Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / Les nanomatériaux attirent l’attention dans le domaine biomédical en raison de leurs propriétés liées à leur taille. Les nanoparticules métalliques, plus particulièrement, possèdent un plasmon de surface localisé leur conférant une signature d’extinction de la lumière caractéristique. Bien que l’argent possède de meilleures propriétés plasmoniques, l’or est habituellement préféré pour des applications médicales, puisqu’il est stable en conditions biologiques en plus d’être biocompatible. Ce projet a donc pour objectif d’exploiter les propriétés des nanoparticules d’or dans le cadre de deux applications : le relargage contrôlé de médicaments et la détection d’analytes en milieu cellulaire. Dans un premier temps, des nanobâtonnets d’or possédant une bande plasmonique dans le proche infrarouge sont utilisés afin de développer des nano-véhicules pour le transport actif de médicaments. Ces bâtonnets sont entourés d’une couche de polymère thermosensible permettant l’encapsulation et le transport de biomolécules jusqu’au site biologique d’intérêt. Un laser dans le proche infrarouge est utilisé comme stimulus externe pour déclencher le relargage des molécules bioactives en causant une augmentation locale de température autour des nanobâtonnets. Ces nouveaux modules sont développés en collaboration avec le Dr. Patrick Mathieu à l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec pour étudier la décalcification des valves cardiaques. Le second projet vise à développer un outil micrométrique pour la détection d’adénosine 5’-triphosphate dans l’environnement des cellules, et ce, en collaboration avec les groupes des professeurs Jean-François Masson de l’Université de Montréal et Joachim Spatz de l’Université d’Heidelberg en Allemagne. Cet outil consiste en une micropipette de verre recouverte de nanoparticules d’or fonctionnalisée avec un aptamère fluorescent qui possède une grande affinité pour l’ATP. Lorsque l’aptamère se lie à sa cible, il se replie sur lui-même, rapprochant ainsi le fluorophore de la surface plasmonique. En microscopie de fluorescence, il est possible de mesurer l’extinction de fluorescence résultant de ce changement de conformation pour quantifier la concentration d’ATP localement. / Nanomaterials have attracted a great deal of attention in the fields of biology and medicine because of their unique properties arising from their small size. Metallic nanoparticles, more precisely, can interact with light in various ways as a result of their localized surface plasmon. Even though silver is the best plasmonic material, gold is usually preferred for medical applications because it is both more stable in biological conditions and biocompatible. Therefore, the objective of this project is to take advantage of the properties of gold nanoparticles in two distinct applications: controlled drug delivery and detection of biomolecules in cell cultures. First, gold nanorods with a plasmon in the near-infrared region are used to develop new nanocarriers for active drug transport. These nanorods are covered with a thermosensitive polymeric shell allowing the encapsulation of bioactive molecules. A near-infrared laser is used as an external stimulus to trigger the release of the drug ¬once the nanocarriers have reached the desired biological location by locally increasing the temperature of the gold nanorods. These new modules are developed in collaboration with Dr. Patrick Mathieu from the Quebec Heart and Lung Institute of Université Laval in order to study the decalcification of heart valves. The second project aims at developing a micrometric tool for the detection of adenosine 5’-triphosphate in the vicinity of live cells, in collaboration with the groups of Prof. Jean-François Masson of Université de Montréal and Prof. Joachim Spatz of Heidelberg University in Germany. This tool consists of a glass micropipette covered with gold nanoparticles and functionalized with a fluorescent ATP-selective aptamer. Upon binding to its target, the aptamer changes conformation to form a hairpin, which brings the fluorophore closer to the plasmonic surface. Using fluorescence microscopy, it is possible to measure the fluorescence quenching resulting from this change of conformation, and thus to quantify the concentration of ATP locally.