Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Pedro José Rolim Neto / Banca: Antonio José de Araujo Aguiar / Resumo: O efavirenz (EFZ), fármaco de primeira escolha utilizado no tratamento da imunodeficiência adquirida, é um fármaco de Classe II segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. A baixa solubilidade desta classe de fármacos tem significativo impacto na sua absorção enteral, resultando principalmente em biodisponibilidade errática, característica que pode contribuir para a variabilidade de resposta ao tratamento. Frente a esse problema, o Laboratório de Tecnologia de Medicamentos (LTM) da Universidade Federal de Pernambuco complexou o EFZ em dispersão sólida (DS) com o objetivo de aumentar sua solubilidade e melhorar suas características de absorção. Para avaliar os resultados dessa inovação, o estudo da disposição cinética na administração por diferentes vias e diferentes modelos animais é indicado. Neste sentido, o presente estudo teve como objetivo avaliar e comparar a farmacocinética pré-clínica do EFZ em coelhos albinos (machos; 2,8 kg; n=21) após administração intravenosa (2,7 mg/kg) e oral do insumo farmacêutico ativo (50 mg) e do EFZ carreado pela DS (50 mg - 10% EFZ). A quantificação de EFZ no plasma dos animais foi realizada através de método cromatográfico previamente validado e os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos utilizando cálculos farmacocinéticos para modelo monocompartimental. O grupo EFZ-IV mostrou-se diferente estatisticamente em todos os parâmetros farmacocinéticos em relação às duas administrações orais; e esses resultados são esperados pois na a... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Efavirenz (EFZ), the first-choice drug used to treat acquired immunodeficiency, is a Class II drug according to the Biopharmaceutical Classification System. The low solubility of this class of drugs has a significant impact on its enteral absorption, resulting mainly in erratic bioavailability, a characteristic that may contribute to the variability of response to treatment. Faced with this problem, the Laboratory of Medication Technology (LTM) of the Federal University of Pernambuco produced a new solid dispersion (DS) with the objective of increasing EFZ solubility and improving its absorption characteristics. To evaluate the results of this innovation, the kinetic arrangement in the administration by different routes and different animal models is indicated. The aim of the present study was to evaluate and compare the pre-clinical EFZ pharmacokinetics in albino rabbits (male, 2.8 kg, n = 21) after intravenous (2.7 mg/kg), oral active pharmaceutical ingredient (50 mg) and carried by DS (500 mg - 10% EFZ). EFZ quantification was performed using a previously validated chromatographic method and the pharmacokinetic parameters were obtained and compared to each other using pharmacokinetic calculations for onecompartmental models. The EFZ-IV group was statistically different in all pharmacokinetic parameters relative to the two oral administrations, these results are expected since intravenous administration does not undergo the absorption process, leading to the immediate occurrence of the distribution and elimination processes. For the ORAL-IFA and ORAL-DS groups, no statistically significant difference was observed either, but less intra-animal variability was observed in the pharmacokinetic parameters from administration... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Resumo: Na sua quase totalidade, as formas farmacêuticas líquidas apresentam agentes conservantes em suas fórmulas visando a proteção contra o desenvolvimento microbiano. Entretanto, pesquisas indicam que conservantes são substâncias tóxicas, pois dependendo da concentração administrada podem provocar reações adversas ou intoxicações. A inclusão desses agentes na fórmula de um medicamento deve seguir rigorosamente os parâmetros de eficácia e segurança, garantindo assim proteção antimicrobiana máxima sem provocar danos aos usuários. Por essas razões, este estudo teve como objetivo analisar os possíveis impactos na qualidade das dispersões moleculares de uso oral comercializadas no Brasil em decorrência das alterações na concentração de excipientes no pós-registro de medicamentos, em especial a modificação "moderada" de conservantes (5 - 10%). Foram analisadas as fórmulas de todas as dispersões moleculares de uso oral, de referência, registradas na ANVISA em março de 2009, e os respectivos sistemas conservantes foram identificados. A elaboração de uma matriz "medicamentos versus sistemas conservantes" propiciou a definição dos principais sistemas conservantes empregados industrialmente e sua inserção em oito fórmulas de bancada. Os testes de efetividade antimicrobiana realizados nestas fórmulas indicaram que metade delas não atendeu aos critérios de aceitação propostos na monografia oficial (USP 32), além de outras duas que apresentaram frágil proteção antimicrobiana, pois nelas o crescimento microbiano esteve muito próximo do limite máximo permitido. Em se tratando dos riscos que tais alterações possam provocar na conservação de um medicamento, estes valores são preocupantes, especialmente em escala industrial e, no mínimo, as fórmulas não aprovadas deveriam ser retestadas / Abstract: Almost all liquid dosage forms have preservative agents in their formulas in order to protect against microbial growth. However, researches indicate that