La maladie d’Alzheimer (MA) se caractérise par une incapacité des patients à évoquer consciemment les épisodes du passé. Les patients sont toutefois capables d’accéder à ces expériences par des voies résiduelles de récupération non consciente de l'information. L’objectif de cette thèse est de préciser la nature de ces capacités cognitives résiduelles et des facteurs qui permettent d’optimiser les performances de mémoire des patients. La première étude réalisée a la particularité de montrer que les processus de mémoire implicite sont préservés dans la MA, y compris après des intervalles de temps relativement importants allant jusqu’à trente minutes. D’autre part, les résultats d’une revue systématique des données de la littérature suggèrent que les conditions d’encodage favorisant la génération et l’élaboration sémantique du matériel permettraient d’optimiser les performances de mémoire implicite des patients. Enfin, une dernière étude porte sur les différences de capacités de mémoire de travail visuo-spatiale entre les hommes et les femmes dans la MA. La mise en évidence d’un maintien de l’avantage des hommes atteints de MA sur les femmes dans les capacités à manipuler activement l’information visuo-spatiale suggère que le sexe figure parmi les facteurs contribuant à moduler les manifestations cliniques de la maladie. Ainsi, malgré la sévérité des troubles cognitifs observés dans la MA, ces résultats illustrent l’existence de capacités cognitives résiduelles et de conditions susceptibles d’exploiter ces capacités de façon optimale. Ces résultats ont des applications potentielles, au sein des programmes de revalidation, afin d’améliorer la prise en charge des patients. / Alzheimer’s disease is characterised by severe memory deficits related to the inability to consciously recollect previously encountered information regarding place, people or events. However, some residual cognitive abilities could remain in Alzheimer’s disease allowing the patients to access these past experiences by non-conscious means of recovery. The main objective of this doctoral thesis is to investigate some residual cognitive abilities and the conditions that may optimise patients’ memory performances. The first study conducted provided results showing that implicit memory processes are preserved in Alzheimer’s disease including after quite long delays of about thirty minutes. Furthermore, through a meta-analysis including eighteen studies, we concluded that encoding conditions requiring generation or semantic elaboration processes are likely to optimise patients’ implicit memory processes. Lastly, we conducted a third study investigating the difference in visuo-spatial working memory abilities between men and women in Alzheimer’s disease. The results showing that male patients still present a greater ability than females to actively manipulate visuo-spatial information suggest that sex could figure among the numerous variables contributing to modulate the clinical manifestation of the disease. Despite the severity of the cognitive deterioration in Alzheimer’s disease, these studies illustrate the persistence of some cognitive abilities and also the conditions likely to optimise the enhancement of such residual abilities. These results may have potential clinical application dedicated to improve the cognitive rehabilitation of patients' memory deficits.

Le vieillissement est un phénomène biologique complexe et inévitable associé à un déclin progressif des fonctions cognitives, sensorielles et motrices qui affecte la qualité de vie et la santé des sujets âgés. Le vieillissement normal s'accompagne de changements structuraux et fonctionnels, conduisant au déclin cognitif. Parmi ces changements, les altérations du système noradrénergique semblent contribuer de façon significative aux déficits cognitifs. Inversement, le maintien de l'intégrité du Locus Coeruleus semble participer à la préservation des performances. Par ailleurs, une stratégie pour promouvoir le bien vieillir propose de booster la réserve cognitive associée à un haut niveau de stimulation cérébrale et à des modulations de l'activation et de la connectivité cérébrales chez l'humain. Chez les rongeurs, l'enrichissement environnemental promouvant les stimulations sensorielles, l'activité motrice et les interactions sociales, mime les conditions de mise en place de la réserve cognitive chez l'homme et a largement montré ses effets bénéfiques sur la cognition. Les objectifs de cette thèse sont premièrement, d'étudier le rôle de la NA dans le maintien de la plasticité structurale et des capacités de discrimination olfactive chez la souris âgée, puis dans un second temps de tester l'enrichissement olfactif comme modèle de construction de la réserve cognitive. Dans une première étude, nous avons utilisé le modèle d'apprentissage perceptif olfactif pour étudier la contribution de la Noradrénaline au maintien de la plasticité structurale et des performances cognitives au cours du vieillissement chez la souris. Cet apprentissage consiste en une amélioration de la discrimination entre deux odorants proches sur le plan perceptif après une exposition répétée à ces odorants. Nos résultats suggèrent que la libération de Noradrénaline dans le bulbe olfactif via une stimulation optogénétique des fibres issues du Locus Coeruleus maintient les capacités de discrimination au cours du vieillissement. Nos données révèlent aussi une forme de plasticité du réseau noradrénergique dans le bulbe olfactif âgé. Ces résultats soutiennent l'hypothèse d'une contribution importante de la Noradrénaline au bien vieillir cérébral. Dans une deuxième étude, nous avons utilisé une stratégie basée sur un enrichissement olfactif, manipulation capable de mobiliser la Noradrénaline, proposé tout au long de la vie de l'animal, dans le but de permettre le développement d'une réserve cognitive. Nos résultats montrent qu'un tel enrichissement améliore les capacités de discrimination olfactive même à un âge avancé. De façon intéressante, les performances non olfactives de mémoire spatiale et de flexibilité sont aussi améliorées. Ces résultats indiquent que les effets bénéfiques de l'enrichissement s'étendent au-delà de la sphère olfactive et incluent des bénéfices sur différentes performances cognitives sensibles à l'âge. Nous proposons donc l'enrichissement olfactif comme un modèle de la construction d'une réserve cognitive qui nous permettra par la suite d'identifier les bases cellulaires du bien vieillir et de tester la contribution de la Noradrénaline dans la construction de la réserve cognitive / Aging is an inevitable and complex biological