ce projet de doctorat a été donc de clarifier l’impact du diabète sur la pathogenèse de la protéine Tau, dans deux modèles génétiques de diabète de type 1 (DT1) et diabète de type 2 (DT2), qui sont les souris NOD (non-obese-diabetic) et les souris ob/ob, respectivement. Nos résultats montrent que le DT1 entraine une hyperphosphorylation progressive de Tau qui commence à être détectée même en absence de toute dérégulation dans le métabolisme du glucose. De plus, cette hyperphosphorylation est plus prononcée en présence des caractéristiques du DT1 (hyperglycémie et glycosurie) et encore plus amplifiée en présence de l’hypothermie. D’une manière intéressante, nos résultats suggèrent que l’hyperphosphorylation de Tau chez ces souris corrèle avec une dérégulation de PP2A (protein phosphatase 2A), l’une des phosphatases les plus importantes de Tau in vivo. Quant au DT2, nos résultats montrent une hyperphosphorylation de Tau chez les souris ob/ob à 4 et 26 semaines, au niveau de plusieurs sites spécifiques. De plus, ces souris développent une hypothermie modérée, mais le rétablissement de la normothermie ne restaure pas les niveaux de phosphorylation de Tau, ce qui suggère que cette hyperphosphorylation serait plutôt la conséquence des composantes du DT2, et non pas de l’hypothermie qui en résulte. D’une manière intéressante, nos résultats ne montrent pas de dérégulation au niveau des protéines impliquées dans la voie de signalisation de l’insuline, suggérant par conséquent que, d’autres facteurs, probablement associés à l’obésité, pourraient contribuer à l’hyperphosphorylation de Tau dans le DT2. La compréhension des mécanismes qui sous-tendent la corrélation entre la dysfonction de l’insuline et la pathologie Tau aidera par la suite à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques visant à contrôler la progression de la maladie. / Alzheimer’s disease (AD) is the leading form of dementia. There is actually no cure for AD, but even a treatment that would slow down the progression of the disease by 5 or 10 years will have a tremendous socio-economic impact for Canada. The neuropathological hallmarks of Alzheimer's disease include senile plaques of -amyloid (A) peptides (a cleavage product of the amyloid precursor protein, or APP), and neurofibrillary tangles (NFT) of hyperphosphorylated Tau protein assembled in paired helical filaments (PHF). NFT pathology is important since it correlates with the degree of cognitive impairment in AD. Only a small proportion of AD is due to genetic variants, the large majority of cases (~99%) is late onset and sporadic in origin. The cause of sporadic AD is likely to be multifactorial, with external factors interacting with biological or genetic susceptibilities to accelerate the manifestation of the disease. Diabetes mellitus (DM) might be such factor, as there is extensive data from epidemiological studies suggesting that DM is associated with an increased relative risk for AD. Type 1 diabetes (T1DM) and type 2 diabetes (T2DM) are known to affect multiple cognitive functions in patients. However, the consequences of both type of diabetes on AD pathology are not well understood. The challenge is therefore to better understand the mechanisms of AD pathology and how they are affected by factors such as diabetes. The overall goal of this project is therefore to clarify the impacts that diabetes have on Tau protein pathogenesis, in two well-characterized mouse models of T1DM and T2DM: NOD (non-obese diabetic) and ob/ob mice, respectively. Our data suggest that spontaneous T1DM provokes a progressive Tau hyperphosphorylation that begin to be detectable in adult mice even during the non-diabetic stage, where there is no apparent deregulation of glucose metabolism. We further show that Tau phosphorylation is greatly exacerbated in the presence of principal T1DM features, notably hyperglycemia and glycosuria, and further amplified by hypothermia. Finally, we demonstrate that Tau hyperphosphorylation during T1DM is likely attributable to a deregulation in PP2A (protein phosphatase 2A), the major Tau phosphatase in vivo. Furthermore, we show that ob/ob male mice aged 4 and 26 weeks present Tau hyperphosphorylation at specific sites, but also have mild hypothermia. However, restoring normothermia did not rescue Tau hyperphosphorylation to control levels. These data indicate that Tau hyperphosphorylation accompanies major features of T2DM. Interestingly, we did not observe any deregulation in the proteins implicated in the insulin-signaling pathway, suggesting that other obesity-associated factors, contribute to Tau phosphorylation in ob/ob mice. In turn, this understanding will help the development of treatments or life-style strategies destined to check the advance of the disease.