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Le diabète de type 2 constitue une menace importante pour la santé publique, notamment parce qu'il engendre plusieurs complications cardiovasculaires. Les aînés sont particulièrement frappés par le diabète de type 2 et ses complications. Les médicaments cardioprotecteurs (antihypertenseurs, hypolipémiants et antiplaquettaires) peuvent réduire le fardeau des maladies cardiovasculaires, mais on connaît peu la façon dont ces médicaments sont utilisés par les aînés québécois et comment ils influencent leur santé. La thèse a pour objectif général de décrire l'usage de médicaments cardioprotecteurs dans le traitement du diabète de type 2 chez les aînés du Québec, et de déterminer l'impact des médicaments cardioprotecteurs sur la morbidité cardiovasculaire. Les bases de données administratives détenues ou gérées par la Régie de l'assurance maladie du Québec constituent les sources de données. La population à l'étude comprend les aînés de 66 ans et plus ayant débuté un antidiabétique oral entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2003. Trois études de cohorte ont été réalisées pour décrire l'usage des médicaments cardioprotecteurs dans l'année suivant l'initiation du traitement antidiabétique. Ensuite, une étude cas-témoins imbriquée dans la cohorte a été effectuée pour déterminer l'effet des médicaments cardioprotecteurs sur les infarctus du myocarde (IM) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). Deux autres études cas-témoins ont enfin été réalisées pour évaluer l'effet de l'aspirine sur les IM et les saignements gastrointestinaux. Le pourcentage d'individus utilisant les trois médicaments cardioprotecteurs s'élevait à 20,4%. Les plus forts prédicteurs de l'usage combiné de ces médicaments étaient l'usage antérieur d'antihypertenseurs [rapports de cotes (RC) = 1,6; LC. 95%: 1,4-1,7], d'hypolipémiants (7,4; 6,8-8,0) et d'antiplaquettaires (7,3; 6,7-7,9). Pour chaque période de 30 jours où les individus étaient exposés à une combinaison de médicaments cardioprotecteurs, le risque d'IM et d'AVC était diminué de 2% (RC : 0,98; 0,96-1,00). Toutefois, l'usage d'aspirine n'influençait pas le risque d'IM (1,16; 0,98-1,37), mais exposait à un risque accru de saignements gastro-intestinaux (1,94; 1,47-2,57).

Le parasite Leishmania est l'agent étiologique des leishmanioses, maladies négligées qui affectent les régions les plus pauvres de la planète (Inde, Soudan, Iran, Bengladesh, Amérique du Sud) et figurent parmi les priorités de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Chaque année, 1.5 million à 2 millions d'individus sont infectés et on dénombre entre 80 000 etl50 000 décès par année. En l'absence de vaccin, le traitement des leishmanioses repose sur une chimiothérapie relativement limitée. Les traitements à base d'antimoine demeurent en première ligne de l'arsenal thérapeutique dans les pays endémiques. Près de 70 ans après le début de leur utilisation, leur mécanisme d'action reste mal connu. A ceci s'ajoute une toxicité élevée et une résistance qui prend des proportions endémiques dans certaines régions. Les traitements alternatifs, composés principalement de l'amphotéricine B, de la miltéfosine et de la paromomycine, sont soit extrêmement onéreux pour les régions les plus touchées ou encore sont associés à une toxicité élevée. Dans ce contexte, la nécessité d'approfondir les recherches sur ce parasite est évidente, dans l'objectif de mieux comprendre sa biologie et d'éventuellement définir des nouveaux moyens de lutte. Trois objectifs de recherche ont été définis au cours de mon doctorat et sont présentés dans cette thèse : les deux premiers objectifs concernaient les rôles éventuels de la ptéridine reductase PTR1 et des ptérines réduites dans la résistance aux stress oxydatifs et dans la métacyclogénèse du parasite. Le métabolisme des ptérines est relativement peu connu et le rôle de ces composés reste mystérieux. La métacyclogénèse, processus par lequel le parasite acquiert sa forme infectieuse, est également peu comprise. Les ptérines réduites étant connues chez d'autres organismes pour leur propriété anti-oxydante et ayant été associées à la métacyclogénèse du parasite, nous avons souhaité mieux définir leur rôle dans ces deux aspects essentiels de la biologie du parasite. Le troisième objectif était également relié au stress oxydatif, s'intéressait aux mécanismes d'action des drogues anti-Leishmania et à l'acquisition de la résistance à ces drogues. Effectivement, plusieurs drogues connues pour induire l'apoptose induisent un stress oxydatif. Nous avons émis l'hypothèse qu'un mécanisme commun de mort cellulaire pouvait être induit par ces 11 drogues et que l'existence d'un tel mécanisme pouvait favoriser l'acquisition de multi-résistances chez les mutants résistants. Une étude du rôle des ptérines réduites dans la résistance aux stress oxydatifs a ainsi montré que ces composés pouvaient être ajoutés à la liste des antioxydants dont dispose le parasite. En effet, nous avons montré que les ptérines réduites