Thèse (Ph. D.) -- Université Laval, 2004. / Thèse de doctorat présentée en cotutelle: Faculté des études supérieures de l'Université Laval, Québec et Université de droit, d'économie et des sciences d'Aix-Marseille, Aix en Provence, France. Bibliogr.: f. [427]- 444. Publié aussi en version électronique.

Thèse (Ph.D.)--Université Laval, 2003. / Titre de l'écran-titre (visionné le 29 novembre 2004). Bibliogr.

Th.--Méd.--Reims, 1980. N°: 40.

Th.--Méd.--Reims, 1981. N°: 13.

Les maladies rénales ont un impact important sur l'économie de tout système de santé dans le monde. En outre, le nombre de patients augmente régulièrement au cours des dernières décennies avec une prévalence de plus de 500 000 nouveaux cas de maladie rénale en phase terminale (ESRD) dans le monde entier chaque année. L'ESRD est l'étape finale de la maladie rénale chronique (CKD) qui a comme principales causes le diabète et l'hypertension, ainsi que la glomérulonéphrite, urolithiasis, la polykystose rénale autosomique dominante (ADPKD) et la progression de la lésion rénale aiguë (LRA), entre autres. Cependant, dans de nombreux cas, les mécanismes de ces maladies affectant le rein et sa fonction sont mal connus ou difficiles à diagnostiquer. Dans le cadre de cette étude, nous avons utilisé des technologies plus récentes, des méthodologies et des approches d'analyse de données pour jeter un peu de lumière dans les pathomécanismes de la CKD et de l'AKI. En outre, l'amélioration potentielle de la valeur diagnostique des tests diagnostiques déjà existants (par exemple ADPKD). Au cours des dernières années, les progrès dans les technologies de séquençage de l'ADN ont révolutionné le domaine de la recherche clinique et du diagnostic. Le séquençage à haut débit tel que le séquençage de prochaine génération (NG) est utilisé en raison de sa haute qualité et de précision lors que l'analyse des échantillons d'ADN. D'autres technologies de séquençage ont également montré leur valeur, comme le séquençage à longue lecture qui est utilisé en raison de ses longues lectures de séquençage et de la précision de résolution de séquençages de faible complexité, telles que les régions répétitives ou des régions de GC-pourcentage élevé. Dans le cadre de cette thèse, nous avons utilisé plusieurs méthodes de pointe de séquençage appliquées à la recherche clinique sur la maladie rénale afin de: 1. Améliorer la valeur diagnostique des tests diagnostiques déjà existants pour l'ADPKD. ADPKD est une maladie héréditaire qui représente de 5% à 10% de l'ESRD. Cependant, le criblage du principal gène ADPKD PKD1 est difficile en raison de sa structure multi-exon, de son hétérogénéité allélique et de son homologie élevée avec six pseudogènes PKD1, ainsi que d'une teneur en GC extrêmement élevée. En utilisant le séquençage direct à longue lecture, nous avons montré que le diagnostic ADPKD sans interférence des séquences homologues PKD1 est possible. 2. Caractériser le profil d'expression de l'IRA et des mécanismes sous-jacents en utilisant le séquençage de l'ARN. Les patients qui subissent une chirurgie majeure peuvent développer une IRA qui a été associée à un risque de mortalité plus élevé et une fonctionnalité rénale réduite, et un risque élevé de progression de la CKD. Certaines preuves indiquent que le système tubulaire est au milieu de cette pathophysiologie et de la récupération ultérieure. Cependant, les facteurs impliqués dans cette reprise sont encore mal compris. / Renal diseases have a high impact on the economy of any health care system worldwide. In addition, patient numbers are steadily increasing over the past decades with a prevalence of over 500.000 new end stage renal disease (ESRD) worldwide cases every year. ESRD is the final stage of chronic kidney disease (CKD) that has as the leading causes diabetes and hypertension, as well as glomerulonephritis, urolithiasis, autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), and progression of acute kidney injury (AKI), among others. However, in many cases, the mechanisms of these diseases affecting kidney and its function are poorly understood, or difficult to diagnose. Within this study, we used newer technologies, methodologies, and data analysis approaches to throw some light into the pathomechanisms of CKD and AKI. Moreover, potentially improving the diagnostic value for already existing diagnostic assays (e.g. ADPKD). In the past years, advances in DNA sequencing technologies have revolutionized the field of clinical research and diagnostics. High throughput sequencing such as next-generation sequencing (NGs) is being used because of its high quality and accuracy when analysing DNA samples. Other sequencing technologies have also shown their value such as long-read sequencing which is used because of its longer sequencing reads and accuracy resolving low-complexity sequences, such as repetitive regions or high GC-percent regions. Within the scope of this thesis we used several cutting-edge sequencing approaches applied to renal disease's clinical research to: 1. Improve the diagnostic value of already existing diagnostic assays for ADPKD. ADPKD is an inherited disease that accounts for 5% to 10% of ESRD. However, the screening of the main ADPKD gene PKD1 is challenging because of its multi-exon structure, allelic heterogeneity, and high homology with six PKD1 pseudogenes, as well as extremely high GC content. Using direct long-read sequencing we showed that ADPKD diagnostics without interference of PKD1 homologous sequences is possible. 2. Characterize the expression profile of AKI and the underlying mechanisms using RNA sequencing. Patients undergoing major surgery may develop AKI which has been associated with higher mortality risk and reduced renal functionality, and high risk of progression of CKD. Some evidences pointed out to the tubular system being at the middle of this pathophysiology and further recovery.

