Thèses (M.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1997. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 1998. / Bibliogr.: f. 62-78. Publié aussi en version électronique.

Le gène Wilms’ Tumor 1 (WT1), localisé en 11p13, code pour une protéine régulatrice de la transcription. Initialement découvert du fait de son altération dans la tumeur de Wilms, le gène WT1 s’est avéré être aussi impliqué dans les hémopathies malignes, en particulier les leucémies aiguës myéloïdes (LAM). Le rôle de WT1 dans les LAM a été souligné par la présence d’une surexpression de WT1 dans la majorité des LAM et de mutations de WT1 dans environ 10% des cas, mais sa contribution à la leucémogenèse reste à préciser. Evaluer la fréquence, les caractéristiques associées et l’impact pronostique des mutations de WT1 et du SNP (single nucleotide polymorphism) rs16754 de WT1 dans les LAM, et déterminer si la maladie résiduelle (minimal residual disease, MRD) utilisant l’expression de WT1 (MRD-WT1) est prédictive de l’évolution clinique. Méthodes. Les mutations des exons 7 et 9 de WT1, ainsi que le SNP rs16754, ont été recherchés sur des échantillons diagnostiques sanguins ou médullaires de 517 patients présentant une LAM de novo et traités dans les protocoles français ALFA-9801 ou ALFA-9802. L’exon 7 (incluant le SNP rs16754) et l’exon 9 de WT1 ont été amplifiés par PCR sur ADN génomique puis séquencés selon la méthode de Sanger. Les taux de transcrits de WT1 ont été quantifiés par PCR quantitative en temps réel (RQ-PCR) au diagnostic et au cours du suivi thérapeutique chez un total de 221 patients atteints de LAM et traités par chimiothérapie intensive. Résultats. Dans la cohorte du protocole ALFA-9802 (patients âgés de 15 à 50 ans), les mutations de WT1 ont été identifiées chez 14/268 (5%) patients. Les mutations de WT1 étaient associées à un âge plus jeune (p=0.02) et à la présence d’une duplication en tandem de FLT3 (p=0.03). Les patients mutés WT1 présentaient un risque de rechute accru (82% vs 46% à 4 ans, p<0.001) et une survie globale plus courte (22% vs 56% à 4 ans, p=0.01) que les patients non mutés. Au sein des LAM à caryotype normal (LAM-CN) (n=106), la présence d’une mutation de WT1 constituait un facteur défavorable indépendant pour le risque de rechute. Dans la cohorte du protocole ALFA-9801 (patients âgés de 50 à 70 ans), la fréquence des mutations de WT1 était seulement de 6/249 (2.5%). En raison du faible effectif de patients mutés, la valeur pronostique des mutations de WT1 n’a pas pu être étudiée dans cette tranche d’âge. L’allèle minoritaire du SNP rs16754 a été retrouvé chez 141/511 (28%) patients, à l’état hétérozygote (WT1AG) chez 123 (24%) patients et homozygote (WT1GG) chez 18 (4%) patients. Dans la cohorte globale ainsi que dans le sous-groupe de LAM-CN (n=208), le statut du SNP rs16754 n’a pas montré d’impact pronostique significatif sur l’évolution clinique. Au total, 80-90% des échantillons présentaient une surexpression de WT1 au diagnostic. Les taux de transcrits de WT1 au diagnostic étaient plus élevés dans les LAM avec cytogénétique favorable, c’est-à-dire t(15;17), t(8;21), ou inv(16)/t(16;16), et les LAM avec mutations de NPM1, et plus bas dans le sous-type FAB M5 et en cas de réarrangement du gène MLL. Le taux d’expression de WT1 au diagnostic n’était pas corrélé à l’évolution clinique. Après la chimiothérapie d’induction, un taux faible de MRD-WT1 était associé à un risque de rechute inférieur et une survie plus longue (p<0.001). La décroissance de la MRD-WT1 exprimée en log réduction était aussi significativement associée au risque de rechute, même après ajustement sur l’âge, la leucocytose initiale et la cytogénétique (p=0.004). En fin de consolidation, la MRD-WT1 était également prédictive du risque de rechute (p=0.004). Conclusion. Dans cette étude, les mutations de WT1 et la MRD-WT1, mais pas le SNP rs16754, sont significativement associées à l’évolution clinique dans les LAM. Ces résultats suggèrent que les mutations de WT1 et la MRD-WT1 pourraient contribuer à améliorer l’évaluation pronostique et la prise en charge thérapeutique des patients atteints de LAM. / Wilms’ tumor 1 (WT1) gene, located at chromosome band 11p13, encodes a transcriptional regulator. Originally named for its role in Wilms’ tumor, a pediatric kidney malignancy, WT1 has since been found to be implicated in several hematological malignancies, particularly in acute myeloid leukemia (AML). The role of WT1 in AML has been underlined by the finding of WT1 overexpression in the majority of AML and somatic WT1 mutations in approximately 10% of AML, but its contribution to leukemogenesis has still not been clarified. To assess the incidence, the main associated features and the prognostic significance of WT1 mutations and WT1 single nucleotide polymorphism (SNP) rs16754 in AML patients, and to determine whether minimal residual disease (MRD) based on WT1 expression (MRD-WT1) is predictive of clinical outcome. Diagnostic bone marrow or peripheral blood samples from 517 patients (15-70 years) with previously untreated primary AML enrolled on the French ALFA-9801 or ALFA-9802 trials were analyzed for the presence of WT1 exons 7 and 9 mutations and WT1 SNP 16754. WT1 exons 7 (including SNP 16754) and 9 were amplified by PCR from genomic DNA and directly sequenced using the Sanger method. (WT1 transcript levels were quantified by real-time quantitative PCR (RQ-PCR) at diagnosis and during follow-up in a total of 221 AML patients treated with intensive chemotherapy. In the ALFA-9802 cohort (patients aged 15-50 years), WT1 mutations were identified in 14/268 (5%) cases and were associated with a younger age (p=0.02) and the presence of a FLT3 internal tandem duplication (p=0.03). Patients with WT1 mutations were found to have a shorter overall survival (4-year OS: 22% vs 56%, p=0.01) and a higher risk of relapse (4-year RR: 82% vs 46%, p=0.0008) compared to wild-type cases. Within the subgroup of patients with cytogenetically normal (CN) AML (n=106), WT1 mutation was found to be an independent adverse prognostic factor for the risk of relapse. In the ALFA-9801 cohort (patients aged 50-70 years), WT1 mutations occurred in only 6/249 (2.5%) cases. Because of the small number of WT1 mutants in this age range, we could not investigate the prognostic significance of WT1 mutations in older patients. The minor allele of WT1 SNP rs16754 was found in 141/511 (28%) patients, at the heterozygous state (WT1AG) in 123 (24%) and homozygous state (WT1GG) in 18 (4%). In the whole patient cohort and within the subset of CN-AML (n=208), WT1 SNP rs16754 status showed no significant impact on clinical outcome. Overall, WT1 overexpression was found in 80-90% of diagnostic samples. WT1 transcript levels at diagnosis were significantly higher in AML with favorable cytogenetics, that is t(15;17), t(8;21), and inv(16)/t(16;16), or with NPM1 mutations, and lower in M5 FAB subtype and in case of MLL rearrangements. Pre-treatment WT1 expression level was not correlated with clinical outcome. After induction chemotherapy, low MRD-WT1 levels were associated with reduced relapse risk and longer overall survival (p<0.001). Greater log reduction in MRD-WT1 after induction also predicted a decreased risk of subsequent relapse, that remained significant when adjusted on age, white blood cell count and cytogenetic risk group (p=0.004). After completion of consolidation, MRD-WT1 level was again predictive of the risk of relapse (p=0.004). We found that WT1 mutations and MRD-WT1, but not WT1 SNP rs16754 status, significantly affect clinical outcome in AML. These results suggest that WT1 mutations and MRD-WT1 may contribute to improve prognostic assessment and therapeutic management of AML patients.