contribuaient à la survie du Leishmania lorsque celui-ci est soumis à des stress de nature oxydatifs ou nitrosatifs, tant exogène que cellulaire, c'est-à-dire générés par un macrophage activé. Les ptérines contribuent donc également à l'infectivité du parasite. Nous avons ainsi pu proposer un nouveau rôle pour ces composés. Une étude protéomique de la métacyclogénèse d'une souche de Leishmania sauvage et d'une souche inactivé pour le gène codant la ptéridine reductase PTR1 a permis l'identification de plus de 200 protéines différentiellement exprimées. La mise en évidence de l'augmentation du nombre de protéines différentiellement exprimées suggère indirectement l'implication de PTR1 ou des ptérines réduites dans ce processus de differentiation essentiel à la biologie du parasite. Par ailleurs, la variation de l'expression des protéines associées à la mobilité, à la résistance au stress oxydatif ou encore aux mécanismes d'expressions géniques suggère un rôle important de ses voies dans la métacyclogénèse. Enfin, une étude du mécanisme d'action des drogues anti-Leishmania a mis en évidence un modèle dichotomique de la mort induite par ces drogues. En effet, l'antimoine, la miltéfosine et l'amphotéricine B induisent la mort cellulaire programmée par apoptose avec une accumulation d'oxydants alors que la paramomycine et le methotrexate (drogue modèle) induisent la mort différemment. L'existence de mécanismes d'action communs, et notamment l'induction d'un stress oxydant, a également pour conséquence de faciliter, chez les mutants résistants, l'acquisition de multi-résistances dès lors que la drogue pour laquelle ils sont sélectionnés induit le même type de mort. Ces résultats présentent des conséquences importantes relativement aux mécanismes d'acquisition de la résistance et au développement des thérapies mti-Leishmania.

L'intérêt porté à l'étude des peptides antimicrobiens est motivé par la résistance croissante des bactéries face aux antibiotiques traditionnels, un problème particulièrement présent en milieu hospitalier. Ayant en vue d’approfondir ce domaine d’expertise, notre attention s’est arrêtée sur la thanatine. Ce peptide naturel présent chez la punaise soldat (Podisus maculiventris) se démarque par sa structure secondaire en forme d’épingle à cheveux et par sa capacité à entraîner l’agglomération des bactéries. L’objectif du projet est d’étudier l’interaction de la thanatine avec des membranes lipidiques modélisant les cellules eucaryotes et procaryotes afin d’en déduire son mécanisme d’action. En spectroscopie IRTF et RMN en phase solide, la structure et l’organisation des systèmes modèles ont été étudiées. L’agrégation de vésicules modèles a quant à elle été étudiée par diffusion dynamique de la lumière et spectroscopie UV-vis. Des avancées ont été faites concernant la formulation des membranes modèles.

La vacuolisation cellulaire induite par les médicaments cationiques est une cytopathologie qui transcende les classes pharmacologiques. Quoiqu'elle ait été largement rapportée in vitro à des concentrations suprathérapeutiques, plusieurs observations permettent de la soupçonner dans des contextes cliniques. De nombreuses questions entourant l'origine, les mécanismes et les conséquences de la cytopathologie vacuolaire restaient à être résolues. Cette thèse a permis dans un premier temps de modéliser la vacuolisation cellulaire en démontrant que les vacuoles: 1- se développent suite à une séquestration importante d'amine par un mécanisme de pseudo-transport dépendant de la Vacuolaire-Adénosine triphosphatase (V-ATPase); 2- possèdent sans doute de multiples origines intracellulaires dont le trans-Golgi; 3- évoluent vers la macroautophagie. Nos expériences de modélisation ont également établi les conséquences cellulaires (arrêt de l'endocytose et de la voie sécrétoire, arrêt de la mitose, la phospholipidose, etc.) et pharmacologiques (distorsions dans la puissance et la durée d'action des médicaments) de la séquestration ionique et la vacuolisation qui en découle. Finalement, les connaissances recueillies lors de la modélisation de cette cytopathologie ont été appliquées à différentes classes de molécules utilisées cliniquement (agonistes oadrénergiques, antihistaminiques, cosmétiques, antiarythmiques) afin d'évaluer l'implication de la séquestration cationique dans différentes réactions pathologiques (vacuolisation et toxicité tissulaire, corps lamellaires intracellulaires, épaississement de l'épiderme, hyperpigmentation cutanée, etc.). Ainsi, même si la cytopathologie vacuolaire n'est que peu connue du corps médical et des chercheurs en général, elle peut expliquer certains effets secondaires induits par les médicaments cationiques.