phenomenon associated with a progressive decline of sensory, motor and cognitive functions with time, affecting life quality and health. Normal brain aging is accompanied by functional and structural changes, leading to cognitive decline. Among these changes, age-related alterations of the noradrenergic system seem to contribute significantly to cognitive deficits. Conversely, the integrity of the Locus Coeruleus seems to allow healthy cognitive aging. A potentially powerful tool to achieve successful brain aging is to boost the cognitive reserve, associated with higher level of brain stimulation and modulations in brain activation and connectivity in humans. In rodents, environmental enrichment, increasing sensory stimulations, motor activity and social interactions, mimics the conditions leading to constitution of the cognitive reserve in humans and has largely proven cognitive benefits.The goals of this thesis are, in the first place, to study the role of Noradrenaline in the maintenance of structural plasticity and olfactory discrimination abilities in aged mice, then secondly, to test the olfactory enrichment as a model of the cognitive reserve build-up.In the first study, we used the olfactory perceptual learning paradigm to investigate the contribution of Noradrenaline to the maintenance of structural plasticity and cognitive abilities during aging in mice. This learning consists in an improvement of the discrimination between perceptually close odorants after repeated exposure to these odorants. Our results suggest that the local release of Noradrenaline in the olfactory bulb, by optogenetic stimulation of Locus Coeruleus fibers allows the maintenance of discrimination abilities during aging. Our data also reveal a form of structural plasticity of the noradrenergic innervation in the aged olfactory bulb. The overall work supports a contribution of Noradrenaline to healthy brain aging.In a second study, we used a strategy based on repeated olfactory enrichment during the whole life of the animal in order to enable the cognitive reserve buildup. Such enrichment maintained olfactory discrimination performances at late ages. Interestingly, mice’s performances in spatial memory and cognitive flexibility improved too. This result indicates that the benefits of an odor-based enrichment extend beyond the olfactory sphere and include broader cognitive benefits on age-sensitive functions. We thus propose lifelong olfactory enrichment as model of the cognitive reserve build-up to further identify its cellular basis and test the contribution of Noradrenaline to cognitive reserve build-up and healthy brain aging

La maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP), sont considérées aujourd’hui comme un problème majeur de santé publique du fait qu’elles sont diagnostiquées trop tardivement et demeurent sans traitement curatif. D’importants efforts doivent donc être mis en œuvre pour identifier des marqueurs précliniques sensibles et spécifiques au risque de développer une maladie neurodégénérative. Dans cette optique, plusieurs auteurs ont récemment montré que les fonctions exécutives et le control locomoteur dans une situation de double tâche, sont altérés aux stades précliniques de la MA et la MP. En routine clinique les médecins sont des fois confrontées à ces individus ayant des troubles exécutivo-locomoteurs mais qui ne sont pas immédiatement repérés en raison de leurs capacités de réserves particulièrement élevées. Pris ensemble, les travaux de cette thèse s’articulent autour d’un large spectre des notions liées au vieillissement normal et pathologique qui sont les fonctions exécutives, le contrôle locomoteur et la réserve cognitive. L’originalité de cette thèse réside dans le développement d’un « nouveau test neuropsychologique : Le Stroop Switching Card Test » évaluant l’efficience exécutive globale avec des mesures spécifiques à chaque composante et deux nouvelles mesures de la réserve cognitive dont une qualitative (i.e., un nouveau questionnaire) et l’autre quantitative (seuil du déclin exécutif associé à une basse réserve cognitive). En parallèle nous avons développé trois nouveaux paradigmes de doubles tâches fondés sur le profil physiopathologique de la MA et la MP. Les résultats révèlent que la batterie de tests que nous proposons présente un intérêt potentiel pour détecter précocement un déclin exécutif chez les sujets âgés, mais aussi pour distinguer le vieillissement normal du vieillissement accéléré. En conclusion, les résultats préliminaires de cette thèse confirment la validité de nouveaux tests dans l’évaluation des fonctions exécutive, de la réserve cognitive et du contrôle locomoteur. Des études longitudinales sont nécessaires pour confirmer que ces outils pourraient avoir une valeur ajoutée dans le diagnostic précoce et différencié des MA et MP. / To date, Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD) are diagnosed in the advanced stage of degenerative brain processes, when clinical symptoms occur. In the absence of curative therapy, current research is focused on prevention by identifying subtle signs of early stage neurodegeneration. In the light of these clinical perspectives, recent research in behavioral neurosciences has already found that executive functions (i.e., notably inhibition and switching) and gait control as assessed by standard neuropsychological tests (e.g., Stroop Test and Trail Making Test) and dual-task walking paradigms, respectively, are already altered at both the preclinical and prodromal phases of AD and PD. We would argue that it is imperative to take into account factors modulating the capacity to cope with age-related brain changes, among which the most important is the cognitive reserve. Together, the main goals of this thesis are to develop: (i) a new neuropsychological test, assessing executive functions, separately and together, (ii) new measures of CR; and (iii) new dual-task walking paradigms based on the neuropathological profiles of AD and PD, by manipulating both the nature of executive processes and cognitive load. These tools were validated in healthy young adults and older adults with a high sensitivity. Specifically, we have found that these tools allow detecting early executive decline. Furthermore, they allow to differentiate normal aging from accelerated aging. In conclusion, the preliminary results of this thesis confirm the validity of the new tests in the evaluation of executive function, cognitive reserve and gait control. Longitudinal studies are needed to confirm that these tools could have an added value in the early and differential diagnosis of AD and PD.