INTRODUCTION : L’accident vasculaire cérébral (AVC) peut provoquer d’importants déficits cognitifs, moteurs et une diminution de la capacité aérobie des survivants. Bien que l’évaluation clinique de cette fonction soit importante, les résultats obtenus pourraient être influencés par un phénomène de familiarisation chez les gens ayant subi un AVC sans déficiences cognitives. Cet effet n’est cependant pas connu chez les survivants d’un AVC ayant des déficits cognitifs malgré le fait qu’ils soient fréquents. Les objectifs de cette étude sont de documenter pour les survivants d’un AVC en phase chronique avec déficits cognitifs, 1) la fidélité test-retest des résultats d’une évaluation de la capacité aérobie maximale, 2) l’effet de pratique sur les résultats d’un test à l’effort maximal, et 3) la relation entre l’effet de pratique et la capacité cognitive générale. MÉTHODOLOGIE : 21 participants (12 hommes, 64,3 ± 8,0 ans) ayant des dysfonctions cognitives vasculaires issues d’un AVC plus de six mois avant la première évaluation (44,9 ± 36,2 mois) ont réalisé deux évaluations de la capacité aérobie maximale limitées par les symptômes. Ces tests ont été effectués dans les mêmes conditions à une semaine d’intervalle (9,0 ± 6,8 jours). La présence de déficiences cognitives a été documentée par la batterie de test proposée par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke - Canadian Stroke Network (NINDS-CSN) Vascular Cognitive Impairment Harmonization Standards et le Mini-Mental Status Examination (MMSE) a été administré pour évaluer la capacité cognitive générale des participants. RÉSULTATS : La fidélité test-retest de la consommation d’oxygène pic (VO2pic) était excellente (ICC2,1 = 0,94, CI95% = 0,86 – 0,98). Bien qu’aucune différence systématique n’a été observée pour la VO2pic entre les deux évaluations de la capacité aérobie maximale, les différences individuelles semblaient cependant être reliées à la fonction cognitive générale mesurée par le MMSE (rho = 0,485; P < 0,026). La fréquence cardiaque pic (FCpic) du deuxième test aérobie maximal est inférieure au premier (120,0 ± 19,1bpm vs 128,3 ± 20,8bpm; P = 0,001). CONCLUSION : La VO2pic peut être évaluée de façon fidèle et sécuritaire chez les survivants d’un AVC en phase chronique avec déficits cognitifs. De plus, il semble que les survivants dont les capacités cognitives sont moins affectées répondent différemment que les individus cognitivement moins déficients. Cependant, une étude approfondie est nécessaire afin de déterminer si cette différence est due aux déficiences cognitives en soi ou au protocole d’évaluation de la condition cardiopulmonaire.

Candida albicans est un champignon pouvant être pathogène pour l’humain. Il peut passer de la forme levure à la forme mycélienne selon son environnement. Cette capacité au dimorphisme a été démontrée chez l’animal comme étant un facteur de virulence important. En utilisant la technique du differential display, nous avons déterminé un certain nombre de gènes exprimés préférentiellement dans la forme mycélienne. Un de ceux-ci a été cloné et l’analyse de sa séquence a révélé une homologie de 70% avec le gène PHO89 de Saccharomyces cerevisiae, codant pour un transporteur de phosphate. Pour vérifier le fonctionnement de CaPHO89, le cadre de lecture ouvert a été cloné dans un vecteur d’expression de S. cerevisiae et transformé dans un mutant de S. cerevisiae délétant pour PHO89. La capacité de ce transformant à transporter le phosphate a été évaluée en utilisant du [32P]-orthophosphate. Les résultats obtenus ont montré que CaPHO89 peut rétablir le phénotype sauvage de S. cerevisiae, suggérant que CaPHO89 encode un transporteur de phosphate fonctionnel. / Candida albicans is a human fungal pathogen which can switch from yeast-like growth to filamentous growth depending upon its environment. The ability to grow in the filamentous form has been shown to be important for virulence in animal models. Using the differential display technique, we have identified a number of genes preferentially expressed in filamentous cells. One of them was cloned and sequence analysis revealed 70% homology with Pho89 from Saccharomyces cerevisiae, a gene encoding a phosphate transporter. To verify the function of CaPHO89, the open reading frame was cloned into an expression vector and transformed into a S. cerevisiae pho89 null mutant strain. Phosphate transport in the transformants was evaluated using [32P]-orthophosphate. The results obtained showed that CaPHO89 could restore the wild-type phenotype in S. cerevisiae, suggesting that CaPHO89 encodes a functional phosphate transporter.

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