Cette thèse développe les statistiques géométriques pour l'analyse de lavariabilité normale et pathologique des formes d'organe en anatomienumérique. Les statistiques géométriques s’intéressent aux données issues devariétés avec structures géométriques additionnelles. En anatomie numérique,les formes d'un organe peuvent être vues comme des déformations d'un organede référence - i.e. comme éléments d'un groupe de Lie, une variété avec unestructure de groupe - ou comme les classes d'équivalence de leur configuration3D sous l'action de transformations - i.e. comme éléments d'un quotient, unevariété avec une stratification. Les images médicales peuvent êtrereprésentées par des variétés avec une distribution horizontale. Lacontribution de cette thèse est d'étendre les statistiques géométriques au delàdes géométries riemanniennes ou métriques maintenant classiques pourprendre en compte des structures additionnelles. Premièrement, nousdéfinissons les statistiques géométriques sur les groupes de Lie. Nousproposons une construction algorithmique de (pseudo-)métriqueRiemannienne, compatible avec la structure de groupe, lorsqu'elle existe. Noustrouvons que certains groupes n'admettent pas de telle (pseudo-)métrique etdéfendons l'idée de statistiques non-métriques sur les groupes de Lie. Ensuite,nous utilisons les statistiques géométriques pour analyser l'algorithme decalcul d'organe de référence, reformulé avec des espaces quotient. Nousmontrons son biais et suggérons un algorithme amélioré. Enfin, nousappliquons les statistiques géométriques au traitement d'images, engénéralisant les structures sous-Riemanniennes, utilisées en 2D, au 3D / This thesis develops Geometric Statistics to analyze the normal andpathological variability of organ shapes in Computational Anatomy. Geometricstatistics consider data that belong to manifolds with additional geometricstructures. In Computational Anatomy, organ shapes may be modeled asdeformations of a template - i.e. as elements of a Lie group, a manifold with agroup structure - or as the equivalence classes of their 3D configurations underthe action of transformations - i.e. as elements of a quotient space, a manifoldwith a stratification. Medical images can be modeled as manifolds with ahorizontal distribution. The contribution of this thesis is to extend GeometricStatistics beyond the now classical Riemannian and metric geometries in orderto account for these additional structures. First, we tackle the definition ofGeometric Statistics on Lie groups. We provide an algorithm that constructs a(pseudo-)Riemannian metric compatible with the group structure when itexists. We find that some groups do not admit such a (pseudo-)metric andadvocate for non-metric statistics on Lie groups. Second, we use GeometricStatistics to analyze the algorithm of organ template computation. We show itsasymptotic bias by considering the geometry of quotient spaces. We illustratethe bias on brain templates and suggest an improved algorithm. We then showthat registering organ shapes induces a bias in their statistical analysis, whichwe offer to correct. Third, we apply Geometric Statistics to medical imageprocessing, providing the mathematics to extend sub-Riemannian structures,already used in 2D, to our 3D images

The development of cervical cancer depends on high-risk human papillomavirus (HR-HPV) persistent infection in the cervix. The transformation process leading to invasive cancer can take many years even decades and provides ample opportunity to detect, prevent and cure true precursor lesions. Although cervical cancer is widely preventable, it is the fourth most common cancer among women throughout the world, being a real public health issue, especially in developing countries, as 85 % of deaths occur in low and middle-income countries. The situation in Bolivia is particularly alarming, as the cervical cancer incidence is around 38.5 per 100,000 women, which is estimated to be the highest incidence in Latin America. Prevention of cervical cancer in Bolivia is mainly based on the cytological examination of a Papanicolaou smear (Pap) and more recently on visual inspection after application of acetic acid (VIA). However, many economic, sociocultural, and geographic barriers impair this prevention program being successful, as reflected by the low coverage obtained with these screening tests.In order to reduce the cervical cancer incidence and mortality in the department of Cochabamba in Bolivia, we aimed to assess a low-cost HPV test applicable on self-samples. We believe that this strategy could improve the poor screening programs developed in our country. An evaluation was first made to knowledge of Bolivian women about human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. As expected, Bolivian women, from rural, peri-urban and urban areas, knew little or nothing