Cette thèse, organisée en trois essais, porte sur l’économie de la santé des populations et traite l’analyse bioéconomique de la résistance aux antibiotiques. Elle aborde les enjeux sociaux économiques de l’utilisation inter-temporelle des antibiotiques en considérant l’efficacité de traitement comme une ressource renouvelable ou non renouvelable. Nos résultats d’analyse visent une contribution scientifique à la gestion parcimonieuse, efficace et durable des antibiotiques disponibles. Un tel objectif apparait aujourd’hui comme une alternative viable à la capacité limitée du marché à offrir de nouveaux antibiotiques contre les bactéries résistantes. Nous combinons ici (1) une approche épidémiologique, qui permet de modéliser la transmission des maladies infectieuses et l’efficacité de traitement des antibiotiques, et (2) une approche économique qui consiste à modéliser la demande d’antibiotiques et le taux de traitement de la population. Le premier essai (chapitre I) porte sur l’analyse dynamique de l’usage médical d’antibiotiques dans un contexte de la résistance bactérienne. Nous comparons ici le taux de traitement médical avec le taux de traitement socialement optimal. Nous postulons un modèle avec un médecin représentatif qui traite la population avec un seul antibiotique. La demande d’antibiotique dépend de la fraction d’individus prêts à payer pour obtenir le traitement. L’utilité instantanée du médecin dépend du revenu de son travail et du niveau d’altruisme par lequel il intègre le bien-être de la population dans son objectif. Sous ces hypothèses, les résultats de simulation montrent une forte incitation à prescrire l’antibiotique lorsque le médecin est altruiste et lorsqu’il bénéficie d’une rémunération fixe lui garantissant une ressource financière stable en tout temps. Dans cette situation, le médecin accorde une priorité à la guérison des patients et surutilise l’antibiotique, accélérant ainsi l’effet de la résistance bactérienne. Ce qui n’est pas le cas lorsque le médecin est rémunéré à l’acte qui sous-utilise l’antibiotique à court et à moyen termes. En prescrivant moins l’antibiotique, il anticipe qu’une hausse de l’infection augmente son revenu dans le futur. Le second essai (chapitre II) analyse la demande d’antibiotiques en accès libre lorsque deux antibiotiques sont disponibles. Le modèle épidémiologique développé à cet effet montre une interaction entre les réservoirs d’efficacité de traitement. Les fonctions d’interaction spécifiées ici peuvent avoir un effet positif (mutualisme) ou défavorable (prédation) à l’évolution des efficacités de traitement des antibiotiques. Les résultats de simulation montrent que les patients utilisent d’abord l’antibiotique doté d’un rapport qualité cout élevé (qualité relative) et ayant la plus forte guérison additionnelle. Cet avantage de traitement tend vite à diminuer sous l’effet de la résistance alors que l’efficacité de traitement de l’antibiotique substitut s’apprécie. Les patients vont ensuite utiliser les deux antibiotiques en même temps. Cet effet de substitution est en particulier favorisé par l’interaction positive entre les efficacités de traitement. A l’état stationnaire, cet effet mutualisme disparait et l’un des antibiotiques ne sera plus utilisé. Le troisième essai (chapitre III) examine l’ordre optimal de l’utilisation des antibiotiques dans un cadre social. L’objectif du planificateur social consiste à maximiser le bien-être agrégé de la population, y compris celui des individus en bonne santé. Le cout social d’utilisation d’un antibiotique inclut à la fois le cout de production pharmaceutique et les couts externes de traitement liés à la résistance aux antibiotiques et au risque de contagion des infections. Les résultats d’analyse montrent qu’on doit utiliser les antibiotiques par ordre séquentiel lorsqu’un antibiotique domine sur l’autre à la fois en termes de qualité relative (rapport qualité-coût social) et de qualité nette (différence qualité-coût social). En revanche, il convient d’utiliser les deux antibiotiques simultanément lorsqu’ils ont chacun un avantage de traitement sur l’autre, l’un en termes de qualité relative et l’autre en termes de qualité nette. / This thesis adds to the literature of population health by taking an economic perspective. Specifically, it focuses on the bioeconomic analysis of antibiotic resistance. It addresses the socioeconomic issues of the inter-temporal use of antibiotics by considering treatment efficacy of an antibiotic as a renewable or non-renewable resource. Our analysis informs the scientific debate on the parsimonious, effective and sustainable management of available antibiotics. This type of management now appears as a viable alternative to the limited ability of the market to offer new antibiotics capable of dealing with resistant bacteria. We combine (1) an epidemiological approach, which allows the modelling of the