Abstract Ischemic heart disease is one of the leading cause of death in the Western world. There is convincing evidence that stem cell therapy improves cardiac function and reduces the scar formation following an acute myocardial infarction (AMI). The mechanisms involved in the recovery remain partly unknown. Direct injection of stem cells into myocardium is a widely used transplantation technique though there are few details available about the behavior of cells after transplantation. A cardiac explant culture model simulating tissue stress was developed in this study to examine in detail the properties of the stem cells after their transplantation. The migration range in myocardium and the number of adherent stem cells increased with time. In vitro and in vivo studies revealed that after their administration, the stem cells became localized in the slit-like spaces, such as in the capillaries. Even though the study outcomes regarding the impact of stem cell therapy in recovery after AMI have been largely promising, the results of the clinical studies have proved to be more controversial. If one wishes to evaluate the true contribution of the stem cell therapy to the recovery, it is essential to devise a reliable study method for cell targeting. Here, iron labeled stem cells in combination with magnetic resonance imaging (MRI) were used. The MRI data corresponded to the histological results. Thus, it is concluded that MRI is a feasible method for monitoring the effectiveness of cell targeting. Stem cell treatment was shown to increase cardiac function at three weeks after AMI. If there was a high number of stem cells in cardiac tissue after transplantation, this predicted a greater improvement in cardiac function. Improper stem cell injection may lead to leakage of the stem cells out of the myocardium, leading to unreproducible study results. Inflammation modulating factors secreted by the stem cells are considered as key mechanisms in the recovery after AMI. There were differences in the cytokine levels between the stem cell treated and control groups in a clinical and in vivo animal study i.e. stem cell therapy exerted a balancing effect on the inflammatory process, a crucial component in the optimal recovery after AMI. The present study reveals many properties of stem cells, importance of cell targeting and the influence of stem cell therapy on cytokine levels after AMI. / Tiivistelmä Iskeeminen sydänsairaus on yksi yleisimmistä kuolinsyistä länsimaissa. Tutkimusten mukaan kantasoluterapia parantaa sydämen toimintakykyä ja pienentää akuutin sydäninfarktin jälkeen sydämeen muodostuvan arpikudoksen määrää. Paranemiseen liittyvät mekanismit ovat edelleen osittain tuntemattomia. Kantasolujen ruiskutus suoraan sydämeen on paljon käytetty menetelmä, vaikka solujen käyttäytymistä ei tunneta tarkkaan.Tutkimuksessa kehitetyn kudoksen stressitilaa simuloivan sydänkudoksen kasvatusmenetelmän avulla tutkittiin siirrettyjen kantasolujen toimintaa yksityiskohtaisesti. Kantasolujen vaeltaman matkan sydänkudoksessa ja kiinnittyneiden kantasolujen lukumäärä havaittiin kasvavan ajan kuluessa. In vitro ja in vivo tutkimuksissa havaittiin kantasolujen sijaitsevan ruiskutuksen jälkeen rakomaisissa paikoissa kuten pienissä verisuonissa. Vaikka tutkimustulokset kantasoluterapian hyödyistä paranemisen suhteen ovat pääosin lupaavia, kliinisten tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia. Todellisen kantasoluhoidon vaikutuksen arvioimiseksi tarvitaan luotettava menetelmä varmistamaan kantasolujen hakeutuminen vaurioalueelle. Tässä tutkimuksessa rautaleimattujen kantasolujen paikantamisessa käytetty magneettikuvantaminen vastasi histologisia löydöksiä. Magneettikuvantaminen todettiin käyttökelpoiseksi menetelmäksi solujen paikallistamisessa. Kantasoluhoidon osoitettiin parantavan sydämen toimintakykyä kolme viikkoa akuutin sydäninfarktin jälkeen. Suuri kantasolumäärä sydänkudoksessa siirron jälkeen ennusti parempaa toipumista. Puutteellisesti suoritettu kantasoluruiskutus voi johtaa kantasolujen vuotamiseen pois sydänkudoksesta aiheuttaen vaihtelevuutta tutkimustuloksiin. Kantasolujen erittämiä tulehdusta sääteleviä tekijöitä pidetään tärkeimpänä mekanismina paranemisprosessissa. Tutkimus osoitti eroavaisuuksia kantasoluhoidetun ja kontrolliryhmän välillä. Kliinisessä ja koe-eläintutkimuksessa kantasolusiirrolla todettiin tulehdusreaktiota tasapainottava vaikutus, mikä on tärkeää optimaalisen sydänlihaskudoksen paranemisen kannalta akuutin sydäninfarktin jälkeen. Tutkimus toi esiin monia kantasolujen ominaisuuksia, solujen paikantamisen tärkeyden ja kantasoluhoidon vaikutuksen sytokiinipitoisuuksiin akuutin sydäninfarktin jälkeen.

