Cerebral Cavernous Malformations (CCM) and Intracranial Aneurysms (IA) are cerebrovascular disorders that can lead to a hemorrhagic stroke and other neurological problems. CCMs are characterized by abnormally enlarged capillary cavities while IAs are saccular outpouchings of intracranial arteries. CCM is found in approximately 0.4% to 0.9% of the population, while IA is more common (3-6%). / This dissertation aimed to add to the body of research for CCM and IA and was divided into two parts. Initial work focused on the characterization and identification of the genes involved in CCM; the second phase focused on the identification of a susceptibility gene for IA. / In the first phase, the CCM1, CCM2 and CCM3 genes were characterized in families and in sporadic cases of CCM. In both cohorts, a causative mutation was identified in 71% of the cases. Subsequent MLPA analysis of subjects with no CCM mutations revealed that large genomic deletions and duplications are a common cause of CCM. In addition, investigation of CCM1 point mutations revealed that these were not simple missense mutations but that they rather activated cryptic splice-donor sites and caused aberrant splicing. Furthermore, the genetic predisposition to CCM in sporadic cases with a single lesion was determined to be different from sporadic cases with multiple malformations. Investigation into the loss of heterozygosity demonstrated a plausible mechanism for CCM pathogenesis involving a second somatic hit at the site of the lesion, suggesting that CCM may be caused by a complete loss of CCM protein function. / In the second phase, a genome-wide scan of a large family and subsequent linkage analysis using a monogenic approach identified a susceptibility locus for IA (ANIB4). / As a result of this research, we have greatly contributed to the field of CCM, most specifically to its clinical diagnosis. A greater understanding of the genetics involved in CCM will facilitate and permit better management care for patients. Furthermore, the possibility of identification of a gene with a major effect for IA will give us more insight into which pathways are involved in IA formation.

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Titre de l'écran-titre (visionné le 10 janiver 2024) / Les patients urologiques peuvent être affectés par des malformations congénitales ou acquises. Ces dernières peuvent nécessiter une reconstruction chirurgicale pour rétablir une fonction normale du système génito-urinaire. Parmi les anomalies congénitales, l'hypospadias est la malformation pénienne la plus fréquente. Elle se caractérise par un urètre anormalement court et donc une mauvaise position du méat urinaire. Ce dernier se situe alors sur la face ventrale du pénis, plus ou moins loin de sa position normale sur le gland. L'écart entre la position pathologique et la position normale du méat urinaire définit la gravité de l'anomalie. Les cas les plus critiques (dont le méat est situé proche du scrotum) présentent des problèmes fonctionnels tels qu'un jet urinaire non dirigeable ainsi qu'une émission du sperme au niveau scrotal rendant impossible la fécondation, sans compter les conséquences psychologiques. D'autres anomalies moins fréquentes peuvent nécessiter la reconstruction d'une partie ou de la totalité du pénis, et donc de l'urètre. On peut par exemple citer l'épispadias, le micropénis ou les strictures. Afin de traiter au mieux ces patients, des tissus autologues peuvent être utilisés pour rétablir une fonction pénienne normale. Pour cela, de nombreux substituts ont été testés. Néanmoins, la muqueuse buccale reste aujourd'hui la méthode de choix en l'absence de prépuce (en pédiatrie). Cette approche est caractérisée par de nombreuses complications à court et long terme, que ce soit au niveau du site donneur ou au niveau du site reconstruit. La fonctionnalité du tissu buccal n'étant pas optimale pour protéger le tractus urinaire, des récidives, fistules et strictures touchent une partie non négligeable des patients. De plus, la quantité de tissu utilisable est limitée, ce qui est problématique pour les anomalies les plus complexes, qui nécessitent une reconstruction sur plusieurs centimètres. Les travaux présentés dans cette thèse ont permis de produire puis de caractériser un substitut urétral humain fonctionnel. Les caractéristiques mécaniques obtenues (élasticité et force du tissu) permettent au tissu d'être aisément manipulé par le chirurgien. De plus, l'aspect histologique, les marqueurs fonctionnels et l'imperméabilité du substitut, se sont révélés très proche des tissus natifs. En effet, la différenciation optimale des cellules urothéliales présentes sur le substitut permet d'en assurer l'étanchéité et donc le maintien de l'intégrité des tissus sous-jacents face