Lors du vieillissement sain, et malgré une augmentation de la fréquence d’apparition du manque du mot, les personnes âgées manifestent une préservation des performances de dénomination orale d’objets (DO), suggérant la mise en place de stratégies efficaces de récupération et de sélection de l’information lexicale. Dans ce travail de thèse, nous avons utilisé une approche méthodologique multimodale afin d’évaluer la nature de ces stratégies. Nous nous sommes plus spécifiquement intéressés aux mécanismes de réorganisation cérébrale ainsi qu’aux activités sociales comme facteur de réserve cognitive. Ce travail de thèse se décompose en cinq études et aborde une perspective homogène (effet de l’âge) et hétérogène (effet des performances) du vieillissement. Nos résultats mettent en évidence l’existence de différents mécanismes de compensation associés au vieillissement sain. Tout d’abord, nous observons que les personnes âgées sont plus lentes que les jeunes adultes lors de la DO, mais obtiennent un taux de précision similaire. D’après la perspective homogène, le maintien des performances de DO s’expliquerait par le recrutement d’une stratégie de nature sémantique. Au niveau cérébral, nous observons une augmentation de l’asymétrie intra-hémisphérique gauche des régions temporo-pariétales chez les personnes âgées, ainsi qu’un transfert de la connectivité normalement observée du gyrus frontal inférieur (GFI) gauche avec le gyrus temporal latéral au gyrus temporal médial gauche. D’après la perspective hétérogène, le maintien des performances de DO s’expliquerait par l’utilisation d’une stratégie de nature exécutive, reflétée par une réduction de l’asymétrie inter-hémisphérique frontale chez les personnes âgées dont les temps de réponse de DO sont courts. Par ailleurs, nous proposons que l’encodage lexico-phonologique module également le taux de précision de DO, via la connectivité effective entre le GFI gauche et le gyrus temporal supérieur gauche. Enfin, nous observons une relation significative entre la fréquence de participation aux activités sociales, notamment collectives, et les performances de DO. Cette relation est partiellement médiée au niveau cérébral par l’activité du gyrus frontal supérieur médian gauche, via un mécanisme de réserve neurale. Sur la base de nos résultats, nous proposons un modèle neurocognitif des stratégies de récupération et de sélection de l’information lexicale, utilisant une approche multimodale et plurifactorielle du vieillissement sain. / Despite increased difficulties to find words in the daily life, older adults show preserved object naming performances when compared to younger ones. This suggests a supplementary recruitment of compensatory strategies in order to retrieve and select words. In this research work, we have used a multimodal methodological approach to evaluate the nature of these strategies, by using an object naming task. Specifically, we have evaluated these strategies in terms of mechanisms of cerebral reorganization. We were also interested to know how these strategies are modulated by the frequency of social activities, considered as a factor of cognitive reserve. This thesis work is composed of five studies performed under a homogeneous (effect of age) and a heterogeneous (effect of performance) perspective. Based on results, we suggest that aging is associated with multiple compensatory mechanisms to maintain a correct level of performance. Specifically, according to the homogeneous perspective, we consider that preserved object naming performances in older adults might be explained by the use of a semantic strategy. Indeed, in older compared to younger adults and at a cerebral level, we observed increased left hemispheric asymmetry with significant recruitment of the temporo-parietal regions. In addition, the inferior frontal gyrus (IFG) that is connected to the lateral temporal cortex in younger adults, seems to “switch” its connectivity toward the left medial temporal gyrus in older adults. In addition, according to the heterogeneous perspective, preserved object naming performances in older adults can be also explained by the use of an executive strategy, reflected by reduced inter-hemispheric asymmetry of frontal regions, specifically in more performant older adults (with shorter response latencies). Furthermore, we suggest that lexico-phonological processes mediate naming accuracy as reflected by the increased connectivity from the left IFG to the left superior temporal gyrus. A final result that we report in this work indicates that the frequency of participation to group social activities correlates to naming performance in older adults. This relation is partially mediated by the left superior medial frontal gyrus and is assimilated to a neural reserve mechanism. Overall, based on our findings, we propose a neurocognitive model of lexical retrieval and selection strategies in normal aging, based on a multimodal dataset and a multifactorial approach.