transmission of infectious diseases and antibiotic efficacy treatment, and (2) an economic approach, which consists in modelling the demand for antibiotics as well as the private and socially optimal treatment rate of antibiotics. This thesis is organized in three essays. The first essay (Chapter I) focuses on the dynamic analysis of a physician’s prescription rate/ use of antibiotics in a context of bacterial resistance. We compare the physician’s treatment of medical treatment with the socially optimal treatment rate. We postulate a model with a representative physician who treats the population with a single antibiotic. The demand for antibiotics depends on the fraction of individuals willing to pay for the treatment given a prevailing level of antibiotic resistance. The physician's instant utility depends on the income from his work and the level of his/her altruism towards the population welfare. Under these hypotheses, the results show a strong incentive to prescribe the antibiotic when the physician is altruistic and receives a fixed remuneration at all times. In this case, the physician gives priority to healing patients and overuses the antibiotic, accelerating therefore the effect of bacterial resistance. This is not the case when the physician is paid via a fee for services, he/she underutilizes the antibiotic in the short and medium term. By prescribing the antibiotic less, he/she anticipates that an increase in infection will increase his/her remuneration in the future. The second essay (Chapter II) analyzes the demand of the antibiotics available under open access (generic industry) when two antibiotics are available. The epidemiological model developed for this purpose shows an interaction between the reservoirs of treatment efficiency. The interaction functions specified here may have a positive (mutualism) or unfavourable (predation) effect on the evolution of antibiotic treatment efficiencies. Simulation results show that patients first use the antibiotics with the high quality-cost ratio (relative quality) and the greatest additional recovery rate. This advantage tends to decrease under the effect of rising bacterial resistance while the treatment efficiency of the substitute antibiotic increases. Patients will then use both antibiotics simultaneously. This substitution effect is in particular favoured by the positive interaction between the treatment efficiencies. At steady state, this mutualism effect disappears and only one of the antibiotics (depending on the bio-economic parameters) will be used. The third essay (Chapter III) examines the optimal order of the use of antibiotics from social point of view. The goal of the social planner is to maximize the aggregate welfare of the population, including that of healthy individuals. The social cost of using an antibiotic includes pharmaceutical production costs, the external costs of treatment related to antibiotic resistance and the risk of contagion. The results of the analysis show that the antibiotics should be used in sequential order when one antibiotic dominates the other in terms of relative quality (social quality-cost ratio) and net quality (social quality-cost difference). On the other hand, both antibiotics should be used simultaneously when one dominates in terms of relative quality and the other in terms of net quality.

De 1956 à 1986, l'utilisation des glycopeptides en thérapeutique infectieuse a été marquée par de francs succès dans le traitement des infections graves dues à des bactéries à Gram positif. La vancomycine et la téicoplanine sont des antibiotiques de grande importance thérapeutique utilisés à travers le monde pour traiter les infections graves dues aux staphylocoques, aux entérocoques, aux streptocoques et à Clostridium difficile à cause de la résistance de ces bactéries à d'autres antibiotiques. Malheureusement, depuis 1986, on a assisté à l'émergence et la dissémination de la résistance aux glycopeptides chez un grand nombre d'espèces pathogènes telles que les entérocoques et plus récemment Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. Dans ce contexte de dissémination de la résistance aux glycopeptides, mon projet de doctorat fournit d'importantes données grâce à la mise en évidence d'un réservoir des gènes vanB, vanD et vanG dans la flore intestinale humaine. Nous avons caractérisé pour la première fois plusieurs allèles du gène vanG dans la flore humaine. Puis, nous avons isolé et caractérisé deux nouvelles espèces bactériennes anaérobies résistantes aux glycopeptides. Les analyses phylogénétiques ont montré que ces nouvelles espèces appartiennent au groupe phylogénétique XlVa des Clostridium. La première espèce a été nommée Clostridium lavalense sp. nov. CCRI-9842T . Cette souche est résistante à la vancomycine du fait de la présence du locus vanB2 porté par le transposon Tn5382. La deuxième espèce isolée a été nommée Ruminococcus