Dans l'œuvre de Jacques Rousseau, à côté de sa philosophie originale, on trouve des idées très précises sur la médecine. Il s'y montre très critique sur l'inefficacité des médecins, qu'il eut bien des occasions de connaître et de juger. Il a en effet souffert d'une pathologie urologique chronique, se manifestant par des crises douloureuses de rétention d'urine, dont il parle régulièrement dans ses courriers. Ce travail trouve sa source principale dans les 7175 lettres (écrites ou reçues) de sa correspondance regroupée par Leigh, complétée par certaines réflexions des Confessions. Son objectif a été d'analyser les symptômes dont il s'est plaint, d'argumenter les propositions de diagnostic faites par les historiographes, mais aussi de suivre l'évolution de ses idées sur les médecins (dont certains ont eu une importance dans sa vie qu'il a été jugé utile de développer), et de ses idées sur une médecine qu'il voulait fondée sur le respect de la nature. Celles-ci, notamment développées dans L'Emile, rejoignaient celles du docteur Tissot et des Hygiénistes. Mais Rousseau était aussi connu pour son caractère susceptible et son goût de la solitude, au point d'être pris en exemple de délire paranoïaque par les psychiatres français du début du XXe siècle. Ce diagnostic est évalué à partir des épisodes de sa vie et des réactions qu'elles suscitent dans cette correspondance, à la lumière des dernières recommandations internationales. / Accurate ideas are found in the writings of Rousseau about médicine. He has shown a very critical judgment about the inefficiency of his médical doctors. It is obvious that he contacted them frequently, before ignoring them definitively. lndeed, he suffered in many decades from a painful urologie disease, which could not be cured by physicians, a chronical and congenital urine rétention. Our work draws his source mainly from the 7175 letters (written or received by Rousseau) grouped by Leigh, completed with some data found in the Confessions. Our aim was to analyze his symptoms, evaluate the diagnosis suggested by the numerous doctors and biographs pf Rousseau's life, but also to discuss the évolution of his sévère judgment about the doctors (among which some were so important in his life to justify a development) and his ideas about the medicine, dominated by the respect of Action of nature, particularly approved by doctor Tissot and the « Hygienists » thought group. On the other hand, Rousseau was well known as having shady and solitary character, andt french psychiatrists in the beginning of XXe century took him even as a current example of paranoid délusion. We assess this hypothesis, analyzing his reactions along his eventful life, with reference to international recommendations (DSM)·

Ce mémoire de maîtrise porte sur l'étude de la maladie d'Aujeszky, de son évolution et des moyens de lutte contre cette maladie. La maladie d'Aujeszky est causée par le virus de la pseudo-rage (PRV). Ce virus touche principalement les porcs et sangliers et peut être transmis également à de nombreuses autres espèces, incluant l'homme. Le virus de la pseudo-rage peut être divisé en deux souches principales avec de nombreuses recombinaisons inter-clade et intra-clade. Les souches variantes sont actuellement les plus répandues dans le monde. Elles sont impliquées dans des événements de transmission inter-espèces. Cette étude permet de déterminer si la présence de souche variante est en augmentation depuis 2011. Ainsi que de savoir si le PRV circule toujours dans les élevages de porcs et présente toujours un risque par rapport aux espèces sauvages, comme le sanglier, chez lesquelles le virus est fréquemment détecté. Le travail effectué a permis de présenter l'évolution de ce virus grâce aux comparaisons et analyses génétiques. Cela permet de mieux appréhender les dynamiques de la transmission et l’évolution interespèces du virus chez un même hôte et entre hôtes différents. Ceci souligne l'importance de la mise en place de réseaux de surveillance, dans les élevages de porcs domestiques autant que dans les espèces sauvages, ainsi que la nécessité de mettre en place de mesures prophylactiques strictes et adaptées telles que la vaccination et les sacrifices d'animaux contaminés pour éviter la propagation de la maladie dans les élevages. / This master's thesis focuses on the study of Aujeszky's disease, its evolution and ways to control it. Aujeszky's disease is caused by the pseudo-rabies virus (PRV). This virus mainly affects pigs and wild boars and can also be transmitted to many other species, including humans. The pseudo-rabies virus can be divided into two main strains with many inter-clade and intra-clade recombinations. Variant strains are currently the most common in the world, involved in interspecies transmission events. The study of this virus has shown that populations carrying the variant strain have increased since 2011. Thus, PRV can still circulate in pig farms and still poses a risk compared to wild life species, such as wild boar, where the virus is frequently detected. The work carried out has allowed us to present the evolution of this virus through genetic comparisons and analyses. This provides a better understanding of the dynamics of transmission and the interspecies evolution of the virus in the same host and between different hosts. This underlines the importance of the establishment of surveillance networks in domestic pig farms as well as in wildlife, as well as the need for strict and appropriate prophylactic measures such as and sacrifices of contaminated animals to prevent the spread of the disease on farms.

