L'atteinte rénale aiguë (ARA) est une pathologie fréquente en réanimation. La littérature actuelle sur le sujet est riche mais globalement hétérogène et confuse. Ainsi, plusieurs questions clés restent à ce jour sans réponse claire. Le but de cette thèse est d'apporter des éléments nouveaux dans le domaine dans un souci de rigueur et d'originalité méthodologiques. La première partie est consacrée à l'appréciation précise de l'impact pronostique de l'ARA par le modèle à risques compétitifs de Fine et Gray. La deuxième est dédiée à l'évaluation de l'efficacité de l'épuration extra-rénale (EER) par la technique du score de propension. La troisième, enfin, s'intéresse à l'ARA induite par les produits de contraste iodés, cas particulier potentiellement grave mais étonnamment peu étudié jusqu'alors en réanimation. Les résultats soulignent le pronostic sombre associé à la survenue d'une ARA, l'efficacité incertaine de l'EER et la nécessité urgente d'uniformisation des pratiques en termes de diagnostic et de thérapeutique.

L'analyse de survie concerne la modélisation des délais de réalisation d'un unique événement. Dans de nombreuses situations cependant, les individus sont soumis à plusieurs causes d'événement exclusives, définissant un cadre dit de risques concurrents ou compétitifs. <br />Ce travail de thèse a porté sur l'étude de modèles de régression dans ce cadre. Deux approches ont été envisagéés, l'une basée sur la fonction de risque instantané cause-spécifique et l'autre sur la <br />fonction de risque instantané associée à la fonction d'incidence cumulée (ou fonction de risque de sous-répartition). Dans les deux cas, nous avons considéré une formulation à risques proportionnels, c'est à dire un modèle de Cox dans le premier cas, et un modèle de Fine & Gray dans le second cas. <br />Dans un premier temps, l'implication d'un choix de modélisation a été étudiée dans le cadre de la planification d'un essai clinique ou d'une étude pronostique. Nous avons alors developpé<br />une formule de calcul du nombre de sujets nécessaire pour le modèle de Fine & Gray. <br />Puis, les conséquences d'un modèle mal spécifié pour la fonction de risque de sous répartition ont été evaluées, en étudiant l'influence sur l'estimation du paramètre de régression dans le modèle de Fine & Gray quand le vrai modèle est un modèle à risques proportionnels pour la fonction de risque cause- <br />spécifique. Nous avons ensuite étudié les implications de l'inclusion de covariables dépendantes du <br />temps dans le modèle de Fine & Gray. <br />Enfin, nous avons présenté une synthèse didactique sur la <br />stratégie d'utilisation des approches présentées dans ce travail de thèse.

Lors de l'analyse des données recueillies dans le cadre de projets de recherche clinique, les modèles statistiques intègrent habituellement de manière homogène l'information apportée par l'ensemble des observations. Les estimations obtenues peuvent cependant être modifiées par un nombre restreint voire par une seule observation, illustrant leur influence différente. Les mesures d'influence individuelle ont été proposées pour la quantifier, à la fois dans le but de détecter lesinfluences et de mieux comprendre également les modèles auxquels elles s'appliquent. L'objet de ce travail est d'évaluer l'influence individuelle dans le cadre de modèles statistiques récents. La première partie propose une mesure de l'influence individuelle locale pour le modèle de régression du risque instantané associé à la fonction d'incidence cumulée proposé par Fine et Gray pour l'analyse de données censurées en présence de compétition. La seconde partie du travail cherche à mettre en évidence l'influence individuelle des premiers sujets inclus dans un essai séquentiel de recherche de dose de phase I ou II utilisant la méthode de réévaluation séquentielle (MRS). Une adaptation de la MRS permettant de diminuer l'influence des premiers individus est enfin proposée.