Le vieillissement normal est associé à une réorganisation cérébrale qui peut être influencée par plusieurs facteurs. Des théories comme la réserve cognitive de Stern (2002) tentent d’expliquer les effets de ces différents facteurs. Certains, le niveau de scolarité par exemple, sont encore mal connus. Pourtant, le niveau de scolarité est connu pour avoir un impact sur les performances cognitives tout au long de la vie. Le but de ce mémoire est d’étudier les effets du niveau de scolarité sur l’oxygénation cérébrale de personnes âgées en santé lors d’une tâche d’évocation lexicale orthographique et sémantique. Chaque tâche est divisée selon un critère « plus productive » et « moins productive ». Les âgés faiblement scolarisés produisent moins de mots que les âgés fortement scolarisés. De plus, la différence de mots produits entre le critère plus productif et moins productif est plus grande pour la tâche sémantique que pour la tâche orthographique. Du point de vue hémodynamique, les deux groupes ont des activations semblables, contredisant le phénomène HAROLD. De plus, les participants peu scolarisés tendent à activer de façon plus importante l’hémisphère gauche, peu importe la tâche ou la condition. Par contre, les activations varient selon la tâche et la condition dans le cas du groupe fortement scolarisé. / Normal aging is associated with cerebral reorganisation which can be influenced by many factors. For example, the theory cognitive reserve (Stern, 2002) is trying to explain how those factors can have an impact on the reorganization. However, some factors, such as educational level, are known to have an impact on cognitive performance. The aim of this dissertation is to study the effect of educational level in cerebral oxygenation of healthy older adults during both phonologic and semantic verbal fluency tasks. Each task is divided into two criteria: more productive and less productive. Behavioural data showed that less educated elderly generate fewer words than more educated ones for both tasks. Moreover, the differences between the number of words for the more productive criterion and the less productive one are higher for the semantic than for the phonologic task. NIRS data showed that both groups activated prefrontal cortex, without difference between them. In addition, less educated participants tend to have bigger activations in the left hemisphere regardless of the task and the criterion. On the other hand, higher educated participants’ activations vary according to the task and the criterion unlike the HAROLD model’s predictions.

Le vieillissement normal est associé à une réorganisation cérébrale qui peut être influencée par plusieurs facteurs. Des théories comme la réserve cognitive de Stern (2002) tentent d’expliquer les effets de ces différents facteurs. Certains, le niveau de scolarité par exemple, sont encore mal connus. Pourtant, le niveau de scolarité est connu pour avoir un impact sur les performances cognitives tout au long de la vie. Le but de ce mémoire est d’étudier les effets du niveau de scolarité sur l’oxygénation cérébrale de personnes âgées en santé lors d’une tâche d’évocation lexicale orthographique et sémantique. Chaque tâche est divisée selon un critère « plus productive » et « moins productive ». Les âgés faiblement scolarisés produisent moins de mots que les âgés fortement scolarisés. De plus, la différence de mots produits entre le critère plus productif et moins productif est plus grande pour la tâche sémantique que pour la tâche orthographique. Du point de vue hémodynamique, les deux groupes ont des activations semblables, contredisant le phénomène HAROLD. De plus, les participants peu scolarisés tendent à activer de façon plus importante l’hémisphère gauche, peu importe la tâche ou la condition. Par contre, les activations varient selon la tâche et la condition dans le cas du groupe fortement scolarisé. / Normal aging is associated with cerebral reorganisation which can be influenced by many factors. For example, the theory cognitive reserve (Stern, 2002) is trying to explain how those factors can have an impact on the reorganization. However, some factors, such as educational level, are known to have an impact on cognitive performance. The aim of this dissertation is to study the effect of educational level in cerebral oxygenation of healthy older adults during both phonologic and semantic verbal fluency tasks. Each task is divided into two criteria: more productive and less productive. Behavioural data showed that less educated elderly generate fewer words than more educated ones for both tasks. Moreover, the differences between the number of words for the more productive criterion and the less productive one are higher for the semantic than for the phonologic task. NIRS data showed that both groups activated prefrontal cortex, without difference between them. In addition, less educated participants tend to have bigger activations in the left hemisphere regardless of the task and the criterion. On the other hand, higher educated participants’ activations vary according to the task and the criterion unlike the HAROLD model’s predictions.