à l'urine. Par conséquent, l'étude du substitut a ensuite été approfondie, grâce à une étude préclinique chez le lapin, animal modèle largement utilisé dans la littérature pour étudier les greffes péniennes. Cette étude a permis de confirmer la fonctionnalité in vivo, ainsi que la prise de la greffe et le maintien de celle-ci chez l'animal immunosupprimé tout au long de notre expérience. Dans le troisième volet de cette thèse, un milieu défini sans sérum a été élaboré et caractérisé dans le but de faciliter la translation clinique du substitut produit. Les résultats présentés montrent que le milieu défini sans sérum que nous avons élaboré permet d'assurer la culture cellulaire non seulement des cellules stromales vésicales et dermiques, mais aussi des cellules épithéliales correspondantes, c'est-à-dire des cellules urothéliales et des kératinocytes. Ainsi, nos travaux supportent l'idée que l'ingénierie tissulaire, et plus particulièrement la technique d'auto-assemblage utilisée lors des expériences, représenterait une alternative pour traiter les patients nécessitant une reconstruction partielle ou totale de l'urètre. Puisque les tissus vésicaux disposent des mêmes caractéristiques fonctionnelles que ceux de l'urètre, ces résultats pourront ensuite être adaptés aux anomalies vésicales et urétérales, et ainsi permettre le traitement de pathologies dont les stratégies thérapeutiques actuelles présentent d'importants effets secondaires ou ne répondent pas aux besoins des cas les plus sévères. / Urologic patients may be affected by congenital or acquired malformations requiring surgicalreconstruction to restore normal function of the genitourinary system. Among congenitalanomalies, hypospadias is the most common penile malformation. It is characterized by anabnormally short urethra and therefore an abnormal position of the meatus below the glanspenis. The distance from the glans will define its severity. The most significant cases lead todysfunctions such as a non-directable urinary stream as well as emission of semen from theproximal segment of the urethra, resulting in infertility, in addition to the psychologicalconsequences. Other anomalies may require reconstruction of part of the penis, and therefore, the urethral plate, such as epispadias, micro-penis, or stricture. To better treat these patients, autologous tissues can be used to restore normal penilefunctions. Many substitutes have been tested. However, the oral mucosa remains the « goldstandard » when the foreskin is no longer available (in pediatric patients). Nevertheless, thisapproach is characterized by many short and long-term complications either at the donorsite or at the reconstructed site. As the functionality of the oral tissue is not optimal to protectthe urinary tract, recurrences, fistulas and strictures affect a significant proportion of patients. In addition, the amount of usable tissue is limited, which is problematic for the most complexanomalies that require reconstruction over several centimeters. The work presented in this thesis allowed the production and the characterization of a humanfunctional urethral substitute. The obtained mechanical characteristics(elasticity and strengthof the tissue) allow the tissue to be easily manipulated by the surgeon. In addition, thehistological appearance, markers of functionality and impermeability of the latter were foundto be very close to the native tissues. Indeed, the optimal differentiation of the urothelial cellspresent in the substitute provide the watertightness and therefore, the maintenance of theintegrity of the underlying tissue. For this reason, the evaluation of the substitute was thendetailed through an in vivo preclinical study in rabbits, an animal model widely used in theliterature to study penile reconstruction. This study confirmed the functionality in vivo, aswell as the acceptance and maintenance of the graft in immunosuppressed animals. In the third part of this thesis, and to facilitate the clinical translation of the engineeredsubstitute, the study of a serum-free defined medium was carried out for its production. Theresults presented here show that the defined serum-free medium supports cell culture ofvesical and dermal stromal cells, but also of the corresponding epithelial cells: the urothelialcells and keratinocytes. Thus, our work supports the idea that tissue engineering, and more particularly the selfassembly technique used in these experiments, would represent an alternative for treatingpatients requiring partial or total reconstruction of the urethra. Since bladder tissue has thesame functional characteristics as the urethral tissue, our results could also be adapted to treatbladder or ureteral abnormalities for which current treatments have significant side effects.

