Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / It is generally of interest to explore if the risk of death would be modified by medical conditions (e.g., illness) that have occurred prior. This situation gives rise to semicompeting risks data, which are a mixture of competing risks and progressive state data. This type of data occurs when a non-terminal event can be censored by a well-defined terminal event, but not vice versa. In the first part of this dissertation, the shared gamma-frailty conditional Markov model (GFCMM) is adopted because it bridges the copula models and illness-death models. Maximum likelihood estimation methodology has been proposed in the literature. However, we found through numerical experiments that the unrestricted model sometimes yields nonparametric biased estimation. Hence a practical guideline is provided for using the GFCMM that includes (i) a score test to assess whether the restricted model, which does not exhibit estimation problems, is reasonable under a proportional hazards assumption, and (ii) a graphical illustration to evaluate whether the unrestricted model yields nonparametric estimation with substantial bias for cases where the test provides a statistical significant result against the restricted model. However, the scientific question of interest that whether the status of non-terminal event alters the risk to terminal event can only be partially addressed based on the aforementioned approach. Therefore in the second part of this dissertation, we adopt a Markov illness-death model, whose transition intensities are essentially equivalent to the marginal hazards defined in GFCMM, but with different interpretations; we develop three nonparametric tests, including a linear test, a Kolmogorov-Smirnov-type test, and a L2-distance-type test, to directly compare the two transition intensities under consideration. The asymptotic properties of the proposed test statistics are established using empirical process theory. The performance of these tests in nite samples is numerically evaluated through extensive simulation studies. All three tests provide similar power levels with non-crossing curves of cumulative transition intensities, while the linear test is suboptimal when the curves cross. Eventually, the proposed tests successfully address the scientific question of interest. This research is applied to Indianapolis-Ibadan Dementia Project (IIDP) to explore whether dementia occurrence changes mortality risk. / 2022-05-06

Lorsqu'on étudie la démence à partir de données de cohorte, les sujets sont suivis par intermittence ce qui donne lieu à des temps d'apparition de la démence censurés par intervalle et ont un risque important de décès, d'où un nombre non négligeable de sujets qui décèdent sans avoir été diagnostiqués déments. Le modèle adapté à l'étude de la démence dans ce contexte est un modèle illness-death dans lequel les sujets initialement non malades peuvent transiter vers l'état décédé directement ou en passant par l'état malade. La vraisemblance du modèle permet en particulier de tenir compte du fait que les sujets décédés sans diagnostic de démence ont pu passer par deux chemins différents entre leur dernière visite et leur décès. Elle ne se factorise pas comme dans le cas où les différents temps de transition sont connus exactement ; tous les paramètres sont donc estimés conjointement. Or, une pratique courante lorsqu'on s'intéresse aux facteurs de risque de démence consiste à considérer uniquement la transition de l'état non malade à l'état malade. Afin de pouvoir appliquer les techniques d'analyse de survie classiques, les sujets décédés sans diagnostic de démence sont artificiellement censurés à droite à leur dernière visite. La première partie de cette thèse permet de montrer que cette approche, contrairement à l'approche illness-death, peut induire des biais dans l'estimation des effets des facteurs de risque. Le fait de modéliser le décès en plus de la démence permet aussi d'exprimer des quantités directement liées au décès comme des espérances de vie ou le risque absolu de démence au cours de la vie entière. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous nous efforçons de dégager toutes les quantités pertinentes d'un point de vue épidémiologique qui peuvent être exprimées dans un contexte illness-death. Elles peuvent être estimées en plus des différentes intensités de transition et des effets des facteurs de risque à l'aide du paquet R SmoothHazard, développé au cours de cette thèse. Enfin, la dernière partie de cette thèse consiste à prendre en compte l'hétérogénéité de nos données. Nous introduisons des effets aléatoires sur les trois transitions du modèle illness-death afin de prendre en compte des facteurs de risque partagés par les sujets appartenant à un même groupe. / In dementia research, difficulties arise when studying cohort data. Time-to-disease onset is interval censored because the diagnosis is made at intermittent follow-up visits. As a result, disease status at death is unknown for subjects who are disease-free at the last visit before death. The illness-death model allows initially disease-free subjects to first become ill and then die, or die directly. Those two possible trajectories of the subjects who died without dementia diagnosis can be taken into account into the likelihood. Unlike the case where transition times are exactly observed, the latter do not factorizes and parameters of the three transitions have to be estimated jointly. However, when studying risk factors of dementia, a common approach consists in artificially ending follow-up of subjects who died without dementia diagnosis by considering them as right censored at the last time they were seen without disease. The first part of the present work shows that this approach (unlike the illness-death modeling approach) can lead to biases when estimating risk factor effects of dementia. Modeling death in addition to disease also allows to consider quantities which are closely related with risk of death, like lifetime risk of disease or life expectancies. In the second part of this work, we detail all the quantities which are of epidemiological interest in an illness-death model. They can be estimated, in addition to the transition intensities and the effects or risk factors, using the R package SmoothHazard which has been implemented during this thesis. Finally, in the last part of this work, we consider shared frailty regression models for the three transitions of the illness-death model.

