Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine générale : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11064. Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse de doctorat : Médecine : Nancy 1 : 2000. / 2000NAN11310. Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse (D. en psychologie)--Université du Québec à Montréal, 2005. / En tête du titre: Université du Québec à Montréal. Bibliogr.: f. [232]-244. Publié aussi en version électronique.

Les nouvelles technologies d’assistance offrent aux personnes âgées avec des troubles cognitifs comme la maladie d’Alzheimer la possibilité de prolonger leur autonomie. Cependant, leur utilisation dans la vie quotidienne par cette population reste faible. L’inadéquation entre les caractéristiques des technologies et les spécificités de cette population, ainsi que la course aux fonctionnalités rendent ces technologies toujours plus complexes à apprendre à utiliser. Une des pistes de solution est d’aider le concepteur à comprendre les spécificités de la population, afin de concevoir des technologies d’assistance facile à apprendre. Cette thèse vise à contribuer à l'apprentissage des nouvelles technologies en proposant un cadre de conception de technologies d’assistance faciles à apprendre pour des personnes âgées avec la maladie d’Alzheimer. Dans cette optique, un outil d'assistance a été développé : un calendrier interactif pour faciliter l'organisation quotidienne. Deux expérimentations ont été ensuite menées afin de déterminer les facilitateurs et les barrières qui pourraient influencer l’apprenabilité d’une technologie d’assistance pour des personnes âgées avec la maladie d’Alzheimer. La première expérimentation se décomposait en deux séances où sept personnes âgées et cinq personnes avec Alzheimer ont interagi avec le calendrier et ont exprimé sous forme de dessin et de questionnaire comment elles étaient familières avec l'usage de son homologue traditionnel, le calendrier mural. La deuxième expérimentation, réalisée au domicile de deux personnes âgées avec Alzheimer, a duré entre 5 et 6 mois selon les participants pendant lesquels le calendrier était appris puis laissé au domicile de la personne âgée pour qu'elle l'utilise à sa guise. Une modalité d’affichage de l’interface utilisateur dite multicouches a été utilisée chez un des participants afin de l’accompagner dans son apprentissage. Cette approche consiste à diviser l’interface utilisateur en plusieurs couches dont chacune contient un ensemble de fonctionnalités. Tandis que l’autre modalité est sans multicouches et donne accès à toutes les fonctionnalités de la technologie d’assistance durant l’apprentissage. Les résultats de ces expérimentations ont montré que cette population était capable d’apprendre à utiliser une technologie d’assistance. Cependant, il est nécessaire que le concepteur prenne en considération l’expérience antérieure, les capacités physiques, perceptuelles et cognitives résiduelles de cette population afin d’adapter les caractéristiques de l’interface utilisateur de la technologie d’assistance. Les contributions de ce travail de recherche s’articulent autour de la conception de technologies d’assistance pour les personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer. La première contribution porte sur l’identification des facilitateurs et des barrières jouant un rôle dans l’apprenabilité de ce type de produit technologique. La seconde contribution porte sur la conception et l’implémentation de l’approche par multicouches dans une technologie d’assistance pour des personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer. Et enfin la dernière contribution porte sur la proposition d’un cadre de conception pour améliorer l’apprenabilité des technologies d’assistance pour personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer.