about those. Secondly, their degree of acceptability and confidence towards HPV self-sampling was assessed. Most of the women found self-sampling easier to perform (86.9 % to 93.2 %) and more comfortable (79.4 % to 83.3 %) compared to physician sampling. However, accuracy to detect cervical pre-cancer was higher in their point of view when it was performed on specimens taken by a physician (35.1% to 63.5%). Accordingly, the campaign of vaginal HPV self-sampling in a peri-urban area increased screening coverage, reaching in three months the annual rate average. Finally, the determination of accuracy to detect preneoplastic lesions was assessed for three screening methods, in 469 women, divided in two groups. The first group included 362 women that underwent three consecutively primary screening tests: self-collected sampling for HR-HPV detection, conventional cervical cytology and visual inspection under acetic acid (VIA). The second group included 107 women referred with a positive HR-HPV test that underwent were triage by conventional cervical cytology and VIA. The presence of high-grade intraepithelial neoplasia or invasive cancer (CIN 2+) was verified by colposcopy and biopsy.Among primary screening tests, the sensitivity of the HR-HPV test to detect CIN 2+ lesions was the highest (76 %). In HR-HPV positive women, the sensitivity of the VIA and cytology to detect CIN 2+ lesions were 100% and 81%, respectively.In conclusion, the knowledge about cervical cancer and HPV infection is poor in Bolivia. Despite greater acceptance of the vaginal self-sampling in all areas, women kept greater confidence in the screening performed by the gynecologist, although HPV self-sampling improved coverage rate. Finally, HPV testing on self- samples was the most sensitive screening test and VIA was the most sensitive method for the triage. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Depuis ces vingt dernières années et la démocratisation des technologies de séquençage haut débit de l'ADN, l'accessibilité des données génomiques a permis le développement de nouveaux outils analytiques, notamment dans l'étude des maladies complexes. Au-delà de la simple perspective descriptive, il y a un intérêt croissant des chercheurs à étudier les phénomènes biologiques menant à l'émergence ou au développement de maladies chez l'humain. En effet, la vaste majorité des troubles complexes sont la résultante de la combinaison de variations rares et communes situées dans des régions non codantes du génome, rendant l'interprétation des mécanismes biologiques en jeu difficile. Ce dernier point a été l'occasion pour les chercheurs de caractériser, à travers de nouvelles technologies, certaines régions du génome selon leur profil épigénétique et d'intégrer cette information dans de nouveaux outils statistiques dans une optique de détection de variants impliqués dans les maladies. Premièrement, à l'heure actuelle les modèles existant pour caractériser les régions non codantes et les lier à leur(s) gènes cibles n'intègrent pas la notion de réseaux d'interaction. Ainsi il devient critique de proposer un modèle computationnel, valide biologiquement, capable de capturer les contacts entre gènes et éléments de régulation à travers des réseaux, afin de mettre en lumière les mécanismes biologiques impliqués dans les maladies complexes. D'un autre côté, bien que des modèles permettant de tenir compte de la rareté des variants et de leur implication fonctionnelle dans les maladies ont déjà été proposés, ces derniers ne se limitent qu'aux devis cas-témoins d'individus non apparentés, pouvant nécessiter des tailles d'échantillon souvent élevées pour détecter des associations. Il y a alors un réel besoin méthodologique d'étendre ces approches aux études familiales, lorsque ces dernières sont plus performantes pour identifier des variants rares impliqués dans les maladies. Ainsi, dans cette perspective, nous proposons un nouveau modèle de réseaux intégrant l'information épigénétique au travers des contacts physiques entre gènes et enhancers, appelé pôles de régulation cis. Aussi, parce que cette information peut être exploiter afin de mettre en lumière de nouvelles régions associées avec des maladies, nous proposons un nouveau test d'association de variants rares, appelé RetroFun-RVS, exploitant la structure familiale et permettant l'intégration des annotations fonctionnelles sous forme de réseaux. Enfin, nous avons démontré que notre modèle de pôles de régulation cis en plus d'être biologiquement valide est capable de mieux cerner les mécanismes épigénétiques impliqués dans l'étiologie de maladies complexes. Par ailleurs, RetroFun-RVS en incorporant les pôles de régulation cis, en tant qu'annotations fonctionnelles et l'information familiale, a été démontré une approche puissante pour détecter de nouveaux variants causaux. Dans