preservatives are toxic, because depending on the administered concentration they can cause adverse reactions or intoxications. The inclusion of these agents in the formulation of a product should strictly follow the parameters of efficacy and safety, thus ensuring maximum antimicrobial protection without causing harm to users. For these reasons, this study aimed to examine the possible impacts on the quality of molecular dispersions for oral administration commercialized in Brazil as a result of changes in the concentration of excipients in the post-registration of medicines, particularly the "moderate" modification of preservative agents (5 - 10%). All formulas of molecular dispersions for oral use, as reference drugs, recorded at ANVISA in March 2009 were analyzed and the preservative agents were identified. The development of a matrix "drugs versus preservative systems" led to the definition of major preservative systems used industrially and their inclusions in eight formulas studied. The antimicrobial effectiveness tests conducted on these formulas indicated that half of them did not meet the acceptance criteria proposed in the official monograph (USP 32), beyond two other formulas that presented weak antimicrobial protection, because microbial growth in them was very close to the maximum allowed. Considering the risks that such changes may result in the conservation of a drug these negative values are worrisome, especially on an industrial scale and, at least, the formulas not approved should be retested / Orientador: Taís Maria Bauab / Coorientador: Ana Dóris de Castro / Banca: Lauro Domingos Moretto / Banca: Hérida Regina Nunes Salgado / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:28:04Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-02-21Bitstream added on 2014-06-13T18:32:33Z : No. of bitstreams: 1 pereira_slg_me_arafcf.pdf: 629055 bytes, checksum: 4c92bb2be28496297c6aee8cad01e39a (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / Na sua quase totalidade, as formas farmacêuticas líquidas apresentam agentes conservantes em suas fórmulas visando a proteção contra o desenvolvimento microbiano. Entretanto, pesquisas indicam que conservantes são substâncias tóxicas, pois dependendo da concentração administrada podem provocar reações adversas ou intoxicações. A inclusão desses agentes na fórmula de um medicamento deve seguir rigorosamente os parâmetros de eficácia e segurança, garantindo assim proteção antimicrobiana máxima sem provocar danos aos usuários. Por essas razões, este estudo teve como objetivo analisar os possíveis impactos na qualidade das dispersões moleculares de uso oral comercializadas no Brasil em decorrência das alterações na concentração de excipientes no pós-registro de medicamentos, em especial a modificação “moderada” de conservantes (5 – 10%). Foram analisadas as fórmulas de todas as dispersões moleculares de uso oral, de referência, registradas na ANVISA em março de 2009, e os respectivos sistemas conservantes foram identificados. A elaboração de uma matriz “medicamentos versus sistemas conservantes” propiciou a definição dos principais sistemas conservantes empregados industrialmente e sua inserção em oito fórmulas de bancada. Os testes de efetividade antimicrobiana realizados nestas fórmulas indicaram que metade delas não atendeu aos critérios de aceitação propostos na monografia oficial (USP 32), além de outras duas que apresentaram frágil proteção antimicrobiana, pois nelas o crescimento microbiano esteve muito próximo do limite máximo permitido. Em se tratando dos riscos que tais alterações possam provocar na conservação de um medicamento, estes valores são preocupantes, especialmente em escala industrial e, no mínimo, as fórmulas não aprovadas deveriam ser retestadas / Almost all liquid dosage forms have preservative agents in their formulas in order to protect against microbial growth. However, researches indicate that preservatives are toxic, because depending on the administered concentration they can cause adverse reactions or intoxications. The inclusion of these agents in the formulation of a product should strictly follow the parameters of efficacy and safety, thus ensuring maximum antimicrobial protection without causing harm to users. For these reasons, this study aimed to examine the possible impacts on the quality of molecular dispersions for oral administration commercialized in Brazil as a result of changes in the concentration of excipients in the post-registration of medicines, particularly the “moderate” modification of preservative agents (5 – 10%). All formulas of molecular dispersions for oral use, as reference drugs, recorded at ANVISA in March 2009 were analyzed and the preservative agents were identified. The development of a matrix drugs versus preservative systems led to the definition of major preservative systems used industrially and their inclusions in eight formulas studied. The antimicrobial effectiveness tests conducted on these formulas indicated that half of them did not meet the acceptance criteria proposed in the official monograph (USP 32), beyond two other formulas that presented weak antimicrobial protection, because microbial growth in them was very close to the maximum allowed. Considering the risks that such changes may result in the conservation of a drug these negative values are worrisome, especially on an industrial scale and, at least, the formulas not approved should be retested