Le vieillissement cérébral normal est caractérisé par un déclin progressif de la capacité de traitement des informations en particulier dans le système de la mémoire de travail. Il apparaît donc essentiel d'explorer l'organisation corticale cérébrale sous-jacente au mécanisme de la mémoire de travail dont l'évaluation est rendu possible par l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Les objectifs de notre travail ont consisté à identifier, dans une large cohorte d'individus âgés en bonne santé, les réorganisations des réseaux neuronaux en relation avec (i) l'augmentation de la difficulté d'une tâche de mémoire de travail, (ii) l'âge des individus au cours de la tâche et (iii) la performance de la tâche pendant un état de repos. Trois cent quatre-vingt participants âgés (82 ans, 56% femmes) issus de la cohorte des Trois Cités de Montpellier ont été sélectionnés pour réaliser un examen d'IRMf comprenant une tâche de DIR (reconnaissance d'item en élément différé) et un état de repos. La tâche de DIR s'organisait en trois phases : (i) présentation – une, trois ou six lettres – (ii) rétention – écran blanc – et (iii) réponse – après la présentation d'une lettre cible, le participant indique si cette lettre cible faisait partie ou non de l'ensemble de départ. Dans une première partie, après avoir localisé les régions activées lors des trois phases de la tâche, nos analyses de covariance ont pu identifier, simultanément à la difficulté croissante de la tâche, une augmentation de l'activation dans les réseaux du central exécutif et de saillance pendant les trois phases de la tâche ainsi qu'une diminution dans le réseau du mode par défaut pendant la phase de stimulation et dans les régions limbiques et des ganglions de la base pendant la phase de rétention. Ces résultats suggèrent une interaction entre les réseaux d'augmentation et de diminution. Dans une deuxième partie, nous avons exploré l'effet de l'âge sur l'augmentation de l'activité simultanément avec la difficulté croissante de la tâche. Pendant la phase de stimulation, une réduction de l'activation dans le lobule pariétal gauche a été identifiée chez les individus très âgés par rapport aux individus âgés jeunes suggérant la mise en jeu d'un décalage antéro-postérieur lorsque l'âge augmente. Dans une troisième partie, les réseaux impliqués dans la mémoire de travail (central exécutif, saillance et mode par défaut) ont été mis en évidence pendant l'état de repos. Notre travail a montré que la connectivité fonctionnelle et la performance sont corrélées par : (i) une réduction au sein des réseaux de saillance et du mode par défaut suggérant une altération des processus mémoriels et attentionnels et (ii) une augmentation au sein du réseau du central exécutif évoquant l'implication d'un processus compensatoire. L'ensemble de ces résultats indiquent la présence de réorganisations cérébrales des réseaux neuronaux (saillance, central exécutif et mode par défaut) sous-tendant la mémoire de travail au cours du vieillissement cérébral normal. / Normal brain aging is characterized by a progressive decline in information processing ability in particular in the system of working memory. Therefore, it is essential to examine neural substrates underlying the working memory system which can be assessed by functional magnetic resonance imaging (fMRI). The aim of our work is to explore, in a large cohort of healthy elderly individuals, reorganizations in the networks in relation to (i) increase task load during a DIR (delayed item recognition) task, (ii) age during increase DIR task load and (iii) the performance in the DIR task during a resting state. Three hundred and eighty elderly participants (82 years, 56% women) from the Three-City cohort in Montpellier have been selected to perform an fMRI exam including a DIR task and a resting state. DIR task consisted of three phases: (i) stimulation – presentation of one, three or six letters - (ii) retention - blank screen to hold the stimulus items in mind - and (iii) probe - after the presentation of a target letter, the participant indicates whether or not this probe matched a letter in the study array. In the first work, using a covariance analysis, we observed, when the difficulty of the DIR task increases, simultaneously increased activation in salience and central executive networks during three phases separately of the DIR task and decreased activation in DMN during stimulation phase and in limbic regions and deep grey nuclei during retention phase. It may be hypothesized that salience and central executive networks interact in a complex way with DMN and limbic regions and deep grey nuclei. In the second work, age effects on load-dependent increases activations of the task were explored. Reduced activation in the left parietal lobe was identified in very old individuals compared to young old individuals during the stimulation phase suggesting an involvement of posterior–anterior shift with increasing age. In the third work, networks implicated in working memory (central executive, salience and the default mode networks) were highlighted by independent component analysis during the resting state. Our findings have confirmed that the functional connectivity and performance are related by: (i) a decreased in the both salience and the default mode networks and (ii) an increased in the central executive network. We can suggest that the decreased functional connectivity within the salience and the default mode networks could be due attentional and memory processes alterations and/or altered motivation. The increased functional connectivity within the central executive network could be related to compensatory mechanisms meanwhile elders would perform more poorly. All of these studies indicate that brain reorganizations of neural networks (salience, central executive and default mode) underlying working memory in normal brain aging.