Les infections nosocomiales demeurent un véritable défi de santé publique en dépit des progrès techniques considérables enregistrés. Inhérentes à la prise en charge de soins, se sont les services de réanimation qui comptabilisent les plus fort taux de prévalence. En effet, quelle que soit leur orientation (chirurgicale, médicale ou mixte), ces services, ont pour mission la prise en charge des patients dont le processus vital est menacé par la survenue brutale d’une ou de plusieurs défaillances organiques nécessitant un arsenal diagnostic et/ou thérapeutique souvent invasif.Parmi les conséquences induites par ces infections ; i) l’allongement de la durée de séjour, ii) le surcoût, iii) une augmentation de la mortalité, et iv) la résistance bactérienne.Pouvoir anticiper en amont et en aval cette problématique aux motifs complexes et aux conséquences parfois fatales serait un atout majeur au profit des patients et un outil stratégique pour les équipes soignantes.Organisée autour de trois étapes charnières, la présente étude s’est d’abord attelée à la phasede l’identification des facteurs de risque de l’évènement nosocomial et de mortalité au service de réanimation ou s’est passé l’étude –prise en compte du case-mix du service de réanimation CHU la TIMONE-. Réalisée grâce à deux méthodes statistiques différentes à savoir la régression logistique et la méthode des risques compétitifs. L’étape suivante a consisté dans un premier temps à comparer les capacités prédictives des scores APACHE II, LOD, SOFA et SAPS II chez ces patients -hospitalisés en réanimation-ayant développé un épisode nosocomial. Dans un second temps de déterminer si la variation des scores LOD, SOFA, APACHEII et SAPS II est un facteur pronostique du risque nosocomial. Les résultats obtenus révèlent que la meilleure performance prédictive est objectivée au profit du SOFA et que seule la variation de ce même score entre le premier jour d’hospitalisation et celui du diagnostic de l’infection nosocomiale mesurée grâce à l’AUC est prédictive du risque nosocomial.À l’issue de ces étapes et au moyen des résultats obtenus une construction d’un score prédictif est réalisée grâce à la méthode de régression logistique. L’objectif de ce score est d’éclairer voire d’influencer le prescripteur lors de ses prises de décisions ou d’éventuelle démarche d’ajustement de ses conduites thérapeutiques. / Limiting nosocomial infections is still a health challenge although the technical development has improved. They are inherent in medical care and the health care services have the highest prevalence. Indeed, whatever the service (surgical, medical or both), the patients life-giving process is under attack because of the emergence of one or several organ faillures;This generates a diagnostic and therapeutic arsenal which is often invasive.Among the consequences resulting from these infections we will take into account :i) a longer stay in hospitalii) an extra costiii) a higher mortality rateiv) bacterial resistance .If we could anticipate upstream and downstream this issue with complex origins and sometimes fatal consequences, it would be a major asset for patients and a strategic tool for medical teams.The present study is organized in three parts, and first focusses onto the identification of the nosocomial event and death risk factors in intensive care where the study took place. We took into account the the case-mix of the intensive care unit in the TIMONE University Hospital. The study was made with two different statistic methods that is logistic regression and the competitive risks method.The next step first consisted in comparing the predictive capacities of the APACHE II, LOD, SOFA and SAPS II scores in nosocomial patients hospitalized in intensive care . Then it tried to determine if the variation of the LOD, SOFA, APACHEII and SAPS II scores was a prognostic risk factor.Results showed that the best predictive performance was objectively measured by the SOFA and that only the variation of this score between the first day in hospital and the day of the diagnosis of a nosocomial infection, calculated thanks to the AUC, could be predictive of a nosocomal risk. After these steps, and with the results calculated , the construction of a predictive score could be established thanks to the logistic regression method. The objective of this score is to help, or even influence the prescribing doctors when they take decisions or when they try to adjust their therapeutic practices.

La surveillance des infections acquises en réanimation (IAR) représente un outil majeur dans la stratégie de lutte contre les infections nosocomiales. Nous avons enrichi la base de données de surveillance REA-RAISIN avec des données médico-administratives du PMSI afin de disposer d’informations sur l’hospitalisation complète et d’analyser des facteurs de risques supplémentaires. L’étude descriptive détaillée des 11 années de notre cohorte a permis de montrer des variations temporelles et les groupes les plus à risque. L’estimation de l’impact de ces IAR sur la mortalité et la durée de séjour nécessite des techniques statistiques multiples afin de prendre en compte les biais dont la durée d’apparition de l’IAR et le risque compétitif. Cet impact dépend du type d’IAR. La mortalité est très impactée par les bactériémies, peu par les pneumopathies et pas par les infections urinaires. L’augmentation de la durée de séjour est la plus importante pour les pneumopathies, suivie des infections urinaires et est modérée pour les bactériémies. L’étude du portage de S. aureus méticillino-résistant est parue insuffisante pour détecter des épidémies. / Monitoring the infection acquired in intensive care units (ICU-AI) is a strategic tool for the control of hospital-associated infections. We enhanced the national surveillance database REA-RAISIN with the local diagnosis-related group database. This allows us to have data on the whole hospitalization and assess additional risk factors. The assessment of the impact of these ICU-AI on mortality and length of stay needs appropriate and multiple statistical analysis to take in account various potential bias, including time-dependent bias and competitive risk. This impact is a function of the kind of IAR. Mortality is most affected by bacteremia, more lightly by pneumonia and stay equivalent for patients with or without urinary tract infections. On the other hand, excess of length of stay was the most important for patients with pneumonia and urinary tract infections but moderate for those with bacteremia.Finally, studying the carriage of methicillin-resistant S. aureus appeared insufficient to detect outbreaks and does not measure the risk associated with SASM carriage.