According to the literature, MRI has been applied to characterize the atherosclerosis in coronary and extracranial internal carotid artery. The cross-sections of MCA were scanned by Magnetic Resonance Imaging (MRI) to assess the accuracy of MRI in identifying MCA stenosis with histopathology as a golden standard, which was performed in the same post-mortem brains as in the second part. The sensitivity and specificity of MRI in detecting more than 30% MCA stenosis were 38.6% and 92.2%, with a positive predictive value of 87.2% and negative predictive value of 52.2%, and the corresponding values of MRI in identifying more than 50% MCA stenosis were 57.1%, 90.8%, 50% and 83.0%, respectively. Stenotic lesions >30% and >50% identified by MRI were found to be associated with infarctions in corresponding MCA territory. / After verification of potential relationship between ischemic stroke and intracranial artery calcification, the incidence of intracranial artery calcification was assessed in the ischemic stroke. One hundred and seventy-five ischemic stroke patients and 182 controls were enrolled. There was a higher prevalence of intracranial artery calcification in ischemic stroke patients than in controls. Hypertension, diabetes, smoking, intracranial artery calcification, hyperlipidemia, and atrial fibrillation were found to be independently associated with ischemic stroke. / Atherosclerotic stenosis is a heterogeneous disorder. The studies performed in extracranial carotid artery and coronary artery showed that the genes associated with lipoprotein metabolism may be associated with atherosclerosis. Thus, we speculated that the genes concerned with lipid metabolism may also be risk factors for MCA atherosclerotic stenosis. In the part of genetic analysis, clinical parameters and the genotypes of polymorphisms in the apolipoprotein E (ApoE), lipoprotein lipase (LPL), and paraoxonase (PON1) genes were compared in patients with and without MCA stenosis. Two hundred and ninety-four ischemic stroke patients were recruited, 136 cases with and 158 without MCA stenosis. Systolic blood pressure (SBP), rather than ApoE, LPL, and PON1 polymorphism was found to be a risk factor of MCA stenosis. / Calcification of intracranial artery, as a common complication of atherosclerosis, was investigated by multi-detector-row computed tomography (MDCT). By this advanced technique, the prevalence and location of calcification in intracranial arteries were determined, and its potential risk factors were also investigated. Four hundred and ninety patients were recruited. The incidence of intracranial artery calcification was 69.4%. The highest prevalence of intracranial artery calcification was seen in internal carotid artery (60%), followed by vertebral artery (20%), middle cerebral artery (5%) and basilar artery (5%). Age, a history of ischemic stroke, and white blood cell count were shown to be independently associated with intracranial artery calcification. / In the present study, genetic, pathological, imaging characterizations and prognosis of MCA stenosis were investigated. The effect of candidate genes has not been confirmed in the present study, but SBP and hypertension appears to contribute a lot to the occurrence of MCA stenosis among Chinese populations. As for the pathology of MCA atherosclerotic plaques, luminal stenosis and also the morphology of atherosclerotic plaque seem to play a cooperative role in leading to ischemic stroke. Imaging studies demonstrated the agreement between ex vivo MRI and histopathology in identifying MCA stenosis, and the correlation between the MCA stenosis identified by MRI and ischemic events. Calcification of intracranial artery, as a common complication of atherosclerosis, may be associated with age, history of ischemic stroke. High incidence of ischemic stroke has been demonstrated in Chinese type 2 diabetes patients. The presence of asymptomatic MCA stenosis plays an important role in the occurrence of ischemic stroke. / Lastly, using a cohort-study, we aimed to investigate stroke incidence of asymptomatic MCA stenosis and its risk factors in Chinese type II diabetic population. Transcranial Doppler was performed to define MCA stenosis. Incident strokes between 1996 and 2006 were ascertained by the database of Clinical Management System of the Hong Kong Hospital Authority. Anthropometric parameters (waist circumference and body mass index), blood pressure, and baseline plasma biochemical profile (lipid and glucose) were recorded to find the risk factors of ischemic stroke in asymptomatic MCA stenosis patients. Totally, 2,197 type II diabetic patients without symptoms of cerebrovascular disease were recruited. The evidence of MCA stenosis was identified in 272 subjects (12.4%), including 146 (53.7%) subjects with single-vessel involvement. Ischemic stroke occurred in one hundred and eighty-four (8.4%, 184/2197) patients. History of ischemic heart