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Malignome des Peritoneums (peritoneal surface malignancies, PSMs) treten als Mesotheliome oder Metastasen auf. Ihre Diagnose bedeutet häufig eine schlechtere Prognose als bei anderen Fernmetastasen. Die Standardtherapie in palliativer Intention ist in der Regel eine systemische Chemotherapie (sCHT). Intraperitoneale Druck-Aerosol-Chemotherapie (Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy, PIPAC) ist eine neue, palliative Behandlungsmöglichkeit für ausgewählte Personen mit PSMs. Das Prinzip der laparoskopischen Vernebelung von Chemotherapeutika soll die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu und anderen intraabdominellen Applikationen erhöhen. Sie wird meist in Kombination mit sCHT eingesetzt und zielt darauf ab, die Symptom- und Asziteslast der Behandelten zu reduzieren. Diese monozentrische, prospektive Registerstudie untersucht die Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit der PIPAC. Einschlusskriterien waren ein histologisch gesichertes PSM und eine positive Tumorboard-Entscheidung. Ausschlusskriterien waren extraperitoneale Fernmetastasen und ein Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status größer als 2. Vor jeder PIPAC wurde eine strukturierte Anamnese, eine körperliche Untersuchung, sowie eine ausführliche chirurgische und onkologische Aufklärung durchgeführt. Die PIPAC-Prozeduren wurden laparoskopisch in Allgemeinanästhesie gemäß interner Standard Operating Procedure durchgeführt. Zunächst wurde Aszites aspiriert und quantifiziert. Anschließend wurde eine diagnostische Laparoskopie durchgeführt, der Zugang zum Abdomen als „access“ oder „non access“ beschrieben, sowie der peritoneale Adhäsionsindex (peritoneal adhesion index, PAI) nach Coccolini und der peritoneale Krebsindex (peritoneal cancer index, PCI) nach Sugarbaker erhoben. Sechs Peritonealbiopsien wurden standardisiert entnommen. Nach Präparation und Färbung mit Hämatoxylin und Eosin wurde die relative Tumormenge bestimmt. Nacheinander wurden Cisplatin und Doxorubicin in einer an die Körperoberfläche angepassten Dosierung appliziert. Die Chemotherapeutika wurden mit einer Injektionspumpe bei 200 psi und mit einer Flussrate von 0,5 ml/min über einen Hochdruckschlauch zum Vernebler gefördert. Dieser wurde auf dem 12 mm Trokar befestigt und verteilte die Medikamente im Abdomen. Währenddessen befand sich das gesamte Operationspersonal im separaten Einleitungsraum. Die Applikation wurde über einen Fußschalter gesteuert und durch ein Sichtfenster überwacht. Über den Druck im Kapnoperitoneum konnte freiwerdendes Aerosol detektiert werden. Nach 30 min wurde das Aerosol analog zu Narkosegasen in die Krankenhausentlüftung abgeleitet. Anschließend wurden die Behandelten für einige Stunden im Aufwachraum überwacht und dann auf die Normalstation gebracht. Postoperative Komplikationen wurden nach der Clavien Dindo Klassifikation (CDC) dokumentiert. Insgesamt wurden 108 Patient:innen (n = 55 Frauen, n = 53 Männer) mit einem medianen Alter von 60 Jahren (Interquartilsabstand [IQA] 53–‍69 Jahre) eingeschlossen. Sie wiesen Primärtumore verschiedener Entitätsgruppen auf: n = 41 (38 %) gastral, n = 26 (24 %) kolorektal, n = 9 (8 %) gynäkologisch und n = 15 (14 %) weitere (n = 7 Mesotheliome, n = 3 Pseudomyxoma peritonei, n = 5 Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor). Im Median wurden zwei PIPAC-Prozeduren pro Patient:in durchgeführt (IQA 1–‍3). Bei 12 Patient:innen wurde zuvor eine zytoreduktive Chirurgie (CRS) mit hyperthermer intraperitonealer Chemoperfusion (HIPEC) durchgeführt. Von 230 geplanten PIPAC-Prozeduren konnten 189 durchgeführt werden. 41 Prozeduren mussten abgebrochen oder storniert werden: 9 Patient:innen zeigten bei der Aufnahmeuntersuchung einen verschlechterten Allgemeinzustand (z. B. neue Fernmetastasen im Computertomogramm). 