gauvreaui sp. nov. CCRI-161101 . Cette souche est résistante à la vancomycine et à la téicoplanine et contient le locus vanD qui confère la résistance aux glycopeptides ainsi qu'un locus apparenté au locus vanG décrit chez les ERG. Il s'agit de la première description du locus vanD de résistance aux glycopeptides dans une espèce autre que les entérocoques habituellement connus comme réservoir de ce locus de résistance. De plus, un nouvel allèle du gène vanG a été caractérisé dans la souche R. gauvreaui CCRI-16110'. Ainsi les résultats de nos travaux ont permis de montrer que le tube digestif humain représente un important réservoir des gènes de résistance aux glycopeptides qui sont parfois présents dans des espèces bactériennes encore inconnues du tube digestif. Ces nouvelles données vont permettre de mieux adapter les outils de contrôle des infections dues à des bactéries résistantes aux glycopeptides. / From 1956 to 1986, glycopeptide use in infectious disease therapy was marked by astounding success for the treatment of serious Gram-positive bacterial infections. Vancomycin and teicoplanin are considered as the last resort glycopeptide antibiotics presently in use for the treatment of serious Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Streptococcus spp. and Clostridium difficile drug-resistant infections. Unfortunately, the last twenty years have seen the emergence and dissemination of glycopeptide-resistant pathogenic strains such as methicillin-resistant Enterococcus spp. and, more recently, methicillin-resistant Staphylococcus aureus. In this context of glycopeptide resistance dissemination, my thesis serves as an important contribution through the identification of vanB, vanD and vanG reservoir genes in the human intestinal flora. We have, for the first time, characterized several alleles of the vanG gene in the human flora and have isolated and characterized two new anaerobic glycopeptide-resistant bacterial strains. Phylogenetic analyses have shown that these new strains belong to the Clostridium XlVa phylogenetic group. The first strain was named Clostridium lavalense sp. nov. CCRI-98421 . This strain is resistant to vancomycin, due to the presence of the vanB2 locus carried by Tn5382/1549 transposon. The second strain was named Ruminococcus gauvreaui sp. nov. CCRI-16110r and is resistant to vancomycin and teicoplanin. Ruminococcus gauvreaui CCRI-161101 contains the vanD locus, which confers glycopeptide resistance in enterococci, along with a vanG-like locus described for vancomycin-resistant Enterococcus. This is the first description of a glycopeptide resistance vanD locus in a non-Enterococcus strain, the usual vanD locus reservoir. In addition, a new allele of the vanG gene was characterized in the R. gauvreaui CCRI-16110T strain. Therefore, our results demonstrate that the human digestive tract represents an important reservoir of glycopeptide resistance genes, present in yet-to-be-described intestinal bacterial strains. These data will allow the fine tuning of infection control tools against glycopeptide-resistant bacteria.

Le criblage des interactions protéine-protéine représente une approche thérapeutique prometteuse et novatrice qui est encore sous-exploitées par l’industrie pharmaceutique et la recherche biomédicale. Par contre, la nature étendue de la surface d’interaction complique le développement d’inhibiteurs par les méthodes classiques de criblage avec des chimiothèques de petites molécules. En effet, l’espace chimique couvert par les structures moléculaires retrouvées au sein des chimiothèques disponibles est peu adapté à la réalité des interactions protéine-protéine. Dans le but de développer des structures privilégiées et mieux adaptées, le chimiste médicinal doit comprendre la nature de ces interactions et s’éloigner du dogme traditionnel des molécules dites « drug-like ». Les peptides sont d’excellents candidats pour inhiber et étudier ces interactions, mais leur faible perméabilité membranaire et leur sensibilité aux protéases limitent leur utilisation in vivo. Le peptidomimétisme devient alors un concept plus que pertinent pour combiner la sélectivité et l’efficacité d’interaction des peptides avec la biodisponibilité et la stabilité métabolique des molécules organiques. De nombreuses plateformes peptidomimétiques sont disponibles ou en émergence mais plusieurs défis de taille se présentent à l’horizon. En effet, l’incorporation d’une grande diversité moléculaire et l’adaptation de ces plateformes avec les méthodes de criblage biologique à haut débit ne sont que quelques exemples des défis auxquels les chimistes et biochimistes devront répondre. Cet ouvrage présente des travaux qui ont portés sur le développement et l’exploitation de diversités moléculaires peptidomimétiques de nature diverse, tant macrocyclique qu’hétérocyclique. Dans un premier temps, diverses méthodologies de synthèse