Le terme analyse de survie fait référence aux méthodes utilisées pour modéliser le temps d'apparition d'un ou plusieurs événements en tenant compte de la censure. L'événement d’intérêt peut être l'apparition, la récidive d'une maladie, ou le décès. Les causes de décès peuvent présenter des valeurs absentes, une situation qui peut être modélisée par des méthodes d’imputation. Dans la première partie de cette thèse nous avons passer en revue les méthodes de gestion des données manquantes. Puis nous avons détaillé les procédures qui permettent une imputation multiple des causes de décès. Nous avons développé ces méthodes dans une cohorte issue d’une étude européenne, l’ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), qui étudiait le dépistage et la mortalité par cancer de la prostate. Nous avons proposé une formulation théorique des règles de Rubin après transformation log-log complémentaire afin de combiner les estimations de survie. De plus, nous mettons à disposition le code R afférent. Dans la deuxième partie, nous présentons les méthodes d'analyse de survie, en proposant une écriture unifiée basée sur les définitions des survies brute et nette, que l’on s'intéresse à toutes les causes de décès ou à une seule cause. Cela implique la prise en compte de la censure qui peut alors être informative. Nous avons considéré les méthodes dites classiques (Kaplan-Meier, Nelson-Aalen, Cox et paramétriques), les méthodes des risques compétitifs (en considérant un modèle multi-états ou un modèle de temps latents), les méthodes dites spécifiques avec correction IPCW (Inverse Ponderation Censoring Weighting) et les méthodes de survie relative. Les méthodes dites classiques reposent sur l'hypothèse de censure non informative. Quand on s'intéresse aux décès de toutes causes, cette hypothèse est souvent valide. En revanche, pour un décès de cause particulière, les décès d'autres causes sont considérés comme une censure, et cette censure par décès d'autres causes est en général informative. Nous introduisons une approche basée sur la méthode IPCW afin de corriger cette censure informative, et nous fournissons une fonction R qui permet d’appliquer cette approche directement. Toutes les méthodes présentées dans ce chapitre sont appliquées aux bases de données complétées par imputation multiple.Enfin, dans une dernière partie nous avons cherché à déterminer le pourcentage de décès expliqué par une ou plusieurs variables en utilisant les fractions attribuables. Nous présentons les formulations théoriques des fractions attribuables, indépendantes du temps puis dépendantes du temps qui s’expriment sous la forme de survie. Nous illustrons ces concepts en utilisant toutes les méthodes de survie de la partie précédente et comparons les résultats. Les estimations obtenues avec les différentes méthodes sont très proches. / The term survival analysis refers to methods used for modeling the time of occurrence of one or more events taking censoring into account. The event of interest may be either the onset or the recurrence of a disease, or death. The causes of death may have missing values, a status that may be modeled by imputation methods.
In the first section of this thesis we made a review of the methods used to deal with these missing data. Then, we detailed the procedures that enable multiple imputation of causes of death. We have developed these methods in a subset of the ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), which studied screening and mortality for prostate cancer. We proposed a theoretical formulation of Rubin rules after a complementary log-log transformation to combine estimates of survival. In addition, we provided the related R code.
In a second section, we presented the survival analysis methods, by proposing a unified writing based on the definitions of crude and net survival, while considering either all-cause or specific cause of death. This involves consideration of censoring which can then be informative. We considered the so-called traditional methods (Kaplan-Meier, Nelson-Aalen, Cox and parametric) methods of competing risks (considering a multistate model or a latent failure time model), methods called specific that are corrected using IPCW (Inverse Ponderation Censoring Weighting) and relative survival methods. The classical methods are based on a non-informative censoring assumption. When we are interested in deaths from all causes, this assumption is often valid. However, for a particular cause of death, other causes of death are considered as a censoring. In this case, censoring by other causes of death is generally considered informative. We introduced an approach based on the IPCW method to correct this informative censoring, and we provided an R function to apply this approach directly. All methods presented in this chapter were applied to datasets completed by multiple imputation.