une perspective mécanistique, proposer des modèles unifiant approches familiales et information fonctionnelle ouvre alors de nouvelles voies dans l'étude des maladies complexes, notamment en permettant de cibler plus précisément les phénomènes de régulation impliqués. / Over the past few years, with the development of whole-genome sequencing technologies, improvements have been made in the understanding of complex diseases. Indeed, most phenotypes are characterized by a combination of common and rare variants, mainly located within noncoding regions, making the underlying biological mechanisms difficult to interpret. The increased availability of genomics data has provided opportunities for researchers to characterize noncoding regions and assess their roles in diseases, by incorporating this information in analytical tools to detect new causal variants involved in diseases. On the one side, to date, methods to detect enhancers and link to their target genes do not integrate complex networks of interactions. Indeed, no network-based model integrating physical contacts between genes and enhancers has been proposed. Thus, it remains crucial to provide a computational model which is biologically relevant and able to capture complex regulatory interactions, in order to gain insights in epigenetics mechanisms involved in the etiology of complex diseases. On the other side, although rare-variant association tests integrating functional information have already been proposed, models currently available suffer from two major limitations. Firstly, they are restricted to case-control designs of unrelated people, where tens or hundreds thousand of individuals are often required to reach sufficient power, limiting their applicability in practice. Secondly, these approaches have been mainly evaluated using continuous scores. Indeed, no functional annotations corresponding to regions with regulatory impacts have been assessed. To overcome these limitations, there is an important need to provide family-based rare-variant association tests, incorporating functional annotations through active noncoding regions. Hence, in this thesis, we are firstly proposing Cis-Regulatory Hubs (CRHs), a new 3D-based model integrating contacts between genes and enhancers within networks of complex interactions. Also, we argue that this information can be used to highlight new risk variants involved in complex diseases. Thus, we have developed a new family-based rare variant association test, called RetroFun-RVS, integrating 3D-based functional annotations, such as CRHs. We have demonstrated that CRHs represent biological relevant structures to gain insights into complex disease etiology, such as schizophrenia. Moreover, RetroFun-RVS incorporating CRHs as functional annotations has been shown to be powerful in detecting new risk variants. We argue that these aspects are crucial to highlighting epigenetics mechanisms involved in complex traits. Finally, by proposing an unified framework combining both family-based studies and functional annotations, progress is made in the understanding of the etiology of complex diseases.

Au Québec, ce n’est seulement qu’à partir de la première vague de désinstitutionnalisation que les personnes ayant des problèmes de santé mentale ont été en mesure de s’imaginer un avenir en dehors des murs institutionnels. Cependant, ce futur demeure conditionnel, puisqu’il doit se situer à l’intérieur d’un cadre normatif et limitant. À travers une recherche de terrain virtuel auprès de la page Facebook « Organisation structurelle coconstruite de lo praticienxe réflexixe » et d’entrevues auprès d’intervenant.e.s ayant travaillé dans des ressources d’hébergement intermédiaires en santé mentale provenant de Montréal, j’observe, dans cette thèse, de quelle manière ces intervenant.e.s envisagent l’avenir des usager.ère.s de ces ressources. En mobilisant le concept de la construction d’un futur contre-hégémonique développé par Joseph Weiss dans son ethnographie sur la communauté autochtone de l’île d’Haïda Gwaii, il en ressort que ces représentations au sujet de l’avenir des usager.ère.s se situent à l’intérieur du cadre normatif hégémonique. Cette recherche montre qu’elles sont influencées par les piètres conditions de travail des intervenant.e.s, par l’étroitesse de ce que constitue la voie dominante de l’intégration à la communauté, par la dichotomie entre la normalisation et l’exclusion ainsi que par les représentations des intervenant.e.s en termes de sécurité au sujet des voies alternatives à celle dominante ce qui limitent leur accès par les usager.ère.s. Ce faisant, seule une partie des utilisateur.rice.s des ressources intermédiaires pourraient se bâtir un avenir contre-hégémonique et satisfaisant, c’est-à-dire à l’extérieur des murs institutionnels et en subissant peu de contraintes.