disease, MCA stenosis, the presence of retinopathy, lipid total cholesterol and age were independently associated with ischemic stroke. / Secondly, the pathological features of MCA stenosis and their relationship with cerebral infarcts were investigated in a series of post-mortem adults aged 45 years or above. The morphological features of the MCA atherosclerotic plaques were described in detail. The results demonstrated that the degree of luminal stenosis, the percentage of the plaques containing more than 40% lipid area, the values of cap-lipid, cap-lipid-stenosis, and the prevalence of intraplaque hemorrhage, neovasculature and thrombus were higher in the group of plaques associated with infarction. And the mean index of both CD45RO and CD68 were higher in the group of plaques associated with infarction. Binary logistic regression showed that stenosis, lipid area and presence of neovasculature were independent risk factors of MCA infarcts. / Stroke is one of the leading causes of death, disability, and dementia throughout the world. The stenosis of the intracranial large artery, especially the middle cerebral artery (MCA), is common in Chinese, Hispanic, and African populations. But MCA stenosis has been understudied due to its infrequency in the white population and its relative inaccessibility and invasiveness involved in its investigations. The purpose of the study was to investigate the genetic, pathological, imaging characteristics and prognosis of MCA atherosclerotic stenosis in Chinese population. / Chen Xiang-yan. / "September 2006." / Adviser: MH Ng. / Source: Dissertation Abstracts International, Volume: 68-03, Section: B, page: 1460. / Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 2006. / Includes bibliographical references (p. 193-212). / Electronic reproduction. Hong Kong : Chinese University of Hong Kong, [2012] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Electronic reproduction. [Ann Arbor, MI] : ProQuest Information and Learning, [200-] System requirements: Adobe Acrobat Reader. Available via World Wide Web. / Abstracts in English and Chinese. / School code: 1307.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre.

Le Registre de malformations congénitales d’Alsace constitue l’un des cinq registres de malformations congénitales de France métropolitaine. Membre du réseau européen EUROCAT, il génère un enregistrement continu et exhaustif des malformations congénitales parmi les 23 000 naissances annuelles recensées dans les deux départements d’Alsace (ce qui correspond à approximativement 3% de l’ensemble des naissances en France). Ses objectifs s’inscrivent dans une triple démarche clinique, épidémiologique et de santé publique.Notre étude s’est intéressée à période 1995-2009, marquée par un développement majeur de la médecine foetale et du diagnostic prénatal. La prévalence totale des malformations congénitales est de 3,6% des naissances. Les 6 845 cas enregistrés se répartissent en 80,3% d’enfants nés vivants, 18,7% d’interruptions médicales de grossesse (IMG) et 1% de morts foetales in utero. Les quinze années de l’étude sont marquées par une augmentation progressive du taux global de diagnostic prénatal, de 26,1% en 1995 à 46,5% en 2009. L’étude concernant les fentes oro-faciales le démontre avec un taux passant de 43% en 1995-1999, à 53% en 2000-2004 et 66% en 2005-2009. Cette période voit également évoluer les pratiques médicales avec la création des centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal dont la multidisciplinarité favorise la diffusion du savoir parmi les professionnels pour une meilleure prise en charge des grossesses. / The Registry of congenital malformations of Alsace is one of the five registries of congenital malformations of metropolitan France. As a member of EUROCAT network, it provides a continuous registration for congenital malformations and chromosome abnormatities among the 23,000 annual births recorded in the two departments of Alsace (corresponding to approximately 3% of all births in France).This system is a crucial tool for clinical, epidemiological and public health studies.Our study concerns the 15-year period 1995-2009 period, marked by a major development of fetal medicine and prenatal diagnosis. The total prevalence of congenital malformations is 3.6%. The 6,845 registered cases are divided into 80.3% of livebirths, 18.7% terminations of pregnancy and 1% of stillbirths. The study emphasizes an increasing rate of prenatal diagnosis from 26.1% in 1995 to 46.5% in 2009. The study about orofacial clefts demonstrates these advances in prenatal diagnosis with increasing detection rates from 43% (1995-1999) to 53% (2000-2004) and 66% (2005-2009).This period is also marked by an important evolution in the field of medical practices, including the setting-up of multidisciplinar centres of prenatal diagnosis which contribute to an easier diffusion of knowledge between professionals.

