Cette thèse avait pour but d'illustrer l'intérêt de méthodes statistiques avancées lorsqu'on s'in­ téresse aux associations entre différents facteurs et la progression de la maladie rénale chronique (MRC). Dans un premier temps, une revue de la littérature a été effectuée alin d'identifier les méthodes classiquement utilisées pour étudier les facteurs de progression de la MRC ; leurs limites et des méthodes permettant de mieux prendre en compte ces limites ont été discutées. Notre second travail s'est concentré sur les analyses de données de survie et la prise en compte de la censure par intervalle, qui survient lorsque l'évènement d'intérêt est la progression vers un stade spécifique de la MRC, et le risque compétitif avec le décès. Une comparaison entre des modèles de survie standards et le modêle illness-death pour données censurées par intervalle nous a permis d'illustrer l'impact de la modélisation choisie sur les estimations à la fois des effets des facteurs de risque et des probabilités d'évènements, à partir des données de la cohorte NephroTest. Les autres travaux ont porté sur les analyses de données longitudinales de la fonction rénale. Nous avons illustré l'intérêt du modèle linéaire mixte dans ce contexte et présenté son extension pour la prise en compte de sous-populations de trajectoires de la fonction rénale différentes. Nous avons ainsi identifier cinq classes, dont une avec un déclin très rapide et une autre avec une amélioration de la fonction rénale au cours du temps. Des perspectives de travaux liés à la prédiction permettent enfin de lier les deux types d'analyses présentées dans la thèse. / The objective of this thesis was to illustrate the benefit of using advanced statistical methods to study associations between risk factors and chrouic kidney disease (CKD) progression. In a first time, we conducted a literature review of statistical methods used to investigate risk factors of CKD progression, identified important methodological issues, and discussed solutions. In our sec­ ond work, we focused on survival analyses and issues with interval-censoring, which occurs when the event of interest is the progression to a specifie CKD stage, and competing risk with death. A comparison between standard survival models and the illness-death mode! for interval-censored data allowed us to illustrate the impact of modeling on the estimates of both the effects of risk factors and the probabilities of events, using data from the NephroTest cohort. Other works fo­ cused on analysis of longitudinal data on renal function. We illustrated the interest of linear mixed mode! in this context and presented its extension to account for sub-populations with different trajectories of renal function. We identified five classes, including one with a strong decline and one with an improvement of renal function over time. Severa! perspectives on predictions bind the two types of analyses presented in this thesis.

Contexte : Les patients âgés atteints de néphropathie diabétique ne reçoivent souvent pas un traitement pharmacologique optimal. Les directives de pratique clinique actuelles n'intègrent pas le concept de soins personnalisés. Les algorithmes d'aide à la décision clinique (ADC) qui tiennent compte à la fois des preuves et des soins personnalisés pour améliorer les résultats des patients peuvent améliorer les soins aux personnes âgées. L'objectif de cette recherche est de concevoir et de valider un algorithme ADC pour la prescription d'inhibiteurs du système rénineangiotensine- aldostérone (ISRAA) pour les patients âgés atteints de diabète. Méthodes : La conception de l'algorithme ADC comprenait trois phases principales. Dans la première phase, nous avons recherché, examiné et évalué les preuves actuelles sur plusieurs sujets liés aux décisions de prescription pour les patients âgés et à l'adhésion des cliniciens aux directives de pratique. Nous avons également procédé à un examen systématique et à une méta-analyse d'essais cliniques randomisés afin de déterminer les valeurs du nombre de patients à traiter (NPT) et du délai d'obtention d'un avantage (DOA) applicables à notre population cible en vue de leur utilisation dans l'algorithme. Dans la deuxième phase, nous avons exploré les points de vue des patients et des prestataires de soins de santé sur les outils ADC en menant des entretiens avec les patients et une enquête transversale auprès des prestataires de soins de santé. Dans la troisième et dernière phase, les résultats des études réalisées dans les phases un et deux ont été utilisés pour informer le développement de l'algorithme ADC qui a ensuite été validé dans une étude Delphi. Résultats : Nous avons créé un algorithme ADC qui couvrait 16 scénarios possibles. Neuf scénarios correspondaient à des recommandations de méta-analyses, tandis que cinq scénarios correspondaient à des directives de pratique clinique. Pour les neuf cas, nous avons généré 36 recommandations personnalisées et neuf recommandations générales sur la base des valeurs NPT et DOA calculées et appariées. En outre, nous avons pris en compte l'espérance de vie et la capacité fonctionnelle du patient. L'algorithme a été