La métabolomique consiste en l'analyse exhaustive du métabolome d'un système biologique qui est réalisée par l'utilisation conjointe d'une ou plusieurs techniques analytiques et d'outils chimiométriques. Elle permet une mesure globale de la réponse métabolique grâce à la caractérisation et à la quantification de métabolites dans un échantillon donné. Ici, la technique analytique utilisée a été la RMN du proton. Ce travail de thèse a permis d'appliquer la démarche métabolomique à quatre pathologies en se focalisant sur un aspect précis de chaque maladie. Un large éventail d'échantillons a été étudié, allant de lignées cellulaires à des échantillons humains en passant par des cerveaux de souris. La première pathologie étudiée a été le mélanome. Pour cela, des études ont été effectuées sur une lignée cellulaire de mélanome dans laquelle la protéine HIF-1a a été réprimée et sur des tumeurs de souris xénogreffées avec et sans traitement au vémurafénib. Enfin, une étude préliminaire a été réalisée sur des mélanomes de patients. Ces trois études ont montré d'importants désordres au niveau du métabolisme bio-énergétique. Une étude métabolomique sur la maladie d'Alzheimer constitue la deuxième partie de notre travail. Les profils métaboliques de liquides céphalo-rachidiens de sujets sains et de patients ont été comparés afin de mettre en évidence d'éventuelles modifications métaboliques. Dans la troisième partie, nous nous sommes intéressés à une maladie orpheline, l'hypophosphatasie, à travers la première analyse métabolomique de cerveaux d'un modèle murin de cette pathologie. La dernière partie décrit les différences métaboliques provoquées par des modifications structurales de la protéine IRE1 dans une lignée cellulaire de glioblastome. / Metabolomics consists in the general analysis of the metabolome of a biological system which is achieved by the use of one or more analytical techniques combined with chemometric tools. It allows an overall measurement of the metabolic response through the characterization and quantification of metabolites in a given sample. Herein, proton NMR was chosen as the analytical technique. This work allowed us to apply metabolomic study to four diseases. Our research focused on a specific aspect of each disease. A wide range of samples has been studied here, from cell lines to human samples through biopsies mouse brain. The first chapter is dedicated to the study of melanoma and deals with a human melanoma cell line in which the HIF-1a protein was restrained. Melanoma tumors of xenograft mice were studied with and without vemurafenib treatment. Thanks to these results, we were able to start a preliminary study concerning the tumors of human patients. These three studies show melanoma disorders within the bioenergetic metabolism. The second part of this work is related to the metabolomic study of Alzheimer's disease. Cerebrospinal fluids of healthy and diseased patients were compared to highlight any metabolic modification. In the third part, we present the first metabolomic study of a rare disease: hypophosphatasia. Furthermore, unlike the previous work concerning this disease, we chose to use murine model to detect any metabolic modification within mice brain. In the last part, a study of glioblastoma was performed to show metabolic differences due to changes in IRE1 protein in a glioblastoma cell line.

La maladie d’Alzheimer (MA) est un désordre neurologique progressif et irréversible caractérisé par l’accumulation de peptides β-amyloïdes, de plaques amyloïdes et de dégénérescence neurofibrillaires. L’inflammation et des altérations du système immunitaire ont été reliées à la MA, suggérant que le système immunitaire périphérique pourrait jouer un rôle pendant la phase asymptomatique de la maladie. Les lymphocytes natural killer et les neutrophiles (PMN) participent à la surveillance immune innée et leurs rôles demeurent controversés dans la MA. Nous avons étudié les changements phénotypiques et fonctionnels des cellules NK et des PMN du sang périphérique dans une cohorte de patients composée de personnes âgées en bonne santé, de patients amnestic mild cognitive impairment (aMCI) et de personnes atteintes de la MA à un stade léger (mMA). L’analyse phénotypique des lymphocytes NK a révélé des différences d’expression de CD16 (augmenté chez les patients mMA), de NKG2A (diminué chez les patients aMCI), et des TLR2 et TLR9 (tous deux diminués chez les patients mMA). Les tests fonctionnels ont révélé que l’activité cytotoxique des lymphocytes NK ainsi que leur capacité de dégranulation étaient inchangés dans les 3 groupes de patients. Au contraire, l’expression du récepteur CD95 était augmentée chez les aMCI et mMA et l’expression de granzyme B et la production de cytokines telles que TNFα et IFNγ étaient augmentées chez les aMCI mais pas chez les patients mMA. Le chimiotactisme induit par la chimiokine CCL19 et non par CC21 était diminué chez les aMCI et mMA, malgré l’augmentation de l’expression du CCR7 chez les patients aMCI. L’analyse des PMN révèle une augmentation spécifique de l’expression de CD177 chez les patients mMA. La stimulation à l’IL-8 entraine l’augmentation attendue de l’intégrine CD11b à la surface des PMN des patients âgés contrôles, mais les patients aMCI et mMA ne répondent pas. La baisse de l’expression des récepteurs CD14 et CD16 a été observée sur les PMN des patients mMA uniquement. Au contraire, seul les PMN des patients aMCI présentent une baisse de l’expression du marqueur CD88 et du TLR2. La phagocytose est différentiellement diminuée dans les PMN des patients aMCI et mMA tandis que l’ingestion de particules de Dextran est absente uniquement chez les patients mMA. Le killing contre Candida albicans est sévèrement diminué dans les groupes aMCI et mMA, alors que la production de radicaux libres est seulement diminuée au stade mMA. La production de cytokines inflammatoires (TNFα, IL-6, IL-1β, IL-12p70) et de chimiokines (MIP-1α, MIP-1β, IL-8) en réponse à une stimulation au LPS est très basse chez les patients aMCI et absente chez les mMA. Ces résultats suggèrent un état d’activation des cellules NK chez les patients aMCI qui pourrait refléter une réponse immunitaire active dirigée contre une agression encore non identifiée. L’altération différentielle des capacités de réponse à des agressions pathologiques des PMN des patients aMCI et mMA pourrait se traduire par une baisse progressive de la réponse immune associée au développement de la MA.