Les plaques amyloïdes, composées d’agrégats de protéines bêta-amyloïde, sont l’un des principaux marqueurs physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer et peuvent s’accumuler jusqu’à trois décennies avant les premiers signes cliniques. Il n’est pas encore bien établi dans quelle mesure le vieillissement cognitif normal pourrait dépendre de la présence de cette pathologie cérébrale. Par ailleurs, la réserve cognitive reflète le décalage parfois observé entre le niveau de pathologie et les manifestations cliniques de démence. En plus d’être associée à un risque réduit de développer une maladie neurodégénérative, la réserve cognitive rend compte d’une susceptibilité réduite de présenter un déclin cognitif associé au vieillissement normal. Cependant, la littérature demeure mitigée quant à l’effet protecteur de la réserve cognitive face à une charge amyloïde élevée à un stade où la cognition est cliniquement normale. L’objectif général de cette thèse était donc d’acquérir une meilleure compréhension de la relation entre la charge amyloïde, la cognition et la réserve cognitive au sein du vieillissement normal. Cette question de recherche a été étudiée grâce à la participation d’un groupe de 104 personnes âgées (77 femmes, âge moyen de 73 ans). Suivant une procédure de dépistage permettant de recruter uniquement des aînés sans trouble cognitif, une batterie d’épreuves neuropsychologiques a été administrée à partir de laquelle une mesure de mémoire épisodique a été extraite. Puis, l’imagerie par résonance magnétique et la tomographie par émission de positons ont permis d’établir la charge amyloïde de chaque participant. La première étude avait comme objectif de documenter chez cette population, d’une part, l’impact de la charge amyloïde sur l’efficience de la mémoire épisodique, et d’autre part, l’effet de la scolarité sur cette relation. Les résultats de cette étude ont permis d’appuyer l’idée que la performance en mémoire épisodique est associée à la charge amyloïde, relation qui est modérée par la scolarité. Plus précisément, cette association demeure significative jusqu’à 13.5 années d'études, alors qu’au-delà de ce seuil, la pathologie n’a plus d’impact sur les performances en mémoire. Ce résultat est cohérent avec celui démontrant que les performances en mémoire épisodique des participants ayant un diplôme d’études secondaires et collégiales étaient significativement affectées par les dépôts amyloïdes comparativement au groupe d’universitaires. La deuxième étude visait à évaluer l’effet protecteur d’autres proxys de réserve cognitive reconnus comme pouvant compenser les effets de l’âge et d’une pathologie cérébrale, soit la profession, le vocabulaire et les activités cognitivement stimulantes liées au style de vie. L’effet de différents indexes composites de réserve ont aussi été examinés. Lorsque considérés individuellement, seule la profession modère significativement la relation entre la charge amyloïde et la mémoire épisodique. Enfin, la combinaison de la profession et de la scolarité démontre la plus grande taille d'effet relativement à la modération de l’impact du fardeau amyloïde sur la mémoire épisodique. Cette thèse met en évidence l’impact de la charge amyloïde sur l’efficience de la mémoire épisodique dans le vieillissement normal. Néanmoins, les personnes âgées cognitivement normales ayant une réserve cognitive mieux développée seraient protégées contre l’effet délétère qu’entraîne cette pathologie sur la mémoire épisodique. / Amyloid plaques, aggregates of beta-amyloid proteins, are one of the main pathophysiologic markers of Alzheimer's disease and can accumulate up to three decades before the first clinical signs. It is unclear to what extent normal cognitive aging might depend on the presence of this brain pathology. Furthermore, cognitive reserve reflects the discrepancy that can be observed between the level of pathology and the clinical manifestations of dementia. In addition to being associated with a reduced risk of developing a neurodegenerative disease, cognitive reserve accounts for the reduced susceptibility to cognitive decline associated with aging. However, whether cognitive reserve may help withstand the effect of high amyloid load among cognitively normal older adults is still unclear. The general objective of this thesis was therefore to gain a better understanding of the relationship between amyloid load, cognition and cognitive reserve in normal aging. This research question was investigated through a sample of 104 older adults (77 women, mean age 73 years). Following a screening procedure which allowed to recruit only older adults with clinically normal cognition, a battery of neuropsychological tests was administered from which a measure of episodic memory was extracted. Participants underwent magnetic resonance imaging and positron emission tomography in order to quantify beta-amyloid load in each participant. The first study aimed to better characterize in this population, on the one hand, the impact of amyloid deposition on the efficiency of episodic memory, and on the other hand, the effect of education against this pathology. Performance in episodic memory was significantly associated with amyloid load, and this relationship was moderated by education. More precisely, the association remained significant up to 13.5 years of education, whereas beyond this threshold, amyloid load no longer had an impact on episodic memory performances. This result is consistent with the fact that the episodic memory performance of participants with a high school and college diploma were significantly affected by amyloid deposits compared to participants with a university degree. The second study aimed to investigate the protective effect of cognitive reserve against amyloid burden by means of other well-documented proxies of cognitive reserve that help better cope with age or pathology, such as occupation, vocabulary and cognitively stimulating lifestyle activities. The effect of different composite indexes of cognitive reserve was also examined. Taken individually, only occupation significantly moderated the relationship between amyloid load and episodic memory. In addition, when combined with education, this composite index of cognitive reserve demonstrated the largest effect size relatively to the moderation of the impact of amyloid burden on episodic memory. This thesis highlights the impact of amyloid load on episodic memory efficiency in normal aging. Furthermore, cognitively normal older adults with higher cognitive reserve appear to be protected against the deleterious effect of amyloid load on episodic memory.