De nos jours, la Santé Publique porte de plus en plus d’intérêts aux maladies chroniques neuro-dégénératives liées au vieillissement telles que la démence ou la maladie de Parkinson. Ces pathologies ne peuvent ni être évitées ni guéries et occasionnent une détérioration progressive de la santé des malades requérant donc des soins spécifiques. Le contexte démographique actuel laisse entrevoir un vieillissement de la population et un allongement de l’espérance de vie continus, ce qui aura pour conséquence majeure d’aggraver le fardeau économique, social et démographique de ces maladies dans les années à venir. C’est pourquoi, dans l’optique d’anticiper les problèmes à venir, il est important de développer des modèles statistiques permettant de faire des projections et d’évaluer le fardeau futur de ces maladies via divers indicateurs de santé. De plus, il est intéressant de pouvoir donner des projections,en fonction de scénarios potentiels, qui pourraient être mis en place (e.g. un nouveau traitement), afin d’évaluer l’impact qu’aurait une telle intervention de Santé Publique, mais aussi de prendre en compte une variation de l’incidence due, par exemple, à des changements de comportement. Une approche utilisant le modèle illness-death sous une hypothèse Markovienne a été proposée par Joly et al. 2013 pour répondre à cet objectif. Cette approche est particulièrement adaptée dans ce contexte, car elle permet, notamment, de prendre en compte le risque compétitif qui existe entre devenir malade ou décéder (pour un individu non-malade). L’utilisation de ce modèle pour faire des projections a l’avantage, d’une part, de faire intervenir des projections démographiques nationales pour mieux capter l’évolution de la mortalité au cours du temps, et d’autre part, de proposer une modélisation adaptée de la mortalité (en distinguant la mortalité des malades, des non-malades et générale). C’est sur la base de ce modèle que découle tout le travail de cette thèse. Dans une première partie, les hypothèses du modèle existant ont été améliorées ou modifiées dans le but de considérer l’évolution de l’incidence de la maladie au cours du temps,puis de passer d’un modèle Markovien à un modèle semi-Markovien afin de modéliser la mortalité des malades en fonction de la durée passée avec la maladie. Dans une deuxième partie, la méthode initiale, permettant de considérer l’impact d’une intervention mais avec des hypothèses restrictives, a été développée et généralisée pour prendre en compte des interventions plus flexibles. Puis, les expressions mathématiques/statistiques d’indicateurs de santé pertinents ont été développées dans ce contexte dans le but d’avoir un panel de projections permettant une meilleure évaluation du fardeau futur de la maladie. L’application principale de ce travail a porté sur des projections concernant la démence. Cependant, en appliquant ces modèles à la maladie de Parkinson, nous avons proposé des méthodes permettant d’adapter notre approche à d’autres types de données. / Nowadays, Public Health is more and more interested in the neuro-degenerative chronic diseases related to the ageing such as Dementia or Parkinson’s disease. These pathologies cannot be prevented or cured and cause a progressive deterioration of health, requiring specific cares. The current demographic situation suggests a continuous ageing of the population and a rise of the life expectancy. As consequence of this, the economic, social and demographic burden related to these diseases will worsen in years to come. That is why, developing statistical models, which allow to make projections and to estimate the future burden of chronic diseases via several health indicators, is becoming of paramount importance. Furthermore, it would be interesting to give projections, according to hypothetical scenarios, which could be set up (e.g. a new treatment), to estimate the impact of such Public health intervention, but also to take into account modifications in disease incidence due, for example, to behavior changes. To attend this objective, an approach was proposed by Joly et al. 2013, using the illness-death model under Markovian hypothesis. Such approach has shown to be particularly adapted in this context, since it allows to consider the competive risk existing between the risk of death and the risk to develop the disease (for anon-diseased subject). On one hand, projections made by using this model take advantage of including national demographic projections to better consider the mortality trends over time. Moreover, the approach proposes to carefully model mortality, distinguishing overall mortality, non-diseased and diseased mortality trends. All the work of this thesis have been developed based on this model. In a first part, the hypotheses of the existing model are improved or modified in order to both :consider the evolution of disease incidence over time ; pass from a Markov to a semi-Markov hypothesis, which allows to model the mortality among diseased subjects depending on the time spent with the disease. In a second part, the initial method, allowing to take into account the impact of an intervention, but with many restrictive assumptions, is developed and generalized for more flexible interventions. Then, the mathematical/statistical expressions of relevant health indicators are developed in this context to have a panel of projections giving a better assessment of the future disease burden. The main application of this work concerns projections of Dementia. However, by applying these models to Parkinson’s disease, we propose methods which allows to adapt our approach to other types of data.