La population mondiale vieillit et accumule des problèmes de santé qui nécessitent un séjour sur les unités de gériatrie. Il est donc impératif d’étudier les perspectives éthiques lors de la discussion de niveau de soins en gériatrie. Lors de celle-ci, le patient donne son consentement pour divers soins (massage cardiaque, traitements antibiotiques, soins palliatifs, entre autres). La discussion a habituellement lieu entre le médecin et le patient (ou son représentant). Par la suite, les membres du personnel soignant appliquent la décision. Il peut alors survenir des conflits sur la base de perspectives éthiques différentes. Plusieurs philosophes ont écrit sur le consentement aux soins. La théorie du consentement libre et éclairé est bien représentée dans les textes de loi actuels. Le paternalisme libertaire, le paternalisme classique et l’expertise-bienfaisante sont des théories qui peuvent guider la manière de déterminer le niveau de soins. Au second volet de ce processus, les comorbidités du patient, sa qualité de vie et la futilité sont des principes qui facilitent l’orientation du niveau de soins. Certaines notions sont plus conflictuelles comme le vitalisme. L’émotivité joue aussi un rôle important. Un ancrage pratique est nécessaire pour l’éthique appliquée et empirique. Nous avons cherché à mettre en lumière les perspectives éthiques qu’implique la détermination conflictuelle des niveaux de soins en gériatrie par une étude qualitative. Le recrutement de proche en proche nous a permis de faire 16 entrevues qualitatives semi-dirigées. Lors de notre étude nous avons questionné les acteurs des unités gériatriques. Les thèmes exposés par l’analyse statistique des réponses aux questionnaires sont similaires à notre cadre d’analyse ont été incorporés à une réflexion éthique. Dans l’optique de l’éthique du consensus, nous avons pu déterminer que l’expertise bienfaisante , ainsi que la qualité de vie étaient des concepts qui permettaient de réduire les conflits, contrairement au vitalisme et à l’émotivité (surtout des familles). / Aging populations are becoming a pressing global health issue. Indeed, elders accumulate health problems while getting older. These conditions then often require a stay on a geriatric ward. Then, more conflicts pertaining to goals of care can arise in geriatrics. But why? During the discussion on goals of care, the patient gives his/her consent in case of emergency for several treatments (cardiac massage, antibiotics, palliative care, and so on). Patients (or their legal representative) and physicians have a central role to play in this conversation. Thereafter, other formal caregivers carry out the decision into clinical contexts. Yet, conflicts can arise because of caregivers, patients and legal representatives different ethical perspectives on the goals of care especially for frail elders. So, the first ethical aspect of goals of care is pertaining to how the discussion takes place. Several philosophers wrote theories in relation to consent in medicine. First, the theory of informed consent is embodied in the law and many codes of conduct. Second, libertarian paternalism, classic paternalism, and beneficent-expertise are also theories that can guide the discussion on final goals of care. We delineate the other ethical aspects as pertaining to what notions are implied in the discussion and decision on goals of care. Moreover, practical foundations are necessary for applied and empirical ethics. Then, we sought to highlight the ethical perspectives involved in the conflictual determination of goals of care in geriatrics through a qualitative study. A step-by-step recruitment allowed us to conduct 16 semistructured interviews. During our study we interviewed people involved in the geriatric care, such as patients, legal representatives and caregivers. Themes that we exposed by qualitative analysis of interviews were mostly similar to the ones contained in our initial analytical framework. We also brought to light new themes. Finally, we incorporated all of those in an meticulous ethical reasoning to obtain our final results on how to reduce conflicts in geriatrics and obtain consensual goals of care. We also found that the patient's illnesses, and quality of life, as well as futility can facilitate the decision on the level of care. Notions like vitalism and emotionality also play important roles, while being more problematic for clinicians. Thus, in the vein of consensus ethics, we determined that beneficent-expertise, as well as quality of life reduce conflicts. Whilst, vitalism and emotionality (especially families’ emotions) aggravate conflicts.