validé lors de trois tours d'une étude Delphi. Conclusion : Nous avons conçu un algorithme de CDS fondé sur des preuves qui intègre des considérations souvent négligées dans les directives de pratique clinique, notamment l'espérance de vie restante, la charge médicamenteuse et l'état fonctionnel. Les prochaines étapes consistent à le tester dans le cadre d'un essai clinique afin d'étudier s'il est capable d'atteindre des objectifs cliniques prévisibles et réalistes, de maintenir la qualité de vie des personnes âgées et de réduire l'utilisation et le coût du système de santé. / Background: Older patients with diabetic nephropathy often do not receive optimal pharmacological treatment. Current clinical practice guidelines do not incorporate the concept of personalized care. Clinical decision support (CDS) algorithms that consider both evidence and personalized care to improve patient outcomes can improve the care of older adults. The aim of this research is to design and validate a CDS algorithm for prescribing renin-angiotensin aldosterone system inhibitors (RAASi) for older patients with diabetes. Methods: The design of the CDS algorithm included three main phases. In phase one, we searched, reviewed, and evaluated current evidence on several topics related to prescribing decisions for older patients and clinicians' adherence to practice guidelines. We also conducted a systematic review and a meta-analysis of randomized clinical trials to determine the number needed to treat (NNT) and time-to-benefit (TTB) values applicable to our target population for use in the algorithm. In phase two, we explored the views of patients and healthcare providers on CDS tools through conducting patient interviews and a cross-sectional survey of healthcare providers. In the third and final phase, findings from studies completed in phases one and two were used to inform the development of the CDS algorithm which was then validated using modified Delphi methodology. Results: We have created a CDS algorithm that covered 16 possible scenarios. There were nine scenarios matched to meta-analysis recommendations, while five scenarios were matched to clinical practice guidelines. For the nine cases, we have generated 36 personalized and nine general recommendations based on the calculated and matched NNT and TTB values. In addition, we have considered the patient’s life expectancy and functional capacity. The algorithm was validated in three rounds of a modified Delphi study. Conclusion: We designed an evidenceinformed CDS algorithm that integrates considerations often overlooked in clinical practice guidelines, including remaining life expectancy, medication burden, and functional status. The next steps include testing in a clinical trial to study if it is able to achieve predictable and realistic clinical goals, maintaining quality of life in older adults, and reducing healthcare system use and cost.

Toute maladie rénale chronique (MRC), et ce quelle qu’en soit la cause, aboutit à une réduction néphronique, c’est-à-dire à une diminution du nombre d’unités fonctionnelles qui assurent la fonction rénale. Celle-ci se caractérise initialement par une croissance compensatrice des néphrons sains restants. Néanmoins, elle aboutit, dans certaines circonstances, à une détérioration secondaire de ces néphrons, responsable du déclin progressif de la fonction rénale. L’étude du modèle murin de réduction néphronique par néphrectomie subtotale (Nx) a permis de souligner le rôle des facteurs génétiques dans la susceptibilité de développer une MRC. En particulier, les souris FVB/N (FVB) développent une MRC précoce et sévère après Nx, à la différence des souris C57Bl/6 (B6) qui préservent l’intégrité de leur parenchyme rénal. Mon travail de thèse avait pour objectif d’identifier de nouvelles voies moléculaires impliquées dans les processus d’adaptation et de progression des MRC en réponse à la réduction néphronique. Le projet s’est articulé autour de deux axes menés en parallèle: - une approche « globale » fondée sur l’analyse temporelle et différentielle du transcriptome rénal des souches « sensibles » (FVB) et « résistantes » (B6) après Nx ; - une approche « candidate » centrée sur l’étude du rôle de YAP/TAZ au cours de la réduction néphronique. Dans un premier travail, l’analyse du profil d’expression transcriptomique rénal des souris « résistantes » et « sensibles » a permis d’ identifier une signature Interféron (IFN) de type I uniquement chez les souris FVB pendant la phase de compensation rénale. Cette signature était corrélée à une expression plus importante : (i) de marqueurs des cellules dendritiques plasmacytoïdes, connues pour leur capacité à produire rapidement et en grande quantité de l’IFN de type I ; et (ii) de marqueurs de nécroptose, qui représente une mort cellulaire immunogène associée à la libération par les cellules endommagées de signaux « dangers » pouvant induire l’activation des cellules immunitaires. Nous avons également établi un parallélisme entre cette signature IFN et des perturbations de la prolifération des cellules tubulaires. En effet, il existe 2 jours après la Nx, une activation de p21 dans les