Thèse de doctorat présenté en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D) / L’objectif principal de la thèse est d’outiller les cliniciens œuvrant auprès d’une population atteinte d’un traumatisme craniocérébral (TCC) dans l’établissement d’un profil compréhensif et un pronostic des fonctions exécutives (FE), ainsi que dans leur capacité à cibler les patients qui développeront des difficultés d’intégration sociale, sur la base des troubles cognitifs objectivés et plus précisément des troubles des FE. Afin de répondre à cet objectif, la présente thèse contient deux articles qui se basent sur le modèle théorique de Miyake (Miyake, Friedman, et al., 2000) afin de définir les FE. Le premier article s’intéresse à caractériser les associations entre des variables sociodémographiques, liées au TCC léger et des symptômes post TCC léger d’une part, et les performances des FE d’autre part. Le deuxième article vise à (1) mesurer la récupération des FE entre la phase aiguë et six mois post-TCC et (2) explorer la relation entre les FE et la participation sociale après un TCC. Les résultats des articles suggèrent principalement que les personnes ayant subi un TCC léger qui sont les plus éduquées et dont le QI estimé prémobide est plus élevé (réserve cognitive plus grande), sont susceptibles de présenter de meilleures performances aux mesures des FE à la suite de leur accident. Les résultats suggèrent aussi que la performance des patients sur certaines mesures des FE s’améliore significativement dans les six mois suivant leur accident et qu’elle peut être associée, notamment pour la fluence verbale alternée, avec le niveau de participation sociale des patients après leur accident. Globalement, les résultats de cette thèse nous permettent de statuer que certains facteurs sont importants à prendre en compte lorsque l’on évalue les FE chez des personnes atteintes d’un TCC, et ce, afin de mieux comprendre les différences inter-individuelles chez cette population. Ainsi, la thèse suggère qu’il est crucial de considérer la notion de réserve cognitive avec une population atteinte d’un TCC. Puisqu’il est postulé que la réserve cognitive permet de compenser les déficits cognitifs, les déficits des FE chez des patients présentant une haute réserve cognitive pourraient apparaitre comme plus préoccupant que chez des patients présentant un faible niveau de réserve cognitive. De surcroît, les résultats de la thèse mettent de l’avant l’importance du test de fluence verbale alternée qui s’avère suffisamment sensible auprès de cette population pour mesurer la récupération des FE dans le temps, mais également pour donner un portrait de l’atteinte exécutive qui pourrait aussi se manifester et être associée à certaines difficultés de participation sociale dans la vie de tous les jours. / The main objective of this thesis is to provide clinicians working with a population suffering from traumatic brain injury (TBI) in establishing an accurate comprehensive profile and prediction of executive functions (EF), as well as in their ability to target patients who will develop difficulties in social integration, based on objectified cognitive disorders and more specifically on EF disorders. In order to meet this objective, this thesis contains two articles that will use Miyake's theoretical model (Miyake, Friedman, et al., 2000) to define EF. The first paper is interested in characterizing the associations between sociodemographic variables, related to mild TBI and post- mild TBI symptoms on the one hand, and EF performance on the other. The second article aims to (1) measure the recovery of EF between the acute phase and six months post-TBI and (2) explore the relationship between EF and social participation after TBI. The results of the articles primarily suggest that individuals with mild TBI who are more educated and have higher premorbid estimated IQ (cognitive reserve), are likely to show better performance on EF measures following their accident. The results also suggest that patients' performance on some EF measures improves significantly in the six months following their accident and may be associated, particularly for alternating verbal fluency, with patients' level of social participation following their accident. Overall, the results of this thesis allow us to state that certain factors are important to consider when assessing cognitive functions, especially EF in people with TBI. Thus, the thesis suggests that it is crucial to consider the notion of cognitive reserve with a TBI population. Since cognitive reserve is postulated to compensate for cognitive deficits, EF deficits in patients with high cognitive reserve might appear to be of greater concern than in patients with low cognitive reserve. Furthermore, the results of the thesis highlight the importance of the alternate verbal fluency test, which is sufficiently sensitive in this population to measure the recovery of EFs over time, but also to give a picture of the executive impairment that could also occur and be association with some difficulties in social participation in everyday life.