La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une incapacité des patients à évoquer consciemment les épisodes du passé. Les patients sont toutefois capables d’accéder à ces expériences par des voies résiduelles de récupération non consciente de l'information. L’objectif de cette thèse est de préciser la nature de ces capacités cognitives résiduelles et des facteurs qui permettent d’optimiser les performances de mémoire des patients. La première étude réalisée a la particularité de montrer que les processus de mémoire implicite sont préservés dans la MA, y compris après des intervalles de temps relativement importants allant jusqu’à trente minutes. D’autre part, les résultats d’une revue systématique des données de la littérature suggèrent que les conditions d’encodage favorisant la génération et l’élaboration sémantique du matériel permettraient d’optimiser les performances de mémoire implicite des patients. Enfin, une dernière étude porte sur les différences de capacités de mémoire de travail visuo-spatiale entre les hommes et les femmes dans la MA. La mise en évidence d’un maintien de l’avantage des hommes atteints de MA sur les femmes dans les capacités à manipuler activement l’information visuo-spatiale suggère que le sexe figure parmi les facteurs contribuant à moduler les manifestations cliniques de la maladie. Ainsi, malgré la sévérité des troubles cognitifs observés dans la MA, ces résultats illustrent l’existence de capacités cognitives résiduelles et de conditions susceptibles d’exploiter ces capacités de façon optimale. Ces résultats ont des applications potentielles, au sein des programmes de revalidation, afin d’améliorer la prise en charge des patients. / Alzheimer’s disease is characterised by severe memory deficits related to the inability to consciously recollect previously encountered information regarding place, people or events. However, some residual cognitive abilities could remain in Alzheimer’s disease allowing the patients to access these past experiences by non-conscious means of recovery. The main objective of this doctoral thesis is to investigate some residual cognitive abilities and the conditions that may optimise patients’ memory performances. The first study conducted provided results showing that implicit memory processes are preserved in Alzheimer’s disease including after quite long delays of about thirty minutes. Furthermore, through a meta-analysis including eighteen studies, we concluded that encoding conditions requiring generation or semantic elaboration processes are likely to optimise patients’ implicit memory processes. Lastly, we conducted a third study investigating the difference in visuo-spatial working memory abilities between men and women in Alzheimer’s disease. The results showing that male patients still present a greater ability than females to actively manipulate visuo-spatial information suggest that sex could figure among the numerous variables contributing to modulate the clinical manifestation of the disease. Despite the severity of the cognitive deterioration in Alzheimer’s disease, these studies illustrate the persistence of some cognitive abilities and also the conditions likely to optimise the enhancement of such residual abilities. These results may have potential clinical application dedicated to improve the cognitive rehabilitation of patients' memory deficits.