Titre de l'écran-titre (visionné le 1er février 2024) / La curiethérapie à haut débit de dose permet de faire des traitements localisés du cancer en utilisant une source radioactive placée temporairement à proximité ou dans la tumeur du patient à l'aide des implants. La source est acheminée par un projecteur de source. Le succès de ce type de traitement est en partie lié à la localisation exacte de ces implants grâce à l'imagerie médicale tridimensionnelle (3D) ; leurs coordonnées 3D sont utilisées pour optimiser la dose administrée à la tumeur tout en épargnant les tissus sains environnants. Présentement en clinique, les coordonnées sont obtenues par reconstruction manuelle par des physicien(ne)s médical(e)s, mais il peut y avoir des erreurs d'identification lorsque les cathéters se chevauchent, l'épaisseur de coupe des images est trop grande ou le contraste n'est pas suffisant. Le Centre intégré de cancérologie du CHU de Québec-Université Laval, possède l'un des trois prototypes de recherche de projecteur de source au monde qui intègre un capteur de suivi électromagnétique (EM). Celui-ci permet la reconstruction automatique de la géométrie 3D des implants, ainsi surmontant les limitations des reconstructions basées sur les images, tel que le contraste et la résolution spatiale. L'un des défis de la technologie EM est qu'elle ne partage pas intrinsèquement le même référentiel que l'imagerie médicale du patient. Ce mémoire compare des méthodologies de reconstruction des implants avec le capteur EM (statique et en mouvement continu) dans des environnements cliniquement pertinents, ainsi que des méthodes pour recaler ces mesures dans le référentiel d'un ensemble d'images de tomodensitométrie (TDM) et d'imagerie par résonance magnétique (IRM). Un nouveau fantôme a été utilisé pour faire des expériences d'assurance qualité et valider une méthode de recalage novatrice basée sur la géométrie d'un applicateur gynécologique. La méthodologie d'acquisition EM en mouvement continu et la méthode de recalage avec l'applicateur ont permis d'erreurs de recalage moyennes (EM vers TDM) avec une exactitude cliniquement acceptable (< 2 mm) et un temps de reconstruction de 6 minutes dans les salles de curiethérapie avec TDM et IRM. Puisque l'applicateur est aussi visible dans l'IRM, cette méthodologie pourrait potentiellement être étendue pour la planification de curiethérapie gynécologique interstitielle utilisant seulement l'IRM, où les cathéters interstitiels sont difficiles à visualiser. Bien qu'il reste encore à faire plusieurs mesures de validation, cette approche pourrait éviter le déplacement des patientes pour faire un examen d'imagerie TDM afin de reconstruire les cathéters, gagnant ainsi du temps et évitant le rayonnement supplémentaire du TDM.

Depuis ces vingt dernières années et la démocratisation des technologies de séquençage haut débit de l'ADN, l'accessibilité des données génomiques a permis le développement de nouveaux outils analytiques, notamment dans l'étude des maladies complexes. Au-delà de la simple perspective descriptive, il y a un intérêt croissant des chercheurs à étudier les phénomènes biologiques menant à l'émergence ou au développement de maladies chez l'humain. En effet, la vaste majorité des troubles complexes sont la résultante de la combinaison de variations rares et communes situées dans des régions non codantes du génome, rendant l'interprétation des mécanismes biologiques en jeu difficile. Ce dernier point a été l'occasion pour les chercheurs de caractériser, à travers de nouvelles technologies, certaines régions du génome selon leur profil épigénétique et d'intégrer cette information dans de nouveaux outils statistiques dans une optique de détection de variants impliqués dans les maladies. Premièrement, à l'heure actuelle les modèles existant pour caractériser les régions non codantes et les lier à leur(s) gènes cibles n'intègrent pas la notion de réseaux d'interaction. Ainsi il devient critique de proposer un modèle computationnel, valide biologiquement, capable de capturer les contacts entre gènes et éléments de régulation à travers des réseaux, afin de mettre en lumière les mécanismes biologiques impliqués dans les maladies complexes. D'un autre côté, bien que des modèles permettant de tenir compte de la rareté des variants et de leur implication fonctionnelle dans les maladies ont déjà été proposés, ces derniers ne se limitent qu'aux devis