Bien que le passage du temps altère le cerveau, la cognition ne suit pas nécessairement le même destin. En effet, il existe des mécanismes compensatoires qui permettent de préserver la cognition (réserve cognitive) malgré le vieillissement. Les personnes âgées peuvent utiliser de nouveaux circuits neuronaux (compensation neuronale) ou des circuits existants moins susceptibles aux effets du vieillissement (réserve neuronale) pour maintenir un haut niveau de performance cognitive. Toutefois, la façon dont ces mécanismes affectent l’activité corticale et striatale lors de tâches impliquant des changements de règles (set-shifting) et durant le traitement sémantique et phonologique n’a pas été extensivement explorée. Le but de cette thèse est d’explorer comment le vieillissement affecte les patrons d’activité cérébrale dans les processus exécutifs d’une part et dans l’utilisation de règles lexicales d’autre part. Pour cela nous avons utilisé l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) lors de la performance d’une tâche lexicale analogue à celle du Wisconsin. Cette tâche a été fortement liée à de l’activité fronto-stritale lors des changements de règles, ainsi qu’à la mobilisation de régions associées au traitement sémantique et phonologique lors de décisions sémantiques et phonologiques, respectivement. Par conséquent, nous avons comparé l’activité cérébrale de jeunes individus (18 à 35 ans) à celle d’individus âgés (55 à 75 ans) lors de l’exécution de cette tâche. Les deux groupes ont montré l’implication de boucles fronto-striatales associées à la planification et à l’exécution de changements de règle. Toutefois, alors que les jeunes semblaient activer une « boucle cognitive » (cortex préfrontal ventrolatéral, noyau caudé et thalamus) lorsqu’ils se voyaient indiquer qu’un changement de règle était requis, et une « boucle motrice » (cortex postérieur préfrontal et putamen) lorsqu’ils devaient effectuer le changement, les participants âgés montraient une activation des deux boucles lors de l’exécution des changements de règle seulement. Les jeunes adultes tendaient à présenter une augmentation de l’activité du cortex préfrontal ventrolatéral, du gyrus fusiforme, du lobe ventral temporale et du noyau caudé lors des décisions sémantiques, ainsi que de l’activité au niveau de l’aire de Broca postérieur, de la junction temporopariétale et du cortex moteur lors de décisions phonologiques. Les participants âgés ont montré de l’activité au niveau du cortex préfrontal latéral et moteur durant les deux types de décisions lexicales. De plus, lorsque les décisions sémantiques et phonologiques ont été comparées entre elles, les jeunes ont montré des différences significatives au niveau de plusieurs régions cérébrales, mais pas les âgés. En conclusion, notre première étude a montré, lors du set-shifting, un délai de l’activité cérébrale chez les personnes âgées. Cela nous a permis de conceptualiser l’Hypothèse Temporelle de Compensation (troisième manuscrit) qui consiste en l’existence d’un mécanisme compensatoire caractérisé par un délai d’activité cérébrale lié au vieillissement permettant de préserver la cognition au détriment de la vitesse d’exécution. En ce qui concerne les processus langagiers (deuxième étude), les circuits sémantiques et phonologiques semblent se fusionner dans un seul circuit chez les individus âgés, cela représente vraisemblablement des mécanismes de réserve et de compensation neuronales qui permettent de préserver les habilités langagières. / As the one’s brain is structurally altered by the passage of time, cognition does not have to suffer the same faith, at least not to the same extent. Indeed, age-related compensatory mechanisms allow for some cognitive preservation. The elderly can therefore use new compensatory neuronal networks (neural compensation) or flexible pathways that are less susceptible to disruption (neural reserve) in order to maintain high levels of performance (cognitive reserve) during cognitive tasks. However, how these mechanisms affect cortical and striatal activity during set-shifting as well as during semantic and phonological processing has not been extensively explored. The purpose of this thesis was therefore to investigate how aging affects patterns of neural activity related to executive processes on the one hand and the use of lexical rules on the other. To this end we used functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) during the performance of a lexical analogue of the Wisconsin Card-Sorting Test. This task has been shown to strongly depend on fronto-striatal activity during set-shifting as well as on regions associated with semantic and phonological processing during semantic and phonological decisions, respectively. Two groups participated in our fMRI protocol: young individuals (18 to 35 years old) and older individuals (55 to 75 years old). Both younger and older individuals revealed significant fronto-striatal loop activity associated with planning and execution of set-shifts. However, while the younger group showed the involvement of a “cognitive loop” (including the ventrolateral prefrontal cortex, the caudate nucleus and the thalamus) when instructed that a set-shift would be required on following trial, and the involvement of a “motor loop” (including the posterior prefrontal cortex and the putamen) when the set-shift had to be performed, the older participants showed significant activation of both loops during the execution of the set-shift (matching periods) only. Young adults tended to present increased activity in the ventrolateral prefrontal cortex, the dorsolateral prefrontal cortex, the fusiform gyrus, the ventral temporal lobe and the caudate nucleus during semantic decisions and in the posterior Broca’s area, the temporoparietal junction and the motor cortical regions during phonological decisions, older individuals showed increased activity in the lateral prefrontal cortex and motor cortical regions during both semantic and phonological decisions. Furthermore, when semantic and phonological decisions were contrasted with each other, younger individuals showed significant brain activity differences in several regions while older individuals did not. In conclusion, our first study showed an age-related delayed cerebral activation phenomenon during set-shifting (previously observed only in few memory and language tasks). Based on those findings, we conceptualised the Temporal Hypothesis of Compensation (third manuscript) which is the existence of a compensatory mechanism characterised by age-related delayed cerebral activation allowing for cognitive performance to be preserved at the expense of speed processing. Regarding language processing (second study), semantic and phonological routes seem to merge into a single pathway in the elderly; these findings represent most probably neural reserve/compensation mechanisms on which the elderly rely to maintain an adequate level of performance.