Nous avons étudié l'association des déterminants génétiques et nutritionnels du métabolisme de l’homocystéine aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, et analysé l’implication possible d’une hyperhomocystéinemie dans la pathogénie de la maladie de Crohn via un stress oxydatif accru mesuré par l’activité de la superoxyde dismutase (SOD). La vitamine B12 (p=0,0187) et le génotype MTHFR 677 TT (p=0,0048) étaient les deux seuls facteurs prédictifs indépendants d’une hyperhomocystéinémie >15 µmol/L chez des sujets avec une maladie de Crohn. Les patients avec un antécédent de résection iléale ou de colectomie, ou avec une iléite avaient des taux de vitamine B12 significativement plus bas. L’association entre vitamine B12 et homocystéine restait significative uniquement chez les patients présentant les taux les plus élevés de SOD (p<0,0001). Le génotype MTRR AA était le seul facteur prédictif de risque de maladie de Crohn (odds ratio 3.7, 95% CI 1.218– 11.649, P = 0.0213). Le niveau de SOD était plus élevé (p = 0.0143) et corrélé à l’activité de la maladie de Crohn (score CDAI) (p= 0.0276) chez les sujets porteurs du génotype MTRR AA. Dans la cohorte chinoise, la fréquence de l’allèle 2756G de la méthionine synthase était plus élevée chez les sujets avec une rectocolite hémorragique que chez les contrôles (0,09 (IC à 95 % :0,07-0,12) versus 0,15 (IC à 95% :0,11-0,19), P=0,0137) et était un facteur facteur prédictif de risque de rectocolite hémorragique (Odds ratio = 1,8, IC à 95% :1,09-2,99, P=0,0222). Le génotype MTHFR 677TT était 2,7 plus fréquent chez les patients avec une atteinte pancolique (27,3%, IC à 95% :16,4-42,0 et 10,5%, IC à 95 % :6,3-17,1, P= 0.0123). / We investigated the association of genetic and nutritional determinants of homocysteine metabolism with inflammatory bowel diseases and the possible implication of hyperhomocysteinemia in the pathogenesis of Crohn’s disease via an increased oxidative stress measured by superoxide dismutase activity. In multivariate analysis, vitamin B12 and MTHFR 677 TT carriers were the two significant independent factors of plasma homocysteine >15 µmol/L in CD patients (P = 0.0187 and 0.0048, respectively). Patients with a personal history of ileal resection, ileitis, or colectomy had significantly lower vitamin B12 levels.The significant association between homocysteine and vitamin B12 levels remained significant only in patients with the highest superoxide dismutase values (P < 0.0001). The MTRR AA genotype was a significant independent predictor of CD risk (odds ratio 3.7, 95% CI 1.218– 11.649, P = 0.0213). The level of superoxide dismutase was significantly higher (P = 0.0143) and was correlated with Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) scores (P for trend = 0.0276) in patients carrying MTRR AA genotype. In The Chinese cohort, methionine synthase 2756G allele frequency was higher in ulcerative colitis than in controls (0.09 (95% C.I. 0.07 – 0.12) vs 0.15 (95% C.I. 0.11– 0.19), P=0.0137) and predicted ulcerative colitis risk in multivariate logistic regression, with an Odds ratio at 1.8 (95 C.I. 1.09-2.99), P=0.0222. Methylenetetrahydrofolate reductase 677TT genotype was 2.7-fold more prevalent in individuals with pancolitis, with respective percentages of 27.3 (95% C.I.16.4-42.0) and 10.5 (95% C.I. 6.3-17.1) (P= 0.0123).