La forme familiale de la maladie d’Alzheimer (FAD) est une pathologie agressive touchant des personnes d’âge moyen. Dans 60% des cas, elle se développe suite à une mutation du gène codant pour PS1, une aspartyl-protéase connue pour sa participation dans la voie amyloïdogénique. Parmi les 221 mutations recensées chez différents patients, certaines n’induisent pas l’amyloïdopathie caractéristique de la pathologie d’Alzheimer. Une telle observation nous a amené à nous questionner sur le rôle de PS1 dans une voie concomitante à la cascade amyloïde, dont le débalancement induirait la FAD. Afin de répondre à cette problématique, nous avons effectué un criblage par double hybride en levure utilisant les protéines PS1 WT et PS1∆9. Celui-ci a permit d’identifier de nouveaux partenaires de PS1, et la caractérisation de leurs fonctions biochimiques à amener l’élaboration de nouvelles hypothèses sur le mécanisme de mise en place de la FAD chez des personnes possédant une mutation de PS1. / Familial Alzheimer disease (FAD) is an aggressive pathology affecting middle-aged persons. In 60% of cases, it occurs following a mutation in the PS1 gene, an aspartyl-protease known for its involvement in the amyloidogenic pathway. Among the 221 mutations identified in different patients, some do not induce the characteristic amyloidopathy of Alzheimer's disease. This observation led to hypothesize a role for PS1 beside the amyloid cascade, which imbalance would lead to FAD. To address this issue, we performed a yeast two-hybrid screening using the PS1 WT and PS1Δ9 proteins. This allowed the identification of new partners of PS1, and the characterization of their biochemical functions led us to make further assumptions on the mechanics in which way FAD is developing in people who carry a mutation of PS1.

La maladie d'Alzheimer (MA) et les troubles neurocognitifs associés représentent l'un des plus grands défis de santé publique de notre époque. Le développement de tests de dépistage cognitifs et de différents outils diagnostics tels que l'imagerie structurelle ont permis d'améliorer le dépistage et le diagnostic de la MA. Néanmoins, il est maintenant bien reconnu que la MA peut se présenter de façon atypique, par des déficits initialement isolés aux sphères langagières, visuospatiales ou comportementales, avec préservation relative de la mémoire. Le diagnostic différentiel des troubles neurocognitifs s'est aussi élargi pour inclure les différentes variantes cliniques de la démence frontotemporale (DFT), des syndromes parkinsoniens atypiques, etc. La reconnaissance et le diagnostic de ces troubles neurocognitifs sont actuellement sous-optimaux, entraînant des délais de diagnostic et de traitement. Différents outils diagnostics ont été développés pour améliorer le dépistage de ces troubles neurocognitifs atypiques en clinique de mémoire académique. Les objectifs de ce travail doctoral sont d' : 1. Améliorer notre compréhension et caractérisation des variantes non amnésiques de la MA. 2. Optimiser l'utilisation et l'interprétation d'outils diagnostiques pour améliorer le diagnostic des troubles neurocognitifs atypiques. Ce travail doctoral s'articule autour de deux objectifs, six études principales et dix publications additionnelles. Objectif 1 : Améliorer notre compréhension et la caractérisation des variantes non amnésiques de la MA. - Étude 1 : Revue systématique de la littérature sur les variantes non amnésiques de la MA et des causes de sa variabilité clinique anatomique. - Étude 2 : Étude rétrospective sur le profil clinique anatomique de la MA frontale. - Étude 3 : Étude multicentrique sur la caractérisation de l'aphasie primaire progressive liée à la MA. Objectif 2 : Optimiser l'utilisation et l'interprétation d'outils diagnostics pour améliorer le diagnostic des troubles neurocognitifs atypiques. - Étude 4 : Interprétation d'un hypométabolisme du gyrus cingulaire postérieur à la TEP-FDG dans les variantes non mnésiques de la MA. - Étude 5 : Méta-analyse sur la valeur prédictive positive et la valeur prédictive négative de la TEP amyloïde. - Étude 6 : Impact de l'analyse des biomarqueurs Alzheimer dans le LCR sur le diagnostic des troubles neurocognitifs en clinique de mémoire.

Thèse en cotutelle :Université Laval, Québec, Canada, Philosophiæ doctor (Ph. D.) et Université de Bordeaux, Talence, France