cas-témoins d'individus non apparentés, pouvant nécessiter des tailles d'échantillon souvent élevées pour détecter des associations. Il y a alors un réel besoin méthodologique d'étendre ces approches aux études familiales, lorsque ces dernières sont plus performantes pour identifier des variants rares impliqués dans les maladies. Ainsi, dans cette perspective, nous proposons un nouveau modèle de réseaux intégrant l'information épigénétique au travers des contacts physiques entre gènes et enhancers, appelé pôles de régulation cis. Aussi, parce que cette information peut être exploiter afin de mettre en lumière de nouvelles régions associées avec des maladies, nous proposons un nouveau test d'association de variants rares, appelé RetroFun-RVS, exploitant la structure familiale et permettant l'intégration des annotations fonctionnelles sous forme de réseaux. Enfin, nous avons démontré que notre modèle de pôles de régulation cis en plus d'être biologiquement valide est capable de mieux cerner les mécanismes épigénétiques impliqués dans l'étiologie de maladies complexes. Par ailleurs, RetroFun-RVS en incorporant les pôles de régulation cis, en tant qu'annotations fonctionnelles et l'information familiale, a été démontré une approche puissante pour détecter de nouveaux variants causaux. Dans une perspective mécanistique, proposer des modèles unifiant approches familiales et information fonctionnelle ouvre alors de nouvelles voies dans l'étude des maladies complexes, notamment en permettant de cibler plus précisément les phénomènes de régulation impliqués. / Over the past few years, with the development of whole-genome sequencing technologies, improvements have been made in the understanding of complex diseases. Indeed, most phenotypes are characterized by a combination of common and rare variants, mainly located within noncoding regions, making the underlying biological mechanisms difficult to interpret. The increased availability of genomics data has provided opportunities for researchers to characterize noncoding regions and assess their roles in diseases, by incorporating this information in analytical tools to detect new causal variants involved in diseases. On the one side, to date, methods to detect enhancers and link to their target genes do not integrate complex networks of interactions. Indeed, no network-based model integrating physical contacts between genes and enhancers has been proposed. Thus, it remains crucial to provide a computational model which is biologically relevant and able to capture complex regulatory interactions, in order to gain insights in epigenetics mechanisms involved in the etiology of complex diseases. On the other side, although rare-variant association tests integrating functional information have already been proposed, models currently available suffer from two major limitations. Firstly, they are restricted to case-control designs of unrelated people, where tens or hundreds thousand of individuals are often required to reach sufficient power, limiting their applicability in practice. Secondly, these approaches have been mainly evaluated using continuous scores. Indeed, no functional annotations corresponding to regions with regulatory impacts have been assessed. To overcome these limitations, there is an important need to provide family-based rare-variant association tests, incorporating functional annotations through active noncoding regions. Hence, in this thesis, we are firstly proposing Cis-Regulatory Hubs (CRHs), a new 3D-based model integrating contacts between genes and enhancers within networks of complex interactions. Also, we argue that this information can be used to highlight new risk variants involved in complex diseases. Thus, we have developed a new family-based rare variant association test, called RetroFun-RVS, integrating 3D-based functional annotations, such as CRHs. We have demonstrated that CRHs represent biological relevant structures to gain insights into complex disease etiology, such as schizophrenia. Moreover, RetroFun-RVS incorporating CRHs as functional annotations has been shown to be powerful in detecting new risk variants. We argue that these aspects are crucial to highlighting epigenetics mechanisms involved in complex traits. Finally, by proposing an unified framework combining both family-based studies and functional annotations, progress is made in the understanding of the etiology of complex diseases.