novatrices ont été développées pour étendre la diversité moléculaire accessible des peptoïdes et pour permettre le criblage à haut débit de peptoïdes cycliques selon l’approche combinatoire «one-bead-one-compound». Dans un deuxième temps, la méthodologie de synthèse Ugi-deFmoc-SNAr a été développée pour permettre la synthèse rapide et efficace de benzo-1,4-diazépin-3-ones hautement diversifiées. C’est grâce à cette méthodologie qu’une chimiothèque de première génération a pu être produite et criblée sur des lignées cellulaires du cancer de l’ovaire, de la prostate et du pancréas. Un composé a d’ailleurs été identifié pour son activité antiproliférative in vitro et son activité antitumorale in vivo. Ces différents travaux répondent au même but : exploiter des structures privilégiées pour découvrir de nouveaux modulateurs d’interaction protéine-protéine ou simplement des agents bioactifs novateurs avec des propriétés pharmacologiques prometteuses. / Targeting protein-protein interactions represents an innovative and under-exploited therapeutic approach by the pharmaceutical industry and biomedical research. Because of their physicochemical nature, protein-protein interactions represent a major challenge for conventional screening methods with small molecule libraries. Indeed, the chemical space covered by the molecular structures found in the available libraries is poorly adapted to the reality of protein-protein interactions. In order to develop privileged and better adapted structures, the medicinal chemist must understand the nature of these interactions and move away from the traditional dogma of the so-called drug-like molecules. Peptides are excellent candidates for studying these interactions, nevertheless their pharmacological properties are generally disappointing in vivo. Peptidomimetism is then a more than relevant concept to combine the selectivity and efficiency of interaction against proteins with the concepts of bioavailability and metabolic stability. Many peptidomimetic platforms are available or emerging, and several major challenges are on the horizon. Indeed, the incorporation of a large molecular diversity and the adaptation of these platforms with the high throughput biological screening methods are only a few examples of the challenges that chemists and biochemists will have to meet. This work deals with the development and exploitation of different peptidomimetic molecular diversities, either macrocyclic or heterocyclic, but which serve the same purpose: to exploit privileged structures to discover new modulators of protein-protein interactions or simply innovative bioactive agents with advantageous pharmacological properties.

Objectif : Déterminer le rôle du sexe en réponse aux glucocorticoïdes anténataux (GCA) pour la prévention du syndrome de détresse respiratoire (SDR). Méthode : Une revue systématique et une méta-analyse des essais randomisés contrôlés ont été réalisées afin de comparer les risques relatifs entre les garçons et les filles pour le risque de SDR, et secondairement, les hémorragies intraventriculaires (HIV) et la mortalité néonatale. Les risques relatifs globaux ont été calculés à l'aide du modèle à effets aléatoire avec des intervalles de confiance à 95 %. Résultats : Huit études ont rencontré les critères d'inclusion et ont été analysées. Nous n'avons pas démontré de différence significative entre mâles et femelles pour la diminution du risque de RDS (mâles RR: 0.50 [0.33, 0.77], femelles RR: 0.57 [0.43, 0.75], p=0.99), de l'HIV ou de la mortalité néonatale. Conclusion : L'évidence provenant de la littérature ne nous a pas permis d'observer de différences sexuelles dans la réponse aux GCA en prévention du SDR.

Le but de cette étude est de vérifier l'efficacité de la biorétroaction thermale combinée au retrait de la médication dans le traitement des maux de tête induits par la médication. Vingt femmes souffrant de migraines (International Headache Society, 1988) sont assignées à deux groupes selon la présence ou l'absence d'abus d'analgésiques et d'un diagnostic de maux de tête induits par la médication. Après une période d'auto-enregistrement de 5 semaines, toutes les patientes entreprennent un programme de biorétroaction thermale incluant 7 séances d'entraînement individuel dans une clinique de maux de tête située en milieu universitaire. Durant cet entraînement, les patientes qui abusent de la médication sont encouragées à diminuer et à interrompre leur médication. Les résultats démontrent que les deux groupes présentent une diminution statistiquement et cliniquement significative de leurs maux de tête. L'absence de différences significatives entre les deux groupes suggère que la biorétroaction thermale constitue une stratégie efficace dans la gestion des maux de tête induits par la médication. Cependant, le retrait de la médication est souligné tout au long du traitement parla biorétroaction.