Submitted by Fernanda Rodrigues de Lima (fernanda.rlima@ufpe.br) on 2018-08-29T22:07:16Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Suellen Melo Tibúrcio Cavalcanti Duarte Coelho.pdf: 8161497 bytes, checksum: 15e5da5900c109eeb107b695fd4fb62e (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-09-10T23:06:42Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Suellen Melo Tibúrcio Cavalcanti Duarte Coelho.pdf: 8161497 bytes, checksum: 15e5da5900c109eeb107b695fd4fb62e (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-10T23:06:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) TESE Suellen Melo Tibúrcio Cavalcanti Duarte Coelho.pdf: 8161497 bytes, checksum: 15e5da5900c109eeb107b695fd4fb62e (MD5) Previous issue date: 2017-02-23 / FACEPE / Este trabalho apresenta o design racional de seis nanoformulações utilizando os fármacos antirretrovirais zidovudina (AZT), lamivudina (3TC) e nevirapina (NVP), destinados a terapêutica da AIDS pediátrica via administração oral, dose única diária. Para cada um destes fármacos foi desenvolvido duas nanoformulações otimizadas por abordagem Quality by Design, com a finalidade comparativa da técnica produtiva ou mesmo da estrutura nanométrica. Todos os carreadores nanoestruturados foram do tipo lipídico e preferencialmente procurou-se utilizar os mesmos excipientes. Especificamente para a AZT foram obtidos carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) por duas técnicas produtivas diferentes, sendo uma a homogeneização a quente por ultrasonicação e outra por uma técnica inétida para produção de nanopartículas lipídicas, desenvolvida neste trabalho e alvo de pedido de patente (109791P), em que utiliza apenas o equipamento microondas e caracterizase por ser one-pot, etapa única ou duas etapas produtivas, prático, rápido, econômico e ecofriendly. Para a NVP foram também desenvolvidas NLC por estes dois métodos com finalidade comparativa e visando aprofundar os conhecimentos da nova técnica produtiva desenvolvida agora aplicada a um fármaco hidrofóbico que é a NVP, uma vez que diverge da AZT que é relativamente hidrofílico. No caso da 3TC foram desenvolvidas duas nanoformulações com estruturas nanométricas bem diferentes entre si, e consequentemente com métodos de produção também. Uma foi do tipo NLC enquanto a outra foi uma nanoestrutura nova, desenvolvida neste trabalho, a qual foi denominada de nanopartículas lipídicas multiplas (MLN), baseada nas partículas lipídicas multiplas (MLP) recentemente reportadas na literatura científica, porém aqui alcançado o incremento da redução para a escala nanométrica. Todas as nanoformulações otimizadas foram caracterizadas fisicoquímica pelos mesmos parâmetros: tamanho médio de partícula, polidispersão (PDI), potencial zeta e capacidade de carregamento do fármaco. Apresentaram um perfil adequado para administração oral (tamanho de partícula das NLC entre 50 a 300 nm e MLN com média de 450nm, tanto as NLC quanto a MLN entregaram PDI abaixo de 0,3 e potencial zeta > |20| mV e negativo). Além disso, foi comprovado a obtenção, o tamanho das partículas e as morfologias pelo TEM, sendo todas as NLC desenvolvidas com forma esférica e a MLN também esférica com a presença dos variádos vacúolos aquosos. As formulações foram fisicamente estáveis pela avaliação preliminar de 30 a 45 dias e são biocompatíveis em células Jurkat T, modelos para as células linfócito T, hospedeiras do HIV. Os estudos de liberação dos fármacos de cada nanoformulação mostraram uma liberação controlada em meio fisiológico igual ou superior a 24 horas. Através de uma análise geral pode-se indicar como mais promissoras as nanoformulações MLN-3TC, M-NLC-AZT e a M-NLC-NVP, sendo estas duas últimas obtidas pela técnica por microondas. Maiores estudos, como o desenvolvimento de ADF com o pó liofilizado para resuspensão no momento da administração oral, bem como o incremento com estratégias de targetting podem ser uma abordagem terapêutica interessante. / This work presents the rational design of six nanoformulations using the antiretroviral drugs zidovudine (AZT), lamivudine (3TC) and nevirapine (NVP), intended for pediatric AIDS therapy via oral administration, once daily. For each of these drugs, two nanoformulations optimized by Quality by Design approach were developed, with the comparative purpose of the productive technique or even the nanometric structure. All of the nanostructured carriers were of the lipid type and preferred to use the same excipients. Specifically for AZT, nanostructured lipid loaders (NLC) were obtained by two different production techniques, one being the hot homogenization by ultrasound and the other by an new technique for the production of lipid nanoparticles, developed in this work and target of a patent application (109791P), which uses only the microwave equipment and is characterized by being one-pot, single step or two steps productive, practical, fast, economical and eco-friendly. For NVP, NLC were also developed by these two methods for comparative purposes and aiming to deepen the knowledge of the new production technique developed and now applied to a nonhydrophilic drug which is NVP as it diverges from AZT which is relatively hydrophilic. In the case of 3TC, two nanoformulations were developed with very different nanometric structures, and consequently with production methods as well. One was of the NLC type while the other was a new nanostructure developed in this work, which was denominated multiple lipid nanoparticles (MLN), based on the multiple lipid particles (MLP) recently reported in the scientific literature, but in this work reached the reduction increment to the nanometer scale. All optimized nanoformulations were characterized physico-chemical by the same parameters: particle mean size, polydispersity (PDI), zeta potential and loading capacity of the drug. They presented a suitable profile for oral administration (NLC particle size between 50 to 300 nm and MLN with a mean of 450 nm, both NLC and MLN delivered PDI below 0.3 and potential zeta > |20| mV and negative). In addition, the obtaining, particle size and morphologies were proven by TEM, with all NLC being spherical in shape and MLN also spherical with the presence of the various aqueous vacuoles. The formulations were physically stable by the preliminary evaluation of 30 to 45 days performed and are biocompatible in Jurkat T cells, models for the T lymphocytes cell, HIV hosts. Drug release studies of each nanoformulation showed a controlled release in physiological medium equal to or greater than 24 hours. By a general analysis, the MLN-3TC, M-NLC-AZT and M-NLCNVP nanoformulations can be indicated more promising, the latter two being obtained by microwave technique. Further studies, such as the development of ADF with the lyophilized powder for resuspension at the time of administration, as well as the increment with targeting strategies can be an interesting therapeutic approach.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2014-10-15T19:36:22Z No. of bitstreams: 1 2014_ThaisPereiradaCunha.pdf: 687462 bytes, checksum: 8bc82727c0a8d9944dd94f9411e2334d (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-10-17T14:16:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_ThaisPereiradaCunha.pdf: 687462 bytes, checksum: 8bc82727c0a8d9944dd94f9411e2334d (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-17T14:16:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_ThaisPereiradaCunha.pdf: 687462 bytes, checksum: 8bc82727c0a8d9944dd94f9411e2334d (MD5) / A falta de adesão à terapia antirretroviral (TARV) é um dos principais determinantes de falha virológica. Alguns estudos apontam que há necessidade de uso de no mínimo 95% das doses recomendadas para obter sucesso terapêutico. Este trabalho teve como objetivo descrever a resposta da TARV em pessoas vivendo com HIV/aids (PVHA) utilizando os registros de dispensação como indicadores de adesão ao tratamento. Trata-se de estudo transversal realizado no Hospital Universitário de Brasília, no Distrito Federal. Foram coletados os dados de dispensação do período de janeiro de 2011 a junho de 2013 e os resultados de carga viral e linfócitos TCD4 foram obtidos dos prontuários. A adesão das PVHA foi avaliada de acordo com a retirada da TARV e as respostas virológica e imunológica dos esquemas foram analisadas. Foram incluídos no estudo 274 PVHA, sendo a maioria do sexo masculino (68%), com idade média de 44 ± 9,9 anos e tempo médio de uso da TARV, estimado pelo tempo de cadastro no Siclom, de 7 ± 3,6 anos. Cerca de 90% dos indivíduos usavam esquemas de ARV de acordo com o protocolo de tratamento vigente. Em relação à adesão, 41% retiraram medicamentos para 95% ou mais do tempo de tratamento, 29% para 80 a 94,9% e 30% para menos de 80% do tempo de tratamento. Entre os pacientes com boa adesão (?95%) 91,2% apresentaram carga viral indetectável e 92% contagem de linfócitos TCD4 maior que 200. O registro de dispensação mostrou-se útil na avaliação das respostas da TARV e o sistema de controle nacional da dispensação de antirretrovirais pode ser usado como estratégia para evitar o abandono em indivíduos com retirada irregular de medicamentos. Os esquemas de tratamento da aids avaliados apresentaram boas respostas virológica e imunológica. No entanto, ainda são necessários esforços para melhorar a adesão ao tratamento. _________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Lack of adherence to antiretroviral therapy (ART) is a major determinant of virological failure. Studies