3 Patient:innen aspirierten während der Narkoseeinleitung. Bei 7 Laparoskopien war makroskopisch kein PSM mehr nachweisbar. In 22 Fällen war das Abdomen nicht zugänglich (non-access) und/oder es kam zu Darmläsionen. Bei der Aufnahmeuntersuchung vor jeder PIPAC-Prozedur wiesen die Patient:innen in den meisten Fällen keine der spezifisch erhobenen Symptome auf. 55 (24 %) klagten über Bauchschmerzen, 47 (21 %) über Übelkeit oder Erbrechen, 16 (7 %) über Obstipation und 4 (2 %) über Dysphagie (mehrere Symptome gleichzeitig möglich). Die folgenden prä- und perioperativ erhobenen Werte änderten sich nicht signifikant mit aufeinanderfolgenden PIPAC-Prozeduren pro Patient:in (Varianzanalyse [analysis of variance, ANOVA], p > 0,1): ECOG Performance Status (Median 1, IQA 0–‍1), American Society of Anesthesiologists Klassifikation (Median 3, IQA 2–‍3), nutritional risk screening (NRS) (Median 2, IQA 2–‍3), global health status der European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (Median 50, IQA 33–‍67), Operationsdauer (Mittelwert 104 min, Standardfehler des Mittelwertes 1,5 min), PCI (Median 15, IQA 6–‍24), PAI (Median 4, IQA 0–‍12) und maximaler histologischer Tumoranteil (Median 24 %, IQA 5–‍60 %). Die ersten drei konsekutiven PIPAC-Prozeduren zeigten eine signifikante Reduktion des Aszitesvolumens (ANOVA, p = 0,016). Die mediane postoperative Liegedauer betrug 4 Tage (IQA 3 4 Tage). Bei 31 von 213 PIPAC-Prozeduren (14,6 %), bei denen die Patient:innen in den Operationstrakt gebracht worden waren, traten postoperative Komplikationen auf (10,8 % Grad II, 2,4 % Grad IV, 1,4 % Grad V nach CDC). Insgesamt wurden 21 non access-Fälle (9,9 % der 213 PIPAC-Prozeduren, bei denen die Patient:innen in den Operationstrakt gebracht worden waren) und 14 intraoperative Komplikationen (6,6 %) dokumentiert. In den 21 non access-Situationen traten 8 Darmläsionen auf (n = 4 Serosaläsionen, n = 4 transmurale Perforationen). Postoperativ kam es bei den non access Fällen zu 4 Komplikationen Grad II nach CDC und keinen höhergradigen Komplikationen. Bei 3 weiteren Prozeduren traten Darmläsionen ohne non access auf (n = 1 Serosa, n = 2 transmural). Ein:e Patient:in verstarb nach Darmläsion mit nachfolgender Nahtinsuffizienz, Peritonitis und Sepsis. Bei 3 Narkoseeinleitungen aspirierten die Patient:innen und entwickelten daraufhin eine Pneumonie. Auf der Intensivstation wurde sofort eine kalkulierte Antibiotikatherapie eingeleitet. Dennoch verstarben 2 von 3 Patient:innen nach 3 bzw. 4 Tagen. Ein:e Patient:in konnte erfolgreich behandelt und nach 15 Tagen entlassen werden. Aufgrund der hohen Inzidenz von non access und Darmläsionen wurde nach prädiktiven Markern gesucht. Patient:innen mit einer CRS mit HIPEC in der Vorgeschichte hatten ein signifikant erhöhtes Risiko für non access (Odds Ratio [OR] 5,9, χ², p < 0,01) und Darmläsionen (OR 6,4, χ², p < 0,01). Patient:innen mit mehr als zwei Voroperationen im Bauchraum wiesen ebenso ein signifikant erhöhtes Risiko für non-access (OR 4,9, χ², p < 0,01) und Darmläsionen (OR 4,9, χ², p = 0,01) auf. Am Ende des Studienzeitraums befanden sich noch 6 Patient:innen in Therapie. Bei den Übrigen (bei denen mindestens eine PIPAC-Prozedur durchgeführt wurde) gab es unterschiedliche Gründe für die Beendigung der Therapie: n = 26 (34 %) verstorben, n = 20 (26 %) Progression der Grunderkrankung, n = 12 (16 %) Regression der Grunderkrankung (n = 7 ohne weitere Therapie, n = 5 anschließend CRS mit HIPEC), n = 6 (8 %) non-access, n = 5 (6 %) Patient:innenwunsch, n = 8 (10 %) kein Grund dokumentiert. Das mediane Gesamtüberleben ab der ersten geplanten PIPAC-Prozedur betrug 264 Tage (IQA 108–‍586). Insgesamt stellt die PIPAC eine neuartige off-label-Therapie für Patient:innen mit PSMs dar, deren Wirksamkeit und Sicherheit untersucht werden muss. Sie sollte daher nur im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden. Die vorliegende Studie liefert eine genaue Dokumentation von Symptomen, Komplikationen und unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit PIPAC. In Zusammenschau der vorhandenen Studien scheint die PIPAC gut geeignet zu sein, PSMs und Lebensqualität zu stabilisieren. Zum