Titre de l'écran-titre (visionné le 26 mars 2024) / La biogenèse des ribosomes est un processus cellulaire important qui se produise dans le nucléole et qui nécessite la participation des trois ARN polymérases nucléaires. L'étape initiale et limitante de ce processus est la transcription de l'ARN ribosomal précurseur (pré-ARNr/47S) contenant les ARN 28S, 18S et 5,8S par l'ARN polymérase I (RPI, également connue sous le nom de Pol1 et POLR1). RPI dispose d'un ensemble dédié de facteurs basaux responsables pour son action : le facteur architectural UBF ou UBTF, le facteur SL1, le facteur d'initiation RRN3 et le facteur de terminaison TTF1. La synthèse de l'ARN ribosomal est étroitement régulée et représente 40 % de la transcription totale des gènes. Le déséquilibre de la synthèse de l'ARN ribosomal a été observé dans de nombreuses maladies comme le cancer. Par conséquent, ce processus est lié à la croissance, la transformation, la prolifération cellulaire et aux actions des suppresseurs de tumeurs et des oncogènes. Par conséquent, l'étude de la régulation transcriptionnelle des ARN ribosomiques revêt une importance cruciale dans la compréhension et le traitement ultérieur de ces maladies. Le génome haploïde humain et murin contient environ 200 copies des gènes de l'ARN ribosomal, l'ADN ribosomal (ADNr). Ces copies d'ADN ribosomique sont disposées en répétitions sur les bras courts des chromosomes acrocentriques. Il est intéressant de noter que seule une fraction des copies d'ADNr est active et qu'un nombre important est épigénétiquement silencieux et hétérochromatique. Cependant, les mécanismes à l'origine de la reconnaissance et de l'inactivation du promoteur de gène de l'ARN ribosomal ne sont pas encore bien compris. Cette thèse propose un modèle d'ajustement induit pour la reconnaissance du promoteur de l'ARN polymérase I et présente les rôles du facteur de terminaison de la transcription I dans la régulation du gène ribosomal. Nous montrons que la coopération entre SL1 et le variant d'épissage UBTF1 génère la spécificité requise pour la reconnaissance du promoteur de l'ADNr dans la cellule. Nous constatons que la suppression conditionnelle de la sous-unité Taf1b de SL1 provoque une déplétion de l'UBTF au niveau des deux promoteurs de l'ADNr, mais pas ailleurs dans l'ADNr. Nous constatons également que même si les variants UBTF1 et -2 se lient dans toute la région exempte de nucléosomes de l'ADNr, seul UBTF1 est présent avec SL1 au niveau des promoteurs. Ainsi, les données suggèrent fortement un modèle d'ajustement induit de reconnaissance du promoteur RPI dans lequel UBTF1 joue un rôle architectural. Parmi les promoteurs ribosomiques, on note la présence du promoteur spacer situé 2 kb en amont du promoteur principal du gène où se lie TTF1. Nous avons montré que cette liaison est importante pour empêcher l'ARN polymérase I de transcrire la région dites « enhancer repeats » interférant ainsi avec l'assemblage du complexe de pré-initiation au niveau du promoteur principal du gène ribosomique via un mécanisme d'occlusion du promoteur induit par un long ARN non codant, inhibant ainsi la transcription de l'ADN ribosomique et cela se produit en réponse à l'activité du suppresseur de tumeur ARF. Le même scénario est observé lors de la différenciation des cellules souches embryonnaires en cellules neuronales où nous avons montré que KLF4 régule la transcription de RPI via la régulation de ses facteurs associés TTF1 et RRN3. En prenant toutes les données ensemble, nous suggérons deux nouveaux mécanismes qui régulent le gène ribosomal : le modèle d'ajustement induit pour la reconnaissance du promoteur RPI et le mécanisme d'occlusion du promoteur induit par un long ARN non codant suite à l'activation du suppresseur de tumeur ARF dans la cellule. / Ribosome biogenesis is an important cellular process occurring in the nucleolus that requires the transcription by all three nuclear RNA polymerases. The initial and rate-limiting step of this process is the transcription of the precursor ribosomal RNA (pre-rRNA/47S) containing the catalytic RNAs 28S, 18S and 5.8S by RNA polymerase I (RPI, also known as Pol1 and POLR1). RPI has a dedicated set of basal factors responsible for its action: the architectural factor UBF or UBTF, the TBP containing factor SL1, the initiation factor RRN3, and the termination factor TTF1. Ribosomal RNA synthesis is tightly regulated and accounts for 40% of total gene transcription. The imbalance of ribosomal RNA synthesis has been observed in many diseases such as cancer. Therefore, this process is linked to cell growth, transformation, proliferation and the actions of tumor suppressors and oncogenes. Consequently, the study of transcriptional regulation of ribosomal RNAs is of crucial importance in the understanding and subsequent treatment of these diseases. The human and mouse haploid genome contain ~200 copies