En à peine plus de deux décennies, la maladie d’Alzheimer est devenue un objet de préoccupation majeure du monde de la prise en charge professionnelle des personnes âgées. Une démographie croissante des personnes concernées parmi le public du secteur ainsi qu’une mobilisation de l’action publique autour du phénomène ont contribué à en faire un problème de santé publique prioritaire. La thèse analyse la manière dont les pratiques professionnelles, en particulier dans les établissements d’hébergement pour personnes âgées, se sont réorganisées autour de cet enjeu. Elle éclaire le processus de spécialisation que connaissent ces institutions, dès lors qu’elles circonscrivent une partie de la population hébergée en la considérant comme spécifique et en développant pour elle des traitements particuliers. L’analyse repose sur une enquête ethnographique mobilisant observations, entretiens et analyse documentaire, menée dans deux établissements, l’un sanitaire, l’autre médico-social. Elle permet de documenter les cadres de compréhension des difficultés qui se font jour dans l’accompagnement de certaines personnes, ainsi que les solutions et adaptations qui sont développées pour y répondre. L’enquête met en évidence un processus de spécialisation affectant les pratiques professionnelles à trois niveaux différents. Au niveau de l’institution, elle montre qu’il se traduit par une évolution de l’organisation institutionnelle, qui prend en particulier la forme de dispositifs de prise en charge temporaire dédiés à la maladie d'Alzheimer et spatialement séparés du reste des lieux d’hébergement. Cette apparente mise à l’écart prend son sens dans la perspective du temps long : l’histoire des établissements d’hébergement pour personnes âgées permet en effet d’appréhender ce que la spécialisation institutionnelle doit à l’évolution contemporaine du mandat de ces institutions. Le mouvement de spécialisation autour de la maladie d'Alzheimer est ensuite saisi au niveau de l’éthique professionnelle qui s’organise autour du soin. Les épreuves produites aux yeux des professionnels par les particularités d’un public qui ne semble pouvoir s’inscrire dans les modalités ordinaires de la relation de soin amènent à des modulations de cette éthique, voire même à une remise en cause du sens que donnent les soignants à l’accompagnement et au soin. Enfin, le processus de spécialisation affecte les métiers impliqués dans la prise en charge. L’enquête fait apparaître l’évolution de leur contenu, mais aussi les réorganisations des relations entre les métiers que la spécialisation Alzheimer induit dans l’écologie professionnelle du secteur gérontologique. / Over the last two decades, Alzheimer's disease has become a major preoccupation for those working within the sector of aged care. The number of persons concerned as well as a growing public concern and policy interventions by the French public authorities have contributed towards maling the treatment of Alzheimer's disease a significant public health priority. This

La maladie d'Alzheimer (MA) est la principale cause de démence chez les personnes âgées et affecte environ vingt-quatre millions de personnes à travers le monde. Au Canada, il est estimé que d'ici 2030 plus d'un million de personnes pourrait vivre avec une démence. Outre les symptômes cliniques, comme la perte mémoire et les changements de personnalité, la maladie d'Alzheimer est caractérisée par l'accumulation cérébrale de plaques séniles composées d'agrégats extracellulaires de peptides Aβ ainsi que d'enchevêtrement s neurofibrillaires constitués de la protéine tau hyperphosphorylée sous sa forme insoluble. D'autres dysfonctions peuvent être observées, notamment les déficits vasculaires qui seraient les premiers à apparaitre avant tout premier symptôme clinique. De manière intéressante, les personnes atteintes de démence incluant la maladie d'Alzheimer ont été touchées de manière disproportionnée par la pandémie COVID-19. De plus, ces deux maladies partagent des facteurs de risque communs comme l'âge, les maladies cardiovasculaires ou encore l'obésité. Ainsi, des associations entre le risque d'infection par le SRAS-CoV-2, virus responsable de la pandémie COVID-19, et le déclin cognitif sont actuellement explorés afin d'en comprendre les mécanismes. L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) est une carboxypeptidase transmembranaire considérée comme étant le principal site d'entrée du virus SARS-CoV-2 à l'intérieur des cellules mais elle appartient également au système rénine-angiotensine, régulateur clé de la pression artérielle. Cependant, bien que la protéine ACE2 soit exprimée dans le cerveau, sa localisation cellulaire et ses rôles restent obscures. De même, les connaissances sur ACE2 dans un cas pathologique comme celui de la maladie d'Alzheimer restent limitées. Ainsi, l'objectif générale de cette thèse était de mieux comprendre ACE2 en lien avec la MA et le déclin cognitif. Dans un premier temps, des échantillons cérébraux provenant de 60 volontaires d'une grande étude longitudinale clinique et neuropathologique, la Religious Order Study, ont été