Nachweis eines kausalen Effekts sind jedoch randomisierte, kontrollierte Studien nötig.:Einführung 1 Epidemiologie 1 Magenkarzinom 1 Kolorektales Karzinom 1 Ovarialkarzinom 1 Pankreaskarzinom 2 Mesotheliom 2 Pseudomyxoma peritonei 2 Pathophysiologie 2 Ablösung vitaler Krebszellen 2 Intraperitonealer Transport 3 Adhäsion und Invasion 3 Wachstum und Metastasierung 3 Symptome/Klinik 3 Diagnostik 3 Bildgebende Verfahren 3 Peritonealer Krebsindex 5 Peritonealer Adhäsionsindex 5 Therapie 5 Systemische Therapie 6 Zytoreduktive Chirurgie 6 Hypertherme intraperitoneale Chemoperfusion 6 Intraperitoneale Druck-Aerosol-Chemotherapie 7 Weitere Therapieoptionen 8 Zielsetzung 8 Publikation 9 Zusammenfassung 21 Literaturverzeichnis 24

Inappetenz und Gewichtsverlust sind bei Patienten, die an gastrointestinalen Tumoren erkrankt sind, häufige Symptome. Kenntnisse über Lebensmittelpräferenzen und Ernährungsgewohnheiten bei diesen Patienten sind wichtig für die Betreuung und diätetische Therapie dieser Tumorpatienten. Bei 100 Patienten, die an gastrointestinalen Tumoren (TP) erkrankt waren, untersuchten wir Ernährungsgewohnheiten, Verzehrhäufigkeiten und Lebensmittelpräferenzen mit Hilfe eines Fragebogens. Zusätzlich wurde zur Bestimmung der Körperzusammensetzung Größe, Gewicht, Body Maß Index (BMI), per Anthropometrie Armmuskelmasse (AMA) und Armfettmasse (AFA) und per Bioeletrischer Impedanzanalyse Impedanz Z, Resistanz R, Reaktanz Xc, Phasenwinkel phi und Körperzellmasse (BCM) ermittelt. Die erhobenen Daten wurden mit den Angaben einer gesunden Kontrollgruppe (KG) verglichen. Im Vergleich zur KG wurden Veränderungen zu Gunsten einer leicht verdaulichen Kost, z.B. häufiger Verzehr von Kartoffelpüree, Grießbrei und Tee bzw. Ablehnung von Schmalz, Hülsenfrüchten, Vollkornprodukten, alkoholische oder kohlensäurehaltige Getränke, angegeben. Eine Präferenz eines Lebensmittels durch TP konnte nicht ermittelt werden. TP, die eine Chemotherapie zum Zeitpunkt der Datenerhebung erhielten, bevorzugten kalorienreiche und geschmacksintensive Lebensmittel wie Sahne, Brühe, Salzgebäck und Schokolade. AFA und BCM waren in der TP Gruppe deutlich reduziert, obwohl Gewicht und BMI in TP und KG ähnlich waren. In der Betreuung von TP sollte auf Geschmacksveränderungen geachtet werden, um rechtzeitig eine reduzierte Nahrungsaufnahme zu erkennen. Untersuchungen, inwieweit Veränderungen des Geschmackssinns durch Tumorerkrankung oder Chemotherapie beeinflußt werden, stehen noch aus. / Low appetite and weight loss are frequent symptoms in patients with gastrointestinal malignancies (TP). Knowledge about food preferences and nutritional habits of TP are important for the care and treatment of these patients. Nutritional habits, food frequencies and food preferences of 100 patients with gastrointestinal malignancies were analyzed using a questionnaire. To characterize patient’s body composition body size, body weight, body mass index (BMI), arm-muscle-mass (AMA) and arm-fat-mass (AFA) was measured anthropometrically and impedance Z, resistance R, reactance Xc, phase angel phi and body cell mass (BCM) by bioelectrical impedance analysis was determined. All these data were compared to a healthy controlgroup in the same age. Compared to the controlgroup TP ate an easy digestive diet like smashed potatoes, semolina pudding and tea more frequent and avoided lard, legumes, whole-mead products, alcoholic and carbonated drinks. No food preference could be found. TP undergoing cytostatical treatment during the study preferred high caloric and intensive tasting food like cream, broth, salty pastry and chocolate. In TP AFA and BCM were clearly reduced, but no difference in body weight and BMI was detected. Tumorpatients should care for changes in their taste, to detect early symptoms of reduced food intake. Investigations of the influence of cytostatical treatments on taste sensitivity are still needed. Early symptoms of malnutrition can be found using anthropometry and bioelectrical impedance analysis.