of the ribosomal RNA genes, the ribosomal DNA (rDNA). These ribosomal DNA copies are arranged in tandem repeats on the short arms of acrocentric chromosomes. Interestingly, only a fraction of the rDNA copies is active, and a significant number are epigenetically silenced and heterochromatic. However, the mechanisms behind ribosomal RNA gene promoter recognition and silencing are not yet fully understood. This thesis suggests an induced-fit model for RNA polymerase I promoter recognition and presents the roles played by the transcription termination factor I in regulating the ribosomal gene. We show that cooperation between SL1 and the UBTF1 splice variant generates the specificity required for rDNA promoter recognition. We find that conditional deletion of the Taf1b subunit of SL1 causes a striking depletion of UBTF at both rDNA promoters but not elsewhere across the rDNA. We also find that while both UBTF1 and -2 variants bind throughout the rDNA nucleosome-free region, only UBTF1 is present with SL1 at the promoters. Thus, the data strongly suggest an induced-fit model of RPI promoter recognition in which UBTF1 plays an architectural role. Of the ribosomal promoters, we note the presence of the spacer promoter located 2Kb upstream the main gene promoter where TTF1 binds. We showed that this binding is important to block the RNA polymerase I from transcribing the enhancer repeat region. We further demonstrated that the spacer promoter is the source of a lncRNA that interferes with the assembly of the pre-initiation complex at the main gene promoter via promoter interference or occlusion thereby inhibiting rDNA transcription. The mechanism is proposed to explain the action of the p19ARF tumor suppressor activity in limiting cell growth. The same scenario is observed during ESCs to NPCs differentiation where we showed that KLF4 determines RPI transcription by regulating the genes encoding TTF1 and RRN3. Our data suggest two novel mechanisms that regulate the ribosomal genes: the RPI promoter recognition induced-fit model and the lncRNA-induced promoter occlusion mechanism driven by ARF displacement of TTF1, and further suggests a role for rDNA regulation in differentiation and loss of pluripotency of embryonic stem cells.

Un des défis de la radiothérapie externe est d’adapter la planification de traitement à l’anatomie du patient tout au long de son traitement. Il est possible de faire de la thérapie adaptative grâce à l’imagerie de repositionnement en utilisant des algorithmes de recalage d’image. Les contours et la planification peuvent être conformes à l’anatomie du jour des patients au moment de leur fraction quotidienne. Il faut s’assurer préalablement de l’efficacité et la constance de ces algorithmes. Il est plus simple d’isoler des déformations spécifiques avec un fantôme anthropomorphique tridimensionnel que sur des images de patients. Le fantôme construit dans cette étude a permis de construire une banque d’images montrant 7 déformations différentes en intra et intermodalité Cette étude montre l’utilité du fantôme dans la validation et ainsi que l’efficacité de deux algorithmes de recalage d’image. Cette validation permet de cerner les lacunes de cette technologie pour éventuellement l’utiliser en clinique.

Cette thèse s'inscrit dans le cadre de la modélisation et la commande des robots poly-articulés utilisés dans les applications d'imagerie médicale. Ces travaux ont porté sur deux aspects complémentaires, d'une part, la méthodologie de modélisation des robots positionneurs dans les applications d'imagerie médicale. D'autre part, les méthodologies de contrôle de mouvements et de réduction des vibrations. Les concepts développés dans ce travail sont présentés selon une approche « Bottom-up » visant à étudier le cas mono-axe afin de mieux définir la problématique identifiée et de comprendre l'impact des solutions. Ensuite, l'étude portera sur l'extension des concepts retenus dans le cadre de la commande multiaxe du robot. Dans la phase de modélisation, une démarche formalisée en vue d'obtenir les modèles des robots (de connaissances, d'analyse et de commande) est exposée. Aussi, ce travail vise à démontrer, via une étude comparative, le potentiel d'application de plusieurs approches de modélisation et de commande dans ce cadre précis. En complément au travail de modélisation, un outil d'aide à la modélisation a été mise en place. Les modèles établis ont permis d'étudier différentes stratégies de commande, l'étude a porté sur l'élaboration de trois actions de commande, à savoir, la génération de trajectoire du système, le calcul du couple d'anticipation, et le calcul du correcteur qui permet de garantir la poursuite de la trajectoire. Enfin, une part importante de ce travail a été consacrée à la validation expérimentale des modèles établis et aux essais des lois de commandes retenues sur les robots d'imagerie médicale.