Abstract Schizophrenia and other psychotic disorders are severe and disabling mental disorders that break out during early adulthood, often when a person is in his/her early 20s. Furthermore, functional decline in many cognitive areas, including the ability to communicate in social interactions and impaired facial expression recognition, is typical to patients with schizophrenia. Understanding the risk factors of psychosis is essential as these disorders may be more amenable to treatment in their early stages. However, recognition of those at the highest risk of psychosis is challenging as no definitive biomarkers are available. Functional MRI is a promising tool that can potentially identify neural signals relating to the individual’s risk of psychosis onset. Psychotic disorders are etiologically heterogeneous disorders — both environmental and genetic factors have been linked to the onset of psychotic disorders. The most influential risk factor for a psychotic disorder is familial risk with genetic loading. The present study examines whether familial risk of psychosis (FR), the polygenic risk score for schizophrenia (PRS) and early adversity associate with brain response to faces. We used fMRI to measure blood oxygen level dependent (BOLD) response to faces. Our study showed that FR associated with deviant prefrontal cortex BOLD responses. In addition, we detected that interregional BOLD signal and grey matter volume varied as a function of PRS; the lowest functional and structural covariance was detected in individuals with high PRS. We also detected that early adversities associated with brain response to faces and that this association varied as a function of glucocorticoid receptor gene expression. Our findings indicate that the above risk factors of psychosis associate with brain response to faces. / Tiivistelmä Skitsofrenia ja muut psykoosisairaudet ovat vakavia mielenterveyden häiriöitä, jotka puhkeavat usein nuorella aikuisiällä. Eräs tyypillinen piirre psykoosisairauksille on vaikeus tunnistaa muiden ihmisten kasvonilmeitä. Psykoosisairauksien riskitekijöiden ymmärtäminen on tärkeää, sillä hoito tehoaa parhaiten sairastumisen alkuvaiheessa. Suurimmassa psykoosivaarassa olevien henkilöiden tunnistaminen on kuitenkin haastavaa, sillä luotettavia tautiin liittyviä biomarkkereita ei ole saatavilla. Toiminnallinen magneettikuvaus (fMRI) on lupaava työkalu, jolla saattaa olla tulevaisuudessa käyttöarvoa psykoosivaaraan liittyvien aivomuutosten tunnistamisessa. Etiologialtaan psyykoosisairaudet ovat heterogeenisiä: sekä ympäristö että perinnölliset tekijät vaikuttavat yksilön sairastumisriskiin. Voimakkain riskitekijä on suvullinen psykoosialttius. Tässä osajulkaisuväitöskirjassa tutkitaan suvullisen psykoosialttiuden, skitsofrenian polygeenisen riskipisteen (PRS) sekä varhaisten vastoinkäymisten yhteyttä aivojen kasvonilmeitä tulkitsevaan järjestelmään. Tutkimuksessa on hyödynnetty fMRI-kuvausta kasvonilmestimuluksen aikana. Tutkimuksessamme suvullinen psykoosialttius oli yhteydessä etuotsalohkon fMRI-signaalimuutoksiin. Tämän lisäksi havaitsimme, että kasvonilmejärjestelmän fMRI-signaalin ja harmaan aineen kovarianssi oli yhteydessä PRS:ään: matalin aivoalueiden välinen korrelaatio havaittiin henkilöillä, joiden PRS oli korkea. Havaitsimme myös, että varhaiset vastoinkäymiset ovat yhteydessä kasvonilmeiden aikaansaamiin aivovasteisiin. Tämä assosiaatio oli myös yhteydessä glukokortikoidireseptorin geenin ilmentymiseen. Väitöskirjan löydökset viittaavat siihen, että edellä mainitut psykoosin riskitekijät ovat yhteydessä kasvonilmeitä tulkitsevaan järjestelmään.