Les Malformations Adénomatoïdes Kystiques du Poumon (MAKP) sont les malformations pulmonaires congénitales les plus fréquentes. Leur diagnostic est anatomopathologique. Elles sont classées en type I si elles comportent de larges kystes (>2cm), en type II si elles contiennent de multiples kystes plus petits (<1cm). Les MAKP de type III ont un aspect plus solide et contiennent des structures immatures ressemblant au poumon en développement. En général asymptomatiques, les MAKP peuvent se compliquer in utero d'hydramnios ou d'anasarque, à la naissance de détresse respiratoire, et plus tardivement d'infections ou de pneumothorax. Leur potentielle dégénérescence maligne reste débattue. L'origine des MAKP est inconnue. Les avancées récentes suggèrent une anomalie transitoire et focale du développement pulmonaire, qui pourrait être secondaire à une obstruction des voies aériennes. Le rôle du Fibroblast Growth Factor 10 (FGF10), facteur indispensable à la formation des ramifications pulmonaires, est supporté par différents modèles animaux. La surexpression localisée du FGF10 pourrait induire des dilatations kystiques des voies aériennes.L'objectif de ce travail était de déterminer les anomalies moléculaires à l'origine des MAKP.Dans une approche molécule candidate, nous avons comparé par immunohistochimie l'expression du FGF10, de son récepteur le FGFR2b, et d'un de ses inhibiteurs, Sonic Hedgehog (SHH), entre MAKP et tissus témoins. Nous avons également comparé l'expression de l'ARNm du FGF10 dans des cultures de fibroblastes isolés à partir de MAKP et de tissus témoins. Nous avons enfin élaboré un modèle de ligature trachéale in-utéro de lapins fœtaux, afin de modéliser les MAKP et d'étudier in-vivo en fin de gestation (J29/31) les conséquences morphologiques et moléculaires d'une obstruction trachéale précoce (J23/31). Dans une approche sans à-priori, nous avons microdissequé des MAKP et des tissus témoins, afin de séparer les compartiments épithélial et mésenchymateux et de comparer les transcriptomes issus de ces 2 compartiments entre MAKP et tissus sains. Nous avons également recherché l'existence d'anomalies génétiques in-situ, en comparant par CGH array le génome du tissu pathologique à celui obtenu à partir du sang périphérique provenant du même patient.Aucune différence d'expression du FGF10, du FGFR2b et de SHH n'était observée en immunohistochimie, entre MAKP et témoins. L'expression ARNm du FGF10 était cependant plus élevée dans les fibroblastes de MAKP que dans les fibroblastes de tissus témoins. Nous n'avons pas observé de dilatation des voies aériennes de conduction chez les fœtus ligaturés, mais une augmentation du nombre des alvéoles pulmonaires. La voie de signalisation FGF10 n'était pas surexprimée à J29 dans le poumon des fœtus ligaturés. Les premiers résultats de l'analyse CGH array ne montrent pas de différence entre le génome provenant de la lésion et le génome provenant du sang périphérique. L'analyse transcriptomique est en cours.Le FGF10 n'est pas surexprimée de façon permanente dans les MAKP, mais il est possible que sa surexpression soit transitoire, et que notre analyse ait été trop tardive. L'occlusion trachéale précoce n'affecte pas les voies aériennes de conduction, notre modèle animal n'est pas un modèle de MAKP. Un modèle fondé sur une occlusion bronchique précoce, sur des explants de poumon fœtal serait probablement plus adapté à l'étude des MAKP. L'absence d'anomalie génétique confirme l'hypothèse d'une anomalie localisée et transitoire du développement pulmonaire à l'origine des MAKP. / Les Malformations Adénomatoïdes Kystiques du Poumon (MAKP) sont les malformations pulmonaires congénitales les plus fréquentes. Leur diagnostic est anatomopathologique. Elles sont classées en type I si elles comportent de larges kystes (>2cm), en type II si elles contiennent de multiples kystes plus petits (<1cm). Les MAKP de type III ont un aspect plus solide et