Finally, in a last part we sought to determine the percentage of deaths explained by one or more variables using attributable fractions. We presented the theoretical formulations of attributable fractions, time-independent and time-dependent that are expressed as survival. We illustrated these concepts using all the survival methods presented in section 2, and compared the results. Estimates obtained with the different methods were very similar.

Historiquement, dans les essais randomisés de réanimation, le critère de jugement privilégié était la mortalité à 28 jours. Cependant, la difficulté à montrer une différence inter-groupes a conduit à utiliser des critères en rapport avec la ventilation mécanique invasive connue pour sa morbidité. La durée de ventilation a tout d’abord été retenue. Mais un taux de décès élevé peut conduire à observer une durée de ventilation faible, et faussement conclure à une efficacité. Le critère « ventilator-free days, VFDs » a été proposé pour pallier cette difficulté. Il correspond au nombre de jours vivants sans ventilation. Mais ce critère pose également des difficultés d’interprétation. Les objectifs de ce travail étaient d’identifier les éléments permettant de bien définir les critères relatifs à l’exposition à la ventilation, et de discuter leur interprétation et analyse statistique.Dans le premier travail, à l’aide d’une revue systématique, nous avons montré qu’il existe différentes définitions et avons explicité les différents items à spécifier. Dans le deuxième travail, nous avons construit une courbe iso-VFDs qui illustre que pour une même valeur de VFDs de multiples interprétations sont possibles. Puis nous avons montré à l’aide d’une base de données fictive que les analyses statistiques classiques ne sont pas adaptées pour comparer l’exposition à la ventilation entre deux groupes et qu’il est nécessaire de recourir à des analyses statistiques prenant en compte les risques compétitifs entre extubation et décès. / The primary outcome of randomized controlled trials in intensive care was usually “mortality at day 28”. However, with reduction of mortality in intensive care units, applying an effective intervention to reduce mortality even more is difficult. Therefore, outcomes related to exposure to mechanical ventilation are used. “Mechanical ventilation duration”(MVD) was first used but raises problems when the mortality is high: the intervention might be considered effective (i.e., reduction of MVD) when actually this reduction is due to increased mortality. “Ventilator-free days” (VFDs) combines mortality and MVD. However,interpreting VFDs is challenging. This thesis collected the different outcomes definitions related to mechanical ventilation used in randomized controlled trials and analyzed the different interpretations of the VFDs outcome and the different approaches for their statistical analysis. We performed a systematic review of articles published over 10 years and found all definitions for outcomes related to mechanical ventilation and identified the items that needed to be specified to define MVD and VFDs. Then we built an iso-VFDs curve, which illustrated that a VFDs value corresponded to very different combinations in terms of mortality and MVD. We showed that parametric (Student t test) and non-parametric (Wilcoxon test) statistical analyses are not adapted to compare mechanical ventilation exposure because mortality competes with extubation. Competitive risk analysis is a more suitable approach and is illustrated.

Cette thèse avait pour but d'illustrer l'intérêt de méthodes statistiques avancées lorsqu'on s'in­ téresse aux associations entre différents facteurs et la progression de la maladie rénale chronique (MRC). Dans un premier temps, une revue de la littérature a été effectuée alin d'identifier les méthodes classiquement utilisées pour étudier les facteurs de progression de la MRC ; leurs limites et des méthodes permettant de mieux prendre en compte ces limites ont été discutées. Notre second travail s'est concentré sur les analyses de données de survie et la prise en compte de la censure par intervalle, qui survient lorsque l'évènement d'intérêt est la progression vers un stade spécifique de la MRC, et le risque compétitif avec le décès. Une comparaison entre des modèles de survie standards et le modêle illness-death pour données censurées par intervalle nous a permis d'illustrer l'impact de la modélisation choisie sur les estimations à la fois des effets des facteurs de risque et des probabilités d'évènements, à partir des données de la cohorte NephroTest. Les autres travaux ont porté sur les analyses de données longitudinales de la fonction rénale. Nous avons illustré l'intérêt du modèle linéaire mixte dans ce contexte et présenté son extension pour la prise en compte de sous-populations de trajectoires de la fonction rénale différentes. Nous avons ainsi identifier cinq classes, dont une avec un déclin très rapide et une autre avec une amélioration de la fonction rénale au cours du temps. Des perspectives de travaux liés à la prédiction permettent enfin de lier les deux types d'analyses présentées dans la thèse. / The objective of this thesis was to illustrate the benefit of using advanced statistical methods to study associations between risk factors and chrouic kidney disease (CKD) progression. In a first time, we conducted a literature review of statistical methods used to investigate risk factors of CKD progression, identified important methodological issues, and discussed solutions. In our sec­ ond work, we focused on survival analyses and issues with interval-censoring, which occurs when the event of interest is the progression to a specifie CKD stage, and competing risk with death. A comparison between standard survival models and the illness-death mode! for interval-censored data allowed us to illustrate the impact of modeling on the estimates of both the effects of risk factors and the probabilities of events, using data from the NephroTest cohort. Other works fo­ cused on analysis of longitudinal data on renal function. We illustrated the interest of linear mixed mode! in this context and presented its extension to account for sub-populations with different trajectories of renal function. We identified five classes, including one with a strong decline and one with an improvement of renal function over time. Severa! perspectives on predictions bind the two types of analyses presented in this thesis.