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En France, les hémopathies lymphoïdes, se situant au sixième rang des cancers les plus fréquents, sontun problème majeur de santé publique. Ce travail a pour objectif d’étudier l’impact de la prise en charge thérapeutiquesur la survie et sur la qualité de vie (QdV) des patients atteints de ce type d’hémopathies. Le premierobjectif de ce travail est un état des lieux de l’épidémiologie des hémopathies lymphoïdes avec l’étudede l’évolution de l’incidence et de la survie nette en Côte d’Or entre 1980 et 2009. L’incidence, en nette augmentationdepuis 1980, semble se stabiliser depuis les années 2000 pour certaines entités, notamment pourles lymphomes folliculaires (LF) et les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC). Nous observons globalementune amélioration de la survie nette avec, toutefois, un pronostic à court et à long terme qui restedéfavorable pour certaines entités. Les LF et les LBDGC sont les premiers lymphomes à bénéficier de l’introductiondes anticorps monoclonaux dans leur prise en charge thérapeutique. Notre deuxième étude a pourobjectif demesurer l’impact du rituximab sur la survie globale des patients atteints d’un LF ou d’un LBDGC enCôte d’Or en utilisant une méthodologie basée sur le score de propension. Nos résultats confirment le bénéficesignificatif du rituximab sur la survie globale en population générale, sans critère de sélection. En vue de cesrésultats, nous avons étudié la QdV de ces patients pendant et à la suite de la prise en charge thérapeutique. LaQdV évolue différemment au cours du suivi en fonction du type de lymphome. / In France, hematologic malignancies, which are the sixthmost common cancers, are amajor public healthproblem. This work aimed to study the impact of the therapeutic management on survival and healt-relatedquality of life (HRQoL) in patients with these hematologic malignancies. The first objective of this work is topresent an overview of the epidemiology of lymphoid malignancies with a study of changes in the incidenceand net survival in the Côte d’Or department between 1980 and 2009. The incidence, which has increased since1980, seems to have stabilized since the 2000s for some entities, including follicular lymphoma (FL) and diffuselarge B-cell lymphoma (DLBCL). Overall, we observed an improvement in net survival, with, however, a lessfavorable prognosis in the short and long-term for some entities. FL and DLBCL were the first lymphomas tobenefit from the introduction of monoclonal antibodies in their therapeutic management. Our second studyaimed to assess the impact of rituximab on overall survival in patients with FL or DLBCL in the Côte d’Or departmentusing a methodology based on the propensity score. Our results confirmed the significant benefit ofrituximab on overall survival in an unselected population of patients. In view of these results, we studied theHRQoL of these patients during and after treatment. HRQoL evolved differently during follow-up dependingon the type of lymphoma.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Gain-of-function mutations in the KIT receptor tyrosine kinase have been associated with highly malignant human neoplasms. In particular, an acquired somatic mutation at codon 816 in the second catalytic domain of KIT involving an aspartic acid to valine substitution is found in patients with systemic mastocytosis (SM) and acute myeloid leukemia (AML). The presence of this mutation in SM and AML is associated with poor prognosis and overall survival. This mutation changes the conformation of the KIT receptor resulting in altered substrate recognition and constitutive tyrosine autophosphorylation leading to constitutive ligand independent growth. As there are currently no efficacious therapeutic agents against this mutation, this study sought to define novel therapeutic targets that contribute to aberrant signaling downstream from KITD816V that promote transformation of primary hematopoietic stem/progenitor cells in diseases such as AML and SM. This study shows that oncogenic KITD814V (murine homolog) induced myeloproliferative neoplasms (MPN) occurs in the absence of ligand stimulation, and that intracellular tyrosines are important for KITD814V-induced MPN. Among the seven intracellular tyrosines examined, tyrosine 719 alone has a unique role in regulating KITD814V-induced proliferation and survival. Residue tyrosine 719 is vital for activation of the regulatory subunit of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), p85α, downstream from KITD814V. Downstream effectors of the PI3K signaling pathway, in of leukemic cells bearing KITD814V with an allosteric inhibitor of Pak or its genetic inactivation results in growth repression due to enhanced apoptosis. To assess the role of Rac GEFs in KITD814V induced transformation, EHop-016, an inhibitor of Rac, was used to specifically target Vav1, and found to be a potent inhibitor of human and murine leukemic cell growth. In vivo, the inhibition of Vav or Rac or Pak delayed the onset of MPN and rescued the associated pathology in mice. These studies provide insight on mechanisms and potential novel therapeutic targets for hematological malignancies harboring an oncogenic KIT mutation.