contiennent des structures immatures ressemblant au poumon en développement. En général asymptomatiques, les MAKP peuvent se compliquer in utero d'hydramnios ou d'anasarque, à la naissance de détresse respiratoire, et plus tardivement d'infections ou de pneumothorax. Leur potentielle dégénérescence maligne reste débattue. L'origine des MAKP est inconnue. Les avancées récentes suggèrent une anomalie transitoire et focale du développement pulmonaire, qui pourrait être secondaire à une obstruction des voies aériennes. Le rôle du Fibroblast Growth Factor 10 (FGF10), facteur indispensable à la formation des ramifications pulmonaires, est supporté par différents modèles animaux. La surexpression localisée du FGF10 pourrait induire des dilatations kystiques des voies aériennes.L'objectif de ce travail était de déterminer les anomalies moléculaires à l'origine des MAKP.Dans une approche molécule candidate, nous avons comparé par immunohistochimie l'expression du FGF10, de son récepteur le FGFR2b, et d'un de ses inhibiteurs, Sonic Hedgehog (SHH), entre MAKP et tissus témoins. Nous avons également comparé l'expression de l'ARNm du FGF10 dans des cultures de fibroblastes isolés à partir de MAKP et de tissus témoins. Nous avons enfin élaboré un modèle de ligature trachéale in-utéro de lapins fœtaux, afin de modéliser les MAKP et d'étudier in-vivo en fin de gestation (J29/31) les conséquences morphologiques et moléculaires d'une obstruction trachéale précoce (J23/31). Dans une approche sans à-priori, nous avons microdissequé des MAKP et des tissus témoins, afin de séparer les compartiments épithélial et mésenchymateux et de comparer les transcriptomes issus de ces 2 compartiments entre MAKP et tissus sains. Nous avons également recherché l'existence d'anomalies génétiques in-situ, en comparant par CGH array le génome du tissu pathologique à celui obtenu à partir du sang périphérique provenant du même patient.Aucune différence d'expression du FGF10, du FGFR2b et de SHH n'était observée en immunohistochimie, entre MAKP et témoins. L'expression ARNm du FGF10 était cependant plus élevée dans les fibroblastes de MAKP que dans les fibroblastes de tissus témoins. Nous n'avons pas observé de dilatation des voies aériennes de conduction chez les fœtus ligaturés, mais une augmentation du nombre des alvéoles pulmonaires. La voie de signalisation FGF10 n'était pas surexprimée à J29 dans le poumon des fœtus ligaturés. Les premiers résultats de l'analyse CGH array ne montrent pas de différence entre le génome provenant de la lésion et le génome provenant du sang périphérique. L'analyse transcriptomique est en cours.Il semble donc que la voie du FGF10 ne soit pas surexprimée dans les MAKP, mais il est possible que la surexpression de ce facteur soit transitoire, et que notre analyse ait été trop tardive. L'occlusion trachéale précoce n'affecte pas les voies aériennes de conduction, notre modèle animal n'est pas un modèle de MAKP. Un modèle fondé sur une occlusion bronchique précoce, sur des explants de poumon fœtal serait probablement plus adapté à l'étude des MAKP. L'absence d'anomalie génétique confirme l'hypothèse d'une anomalie localisée et transitoire du développement pulmonaire à l'origine des MAKP.

Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

In five separate experiments, weight-adjusted doses of TEM, EMS, and ENU were injected intraperitoneally into twelve week-old female mice six hours after mating. On day seventeen of gestation, the females were sacrificed and their uterine contents were examined. The effect of each agent was determined by its ability to cause malformations and death to the developing embryos. All treatment groups showed statistically significant elevated levels of malformations in comparison to their corresponding control groups. The reproductive damage induced in these experiments cannot be singularly attributed to teratogenesis or mutagenesis but a combination of the two.