Les récents développements dans les technologies de l'information et l'augmentation des problèmes provenant du domaine de la santé (vieillissement de la population, pénurie de personnel médical) ont fait émerger de nouveaux axes de recherche prometteurs comme l'assistance cognitive pour les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer à l'intérieur d'un habitat intelligent. Une des difficultés majeures inhérentes à ce type d'assistance est la reconnaissance des activités de la vie quotidienne (AVQ) réalisées par le patient à l'intérieur de l'habitat, qui sont déterminées par les actions effectuées par celui-ci, dans le but de prévoir son comportement afin d'identifier les différentes opportunités de le guider dans l'accomplissement de ses AVQ. Toutefois, cette situation soulève un dilemme qui n'a pas encore été pris en considération dans les travaux du domaine de la reconnaissance de plans. En effet, on peut interpréter l'observation d'une nouvelle action différente de celle attendue de deux façons opposées: soit qu'il s'agisse d'une erreur de la part du patient, soit que le patient débute une nouvelle activité, réalisée de façon entrecroisée avec l'activité en cours de réalisation. Pour résoudre cette situation paradoxale, on propose dans ce mémoire un modèle de reconnaissance hybride comme une piste de solutions. Elle consiste en une extension probabiliste d'un modèle logique basé sur la théorie des treillis et sur un formalisme d'action en logique de description, développé durant les travaux de thèse de Bruno Bouchard effectués au laboratoire DOMUS de l'Université de Sherbrooke. Le modèle logique structure le processus de reconnaissance d'activités en un raisonnement par classification des plans possibles, permettant d'extraire un certain nombre d'hypothèses sur le comportement du patient. Notre approche mixte basée sur la logique de description probabiliste, résout le problème d'équiprobabilité en privilégiant certaines hypothèses concernant son comportement. Par conséquent, cette extension minimisera l'incertitude dans la prédiction des actions futures du patient, et plus important encore, d'anticiper les différentes catégories de déviations comportementales typiques d'un patient Alzheimer. Nous avons implémenté et validé le modèle proposé à l'aide d'un ensemble de scénarios tirés de cas réels et de fréquences d'observation inspirées d'une étude effectuée sur des patients réels.

Diss.--Faculty of mathematics and natural sciences--Åbo akademi university, 2001. / Bibliogr. en fin de chap.

Dissertation--Fakultät für Wirtschafts-und Sozialwissenschaften--Heidelberg--Universität, 2003. / Bibliogr. p. 355-369.

Thèse de doctorat : Médecine. Neuroimmunologie : Nantes : 2003. / Thèse : 2003NANT04VS. Bibliogr. f. 101-148, 18-26.

Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2004. / Bibliogr. 4 f.