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de cécité dans les pays industrialisés. C’est une maladie complexe et multifactorielle ayant des conséquences majeures sur la qualité de vie des personnes atteintes. De nombreux facteurs de risque, génétiques et non génétiques, jouent un rôle important dans la pathogénèse des stades avancés de la DMLA. Les modèles de prédiction développés à ce jour reposent sur un nombre limité de ces facteurs, et sont encore peu utilisés dans la pratique clinique.Ce travail de thèse avait pour premier objectif d’identifier de nouveaux biomarqueurs circulants du risque de DMLA. Ainsi, à partir d’une étude post-mortem basée sur une approche de lipidomique, nous avons identifié les composés lipidiques sanguins les plus prédictifs des concentrations rétiniennes en acides gras polyinsaturés omégas 3 (AGPI w-3). Nous avons développé un modèle de prédiction basé sur 7 espèces de lipides des esters de cholestérol. Ce modèle, obtenu en combinant pénalisation et réduction de la dimension, a ensuite été validé dans des études cas-témoins de DMLA et dans un essai clinique randomisé de supplémentation en AGPI w-3. Ces biomarqueurs pourraient être utiles pour l’identification des personnes à haut risque de DMLA, qui pourraient ainsi bénéficier d’une supplémentation en AGPI w-3.Le deuxième objectif de cette thèse était de développer un modèle de prédiction du risque de progression vers une DMLA avancée à partir de facteurs de risque génétiques, phénotypiques et environnementaux. Une originalité de notre travail a été d’utiliser une méthode de régression pénalisée – un algorithme d’apprentissage automatique – dans un cadre de survie afin de tenir compte de la multicollinéarité entre les facteurs de risque. Nous avons également pris en compte la censure par intervalle et le risque compétitif du décès via un modèle à 3 états sain-malade-mort. Nous avons ensuite validé ce modèle sur une étude indépendante en population générale.Il serait intéressant de valider ce modèle de prédiction dans d’autres études indépendantes en y incluant les biomarqueurs circulants identifiés à partir de l’étude de lipidomique effectuée dans le cadre de cette thèse. Le but final serait d’intégrer cet outil prédictif dans la pratique clinique afin de rendre la médecine de précision une réalité pour les patients atteints de DMLA dans le futur proche. / Age-related macular degeneration (AMD) is the leading cause of blindness in industrialized countries. AMD is a complex and multifactorial disease with major consequences on the quality of life. Numerous genetic and non-genetic risk factors play an important role in the pathogenesis of the advanced stages of AMD. Existing prediction models rely on a restricted set of risk factors and are still not widely used in the clinical routine.The first objective of this work was to identify new circulating biomarkers of AMD’s risk using a lipidomics approach. Based on a post-mortem study, we identified the most predictive circulating lipids of retinal content in omega-3 polyunsaturated fatty acids (w-3 PUFAs). We combined penalization and dimension reduction to establish a prediction model based on plasma concentration of 7 cholesteryl ester species. We further validated this model on case-control and interventional studies. These biomarkers could help identify individuals at high risk of AMD who could be supplemented with w-3 PUFAs.The second objective of this thesis was to develop a prediction model for advanced AMD. This model incorporated a wide set of phenotypic, genotypic and lifestyle risk factors. An originality of our work was to use a penalized regression method – a machine learning algorithm – in a survival framework to handle multicollinearities among the risk factors. We also accounted for interval censoring and the competing risk of death by using an illness-death model. Our model was then validated on an independent population-based cohort.It would be interesting to integrate the circulating biomarkers identified in the lipidomics study to our prediction model and to further validate it on other external cohorts. This prediction model can be used for patient selection in clinical trials to increase their efficiency and paves the way towards making precision medicine for AMD patients a reality in the near future.