cellules tubulaires et un probable blocage des cellules en prolifération à la transition G1/S. Nos résultats suggèrent que ce blocage retentit sur le taux de prolifération des cellules tubulaires et sous-tend une tendance à l’hypertrophie rénale chez les souris FVB au cours de la phase de compensation rénale. Ce premier travail a permis de souligner le lien potentiel entre des processus cellulaires et moléculaires survenant précocement après Nx, au cours de la phase de compensation rénale, et l’évolution ultérieure vers la MRC chez les souris FVB. Dans un second travail découlant de l’étude temporelle et différentielle de l’expression de YAP dans le modèle de Nx chez les souris FVB et B6, nous avons montré que l’expression nucléaire de YAP dans les podocytes était maintenue voire augmentée chez les souris « résistantes » et diminuait fortement chez les souris « sensibles » avec une corrélation entre cette expression et la sévérité des lésions glomérulaires. L’invalidation spécifique dans les podocytes de YAP, ou de son paralogue TAZ, chez des souris initialement « résistantes » a permis de mieux préciser leur rôle respectif dans l’adaptation des podocytes à la réduction néphronique. L’inactivation de YAP s’associe à : (i) l’apparition de lésions de hyalinose segmentaire et focale et de glomérulosclérose; (ii) une augmentation de l’apoptose glomérulaire ; (iii) une altération de l’architecture du cytosquelette des podocytes ; et (iv) une raréfaction podocytaire responsable d’une albuminurie et d’une détérioration de la fonction rénale. L’invalidation de TAZ n’induit pas de phénotype glomérulaire. A la différence de TAZ, YAP joue donc un rôle crucial dans l’adaptation podocytaire à la réduction néphronique. / Chronic kidney disease (CKD), irrespectively of the underlying cause, usually leads to nephron reduction, which is defined by a decrease in the number of the renal functional units. This is first characterized by a compensatory growth of the remaining nephrons, which in some circumstances, may result in the progressive deterioration of the initially healthy nephrons. The study of subtotal nephrectomy (Nx), a murine model of nephron reduction, has outlined the role of genetic factors in the susceptibility of developing CKD after nephron reduction. In particular, FVB/N mice (FVB) develop early and severe CKD after Nx, contrary to C57Bl/6 (B6) mice that are characterized by a preserved renal parenchyma. My work aimed at identifying new molecular pathways involved in the adaptation and progression processes in response to nephron reduction. The project was articulated around two main axes: - a "global" approach with the temporal and differential analysis of the renal transcriptome of "sensitive" (FVB) and "resistant" strains (B6) after Nx ; - a "candidate" approach centered on the study of the role of YAP/TAZ during nephron reduction. In the first work, the analysis of the renal transcriptomic expression profile of "resistant" and "sensitive" mice allowed to identify a type I interferon (IFN) signature only in the FVB mice during the renal compensation phase. This signature was correlated with a more important expression of markers of : (i) plasmacytoid dendritic cells, known for their ability to rapidly produce large amount of type I IFN; and (ii) necroptosis, an immunogenic cell death associated with the release of "danger" signals by the damaged cells that may induce activation of the immune cells. We have also established a parallelism between this IFN signature and alterations of tubular cells proliferation. Indeed, 2 days after Nx, we observed an activation of p21 in the tubular cells associated with a likely G1/S blockade of proliferating cells. Our results suggest that this cell cycle arrest affects the proliferation rate of tubular cells and underlies a trend for renal hypertrophy in FVB mice during the renal compensation phase. This first work pointed to a potential link between cellular and molecular processes occurring early after Nx, during the compensation phase, and the subsequent progression towards CKD in FVB mice. In a second work investigating the temporal and differential expression of YAP in the Nx model in FVB and B6 mice, we showed that the nuclear expression of YAP in podocytes was maintained and even increased in the “resistant” mice, and decreased significantly in "sensitive" mice with a correlation between this expression and the severity of glomerular lesions. The specific knockdown of YAP, or of its paralogous TAZ, in the podocytes of initially "resistant" mice allowed to better determine their respective role in the adaptation of these cells to nephron reduction. YAP podocyte-specific inactivation is associated with: (i) the development of focal and segmental glomerulosclerosis lesions; (ii) an increase of glomerular apoptosis; (iii) an alteration of the architecture of podocytes cytoskeleton; and (iv) podocyte rarefaction responsible for albuminuria and deterioration of renal function. Surprisingly, TAZ podocyte-specific inactivation was not associated with glomerular lesions. Contrary to TAZ, YAP plays a crucial role in podocyte adaptation to nephron reduction.