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de cécité dans les pays industrialisés. C’est une maladie complexe et multifactorielle ayant des conséquences majeures sur la qualité de vie des personnes atteintes. De nombreux facteurs de risque, génétiques et non génétiques, jouent un rôle important dans la pathogénèse des stades avancés de la DMLA. Les modèles de prédiction développés à ce jour reposent sur un nombre limité de ces facteurs, et sont encore peu utilisés dans la pratique clinique.Ce travail de thèse avait pour premier objectif d’identifier de nouveaux biomarqueurs circulants du risque de DMLA. Ainsi, à partir d’une étude post-mortem basée sur une approche de lipidomique, nous avons identifié les composés lipidiques sanguins les plus prédictifs des concentrations rétiniennes en acides gras polyinsaturés omégas 3 (AGPI w-3). Nous avons développé un modèle de prédiction basé sur 7 espèces de lipides des esters de cholestérol. Ce modèle, obtenu en combinant pénalisation et réduction de la dimension, a ensuite été validé dans des études cas-témoins de DMLA et dans un essai clinique randomisé de supplémentation en AGPI w-3. Ces biomarqueurs pourraient être utiles pour l’identification des personnes à haut risque de DMLA, qui pourraient ainsi bénéficier d’une supplémentation en AGPI w-3.Le deuxième objectif de cette thèse était de développer un modèle de prédiction du risque de progression vers une DMLA avancée à partir de facteurs de risque génétiques, phénotypiques et environnementaux. Une originalité de notre travail a été d’utiliser une méthode de régression pénalisée – un algorithme d’apprentissage automatique – dans un cadre de survie afin de tenir compte de la multicollinéarité entre les facteurs de risque. Nous avons également pris en compte la censure par intervalle et le risque compétitif du décès via un modèle à 3 états sain-malade-mort. Nous avons ensuite validé ce modèle sur une étude indépendante en population générale.Il serait intéressant de valider ce modèle de prédiction dans d’autres études indépendantes en y incluant les biomarqueurs circulants identifiés à partir de l’étude de lipidomique effectuée dans le cadre de cette thèse. Le but final serait d’intégrer cet outil prédictif dans la pratique clinique afin de rendre la médecine de précision une réalité pour les patients atteints de DMLA dans le futur proche. / Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness in industrialized countries. AMD is a complex and multifactorial disease with major consequences on the quality of life. Numerous genetic and non-genetic risk factors play an important role in the pathogenesis of the advanced stages of AMD. Existing prediction models rely on a restricted set of risk factors and are still not widely used in the clinical routine.The first objective of this work was to identify new circulating biomarkers of AMD’s risk using a lipidomics approach. Based on a post-mortem study, we identified the most predictive circulating lipids of retinal content in omega-3 polyunsaturated fatty acids (w-3 PUFAs). We combined penalization and dimension reduction to establish a prediction model based on plasma concentration of 7 cholesteryl ester species. We further validated this model on case-control and interventional studies. These biomarkers could help identify individuals at high risk of AMD who could be supplemented with w-3 PUFAs.The second objective of this thesis was to develop a prediction model for advanced AMD. This model incorporated a wide set of phenotypic, genotypic and lifestyle risk factors. An originality of our work was to use a penalized regression method – a machine learning algorithm – in a survival framework to handle multicollinearities among the risk factors. We also accounted for interval censoring and the competing risk of death by using an illness-death model. Our model was then validated on an independent population-based cohort.It would be interesting to integrate the circulating biomarkers identified in the lipidomics study to our prediction model and to further validate it on other external cohorts. This prediction model can be used for patient selection in clinical trials to increase their efficiency and paves the way towards making precision medicine for AMD patients a reality in the near future.