utilisés. Pour chaque sujet, nous avons étudié trois fractions distinctes; une fraction TBS-soluble qui comporte les protéines extracellulaires et cytoplasmiques, une fraction détergent-soluble qui comporte les protéines membranaires et enfin une fraction enrichie en microvaisseaux. Les résultats d'immunobuvardage ont montré une augmentation des niveaux d'ACE2 chez les sujets atteints de la MA dans la fraction TBS-soluble et ces niveaux étaient corrélés de manière négative avec le score cognitif global. D'autres associations ont été mises en évidence, notamment avec des marqueurs neurovasculaires. Des mesures d'ARNm et protéiques dans une seconde cohorte (n=82) ont également confirmé l'augmentation des niveaux cérébraux d'ACE2. Ces résultats, différents de ceux disponibles dans la littérature, montrent que les niveaux de notre protéine d'intérêt sont altérés dans la MA. Concernant la localisation cellulaire cérébrale, de prime abord, encouragés du fait des résultats de séquençage d'ARN sur cellule unique (scRNAseq) chez la souris, nous nous attendions à observer une expression vasculaire majoritaire dans les échantillons humains. Nos résultats ont pourtant montré que, contrairement à la souris, chez l'humain, ACE2 est autant exprimé au niveau parenchymal que vasculaire. Par ailleurs, une forte expression au niveau des neurones, incluant leurs noyaux, a été observée grâce aux techniques d'immunofluorescence et d'immunohistochimie. En utilisant comme outil expérimental la souris 3xTg-AD, nous avons mis en évidence que les niveaux d'ACE2 n'étaient pas impactés par la neuropathologie Alzheimer Aβ et tau, ni par l'âge ou la prise d'une diète enrichie en gras. Ces derniers résultats sont toutefois à interpréter avec précaution, étant donné la différence d'expression cellulaire entre l'human et la souris. En somme, ces résultats montrent que les niveaux de la protéine ACE2 sont impactés dans la MA et que son expression n'est pas seulement vasculaire chez l'humain. Bien que son rôle dans le système rénine angiotensine ne soit plus à démontrer, il est possible que ses mécanismes d'action au niveau neuronal soi ent sous-estimés en raison du manque d'études à son sujet. Ces nouveaux résultats mettent en avant de nouvelles potentielles cibles pour mieux comprendre la MA et appréhender ses mécanismes sous-jacents, ce qui in fine pourra conduire à développer de meilleurs traitements pour la pathologie. / Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of dementia in older adults and affects approximately twenty-four million people worldwide. In Canada, it is estimated that by 2030 more than a million people could be living with dementia. In addition to clinical symptoms, such as memory loss and personality changes, Alzheimer's disease is characterized by the brain accumulation of senile plaques composed of extracellular aggregates of Aβ peptides as well as neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau protein in its insoluble form. Other dysfunctions can be observed and in particular vascular deficits which would be the first to appear before any first clinical symptom. Interestingly, people with dementia including Alzheimer's disease have been disproportionately affected by the COVID-19 pandemic. In addition, these two diseases share common risk factors such as age, cardiovascular diseases and obesity. Thus, associations between the risk of infection by SARS-CoV-2, the virus responsible for the COVID-19 pandemic, and cognitive decline are currently being explored in order to understand their mechanisms. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) is a transmembrane carboxypeptidase considered to be the main entry site of the SARS-CoV-2 virus inside cells but it also belongs to the renin-angiotensin system, a key regulator of blood pressure. However, although the ACE2 protein is expressed in the brain, its cellular localization and roles remain unclear. Likewise, knowledge of ACE2 in a pathological case such as Alzheimer's disease remains limited. Thus, the general objective of this thesis was to better understand ACE2 in relation to AD and cognitive decline. First, brain samples from 60 volunteers from a large longitudinal clinical and neuropathological study, the Religious Order Study, were used. For each subject, we studied three distinct fractions; a TBS-soluble fraction which includes extracellular and cytoplasmic proteins, a detergent-soluble fraction which includes membrane proteins and finally a fraction enriched in microvessels. Immunoblot results showed increased ACE2 levels in AD subjects in the TBS-soluble fraction and these levels were negatively correlated with the global cognitive score. Other associations have been highlighted, notably with neurovascular markers. mRNA and protein measurements in a second cohort (n=82) also confirmed increased brain levels of ACE2. These results, rather different to those available in the literature, show that the levels of our protein of interest are altered in AD. Concerning cerebral cellular localization, at first glance, encouraged by the results of single cell RNA sequencing (scRNAseq) in mice, we expected to observe a mostly vascular expression in human samples. However, our results showed that in humans, ACE2 is expressed as much at the parenchymal as at the vascular level. Furthermore, strong expression in neurons, including their nuclei, was observed using immunofluorescence and immunohistochemistry techniques. Using the 3xTg-AD mouse as an experimental tool, we demonstrated that ACE2 levels were not impacted by Alzheimer's neuropathology -i.e. Aβ and tau-, nor by age or intake of a fat-enriched diet. These latest results should however be interpreted with caution, given the difference in cellular expression between humans and mice. In summary, these results show that ACE2 protein levels are impacted in AD and that its expression is not only vascular in humans. Besides its role in the renin-angiotensin system, it is possible that its mechanisms of action at the neuronal level are underestimated due to a lack of studies. These novel results highlight new potential targets to better understand AD and understand its underlying mechanisms, which ultimately could lead to the development of better treatments for the pathology.

La maladie d'Alzheimer (MA) constitue la cause de démence la plus répandue à travers le monde, pour laquelle il n’existe aucun traitement à ce jour. La MA est une maladie neurodégénérative associée à une détérioration progressive de la mémoire et au déclin cognitif, menant ultimement à la perte des fonctions exécutives. Cette maladie se caractérise principalement par l'accumulation et l'agrégation de la protéine neurotoxique bêta-amyloïde (Aβ) dans la neurovasculature et le parenchyme cérébral, coïncidant avec la dysfonction et la dégénérescence des neurones. Malheureusement, les causes exactes de la maladie demeurent inconnues. Toutefois, des études ont souligné le dysfonctionnement de la vasculature cérébrale et de l’immunité innée dans la pathophysiologie de la MA, soit deux systèmes biologiques cruciaux pour le maintien de l’homéostasie au cerveau. Afin d’étudier leurs rôles dans les cascades neurodégénératives observées dans la MA, nous avons réalisé trois études distinctes visant à moduler la fonctionnalité de ces deux systèmes biologiques importants. Pour ce faire, nous avons employé diverses approches, d’abord chirurgicale pour induire la défaillance de la vasculature cérébrale, ensuite pharmacologique dans le but de réguler la réponse immunitaire au cerveau, et enfin, en modélisant deux facteurs de risques majeurs associés à la MA, soit l’âge et la diète riche en gras, afin d’identifier les mécanismes régissant la dysfonction de ces systèmes. Les résultats de ces trois études constituant cette thèse soulignent le rôle crucial de la vasculature cérébrale et de l’immunité innée dans le maintien de l’homéostasie au cerveau, impliquant non seulement l’élimination de l’Aβ, mais également la régulation de la réponse inflammatoire, favorisant ainsi un environnement sain pour les neurones. En ce sens, nos résultats suggèrent que leur défaillance contribuent inévitablement à l’initiation des cascades neurodégénératives observées dans la MA. Les retombées de ces travaux auront sans nul doute approfondi notre compréhension de cette terrible maladie. / Alzheimer's disease (AD) constitutes the most common cause of dementia worldwide, for which there is no curative treatment to date. AD is a neurodegenerative disease associated with progressive memory impairment and cognitive decline, which ultimately leads to the loss of executive functions. The main pathological hallmark is the accumulation and aggregation of the neurotoxic amyloid-beta (Aß) peptide within the neurovasculature and the brain parenchyma, coinciding with the dysfunction and degeneration of neurons. Unfortunately, the exact causes of AD remain unknown. However, several studies have highlighted the dysfunction of the cerebral vasculature and innate immunity in the pathophysiology of AD, which are two crucial biological systems for homeostasis in the brain. To investigate their implications in neurodegenerative cascades observed in AD, we conducted three separate studies to modulate the function of these important biological systems. To this end, we used various approaches, first surgical to induce cerebral vasculature dysfunction, then pharmacological in order to regulate the immune response in the brain, and finally, we modeled two major risk factors associated with AD, namely age and high fat diet, in order to identify mechanisms underlying the dysfunction of these systems. Our results obtained from these studies that constitute this thesis emphasize the crucial role of the cerebral vasculature and innate immunity in the maintenance of homeostasis in the brain, involving, on one hand, the elimination of Aß and, on the other hand, the regulation of the inflammatory response, thus promoting a healthy environment for neurons. As such, our results suggest that their dysfunction will inevitably contribute to the initiation of neurodegenerative cascades observed in AD. The impact of this work will undoubtedly deepen our understanding of this terrible disease.

La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par une perte synaptique et neuronale. La présence de mutations dans le gène codant pour la Préséniline 1 (PS1) conduit à une forme très agressive de la MA et les mutants PS1 pourraient amplifier la perte synaptique et neuronale. La MA est aussi marquée par une augmentation de la protéine Butyrylcholinestérase (BuChE) qui joue un rôle dans la dégradation de l’Acétylcholine (ACh). De plus, l’ACh est diminuée dans la MA. La Synaptophysine (Syn), marqueur de la synaptogenèse est aussi diminuée dans la MA. Des études antérieures au laboratoire ont démontré une interaction de PS1 avec la Neural-Plakophilin-Related Armadillo Protein(NPRAP), une protéine neuronale dont la délétion du gène entraîne des déficits cognitifs importants. De précédents travaux au sein du laboratoire ont mis en évidence que NPRAP module l’expression du gène de BuChE et semble également intervenir dans l’expression de Syn. De plus, nous avons identifié une mutation dans le gène NPRAP qui serait associée au développement de la MA. L’hypothèse de mon projet de maitrise est que PS1 et NPRAP sont importants pour le maintien de l’intégrité neuronale, via Syn et BuChE. Mon objectif est d’étudier l’effet de PS1 et NPRAP sauvageset mutantes (PS1 L392V / PS1 M146L / NPRAP G810R) sur la modulation des niveaux protéiques et de l’ARNm de Syn et BuChE. Le niveau protéique et d’ARNm de Syn et BuChE ont été analysé dans les cellules HEK-293 et SH-SY5Y. Nous avons également vérifié l’expression de Syn et BuChE au niveau cellulaire par l’immunofluorescence. Les résultats obtenus mettent en évidence une augmentation du niveau de BuChE dans les cellules SH-SY5Y transfectées par PS1-M146L et NPRAP sauvage. Aucune modulation du niveau protéique ou de l’ARNm de synaptophysine n’a été détecté et les analyses d’immunofluorescence ne sont pas concluantes. Des analyses supplémentaires permettront de valider l’impact de PS1 M146L et NPRAP sauvage sur l’expression de BuChE. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by synaptic and neuronal loss. The presence of mutations on the Presenilin 1 (PS1) gene are associated with a very aggressive form of AD and these mutations could amplify the synaptic and neuronal loss. AD is also characterized by the increase in Butyrylcholinestérase protein (BuChE) which plays a role in acetylcholine (ACh) degradation. Moreover, ACh is decreased in AD. Synaptophysin protein (Syn), a marker of synaptogenesis has also been shown to be decreased in AD. Prior studies in the laboratory demonstrated an interaction between PS1 andNeural-Plakophilin-Related Armadillo Protein (NPRAP), a neuronal protein whose gene deletion causes important cognitive dysfunctions. Previous work has shown that NPRAP modulates expression of BuChE gene and seems to be involved in Syn expression. Furthermore, we identified a mutation in NPRAP’s gene that could be associated with the development of AD.My hypothesis is that PS1 and NPRAP are important for the maintenance of neuronal integrity, via Syn and BuChE. My objective was to study the effect of the wild-type and mutated form of PS1 and NPRAP (PS1 L392V / PS1 M146L / NPRAP G810R) on the modulation of Syn and BuChE’s levels. Syn and BuChE’s expression were analysed at the protein level and ARNm level in HEK-293 and SH-SY5Y cells. We also verified Syn and BuChE expression at the cellular level by Immunofluorescence. The results obtained seems to indicate an increase of the level of BuChE in SH-SY5Y transfected cells by PS1-M146L and NPRAP sauvage. There is no significant variation of Syn level and immunofluorescence analysis were not conclusive. Other experiments will be necessary to verify the impact of PS1 M146L and NPRAP sauvage on the expression of BuChE’s.