have shown that successful treatment requires the use of at least 95% of recommended doses. The purpose of this cross-sectional investigation was to employ dispensing records as indicators of treatment adherence, so as to describe responses to ART in persons living with HIV/AIDS (PLWHAs). The study was conducted at the Hospital Universitário de Brasília, Brazil. Dispensing data were collected from January 2011 to June 2013. Data on viral load and CD4 T lymphocytes were obtained from medical records. Evaluation of adherence by PLWHA was based on antiretroviral pickup and analysis of virological and immunological responses to drug regimens. Of the 274 patients included in the study, 68% were male. Mean age was 44 ± 9.9 years. Mean duration of ART, estimated from the date of registration at the National Medication Logistics Control System (SICLOM), was 7 ± 3.6 years. In roughly 90% of patients, ART regimens conformed to the current treatment protocol. With regard to adherence, 41% picked up medication for 95% or more of the treatment time, 29% for 80-94.9%, and 30% for less than 80% of treatment time. Among patients with good adherence (≥95%), viral load was undetectable in 91.2% and CD4+ T lymphocyte counts exceeded 200 in 92%. The use of dispensing records proved useful in the evaluation of responses to ART. The national ART dispensing control system may be a useful strategy to prevent treatment withdrawal by patients with irregular pickup of antiretrovirals. Evaluation of treatment regimens for AIDS revealed good virological and immunological responses. However, efforts to improve adherence to ART are still required.

Orientador: Rejane Maria Tommasini Grotto / Banca: Alexandre Naime Barbosa / Banca: André Martins / Resumo: A coinfecção HIV/VHC tornou-se um importante problema de saúde pública devido à possibilidade desses vírus agirem sinergicamente, acelerando a progressão da doença hepática relacionada ao VHC e podendo favorecer a proliferação do HIV. Apesar de estabelecido que a alta variabilidade genética do HIV gera mutações, conferindo ao vírus a capacidade de responder rapidamente as alterações da pressão seletiva exercida pelo sistema imunológico ou pela terapia antirretroviral (TARV), não é conhecido se a presença do VHC pode favorecer a emergência de variantes do HIV resistentes. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar o perfil de mutações de resistência a inibidores de transcriptase reversa: Inibidores de Transcriptase Reversa análogo nucleosídeo ou nucleotídeo (ITRNs), Inibidores de Transcriptase Reversa não análogo nucleosídeo (ITRNNs); e inibidores de protease (IPs) em variantes de HIV circulantes em indivíduos coinfectados pelo VHC. Foram incluídos 19 pacientes coinfectados pelos vírus HIV/VHC, maiores de 18 anos, com carga viral plasmática do HIV de pelo menos 1.000 cópias de RNA/mL, atendidos no Ambulatório de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina de Botucatu e, no Hospital dia "Domingos Alves Meira". A genotipagem e o sequenciamento foram realizados no Laboratório de Biologia Molecular do Hemocentro de Botucatu, Faculdade de Medicina, UNESP, utilizando o Trugene HIV-1 Genotyping Kit (Siemens HealthcareDiagnóstics, Inc. Tarrytown, NY, USA). Foram observados dois subtipos do HIV-1, B e F, sendo o subtipo B o mais freqüente, 94,74%. Para o VHC foram observados os genótipos 1 (94,74%) e 3 (5,26%). Todos os pacientes apresentaram mutações de resistência as classes avaliadas, tendo maior freqüência mutações associadas aos ITRNs como M184V em 57,89%. As mutações associadas aos ITRNNs mais freqüentes foram a K103N e G190A, presentes em 21,05% das amostras. As mutações principais ... / Abstract: HIV/HCV coinfection has become an important public health problem due to the possibility of these viruses act synergistically, which can accelerate the progression of liver disease related to HCV and may favor the spread of HIV. It is established that the high genetic variability of HIV generates mutations, giving the virus the ability to respond quickly to changes in selective pressure exerted by the immune system or by antiretroviral therapy (ART). It is not known whether the presence of HCV can promote the emergence of resistant variants of HIV. Thus, this study aimed to evaluate the profile of resistance mutations to classes of reverse transcriptase inhibitors: nucleoside and nucleotide analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs), non-nucleoside analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) and protease inhibitors (PIs), in circulating HIV variants in HCV coinfected individuals. In this study were included 19 HIV/HCV coinfected patients, over 18, with plasma HIV viral load of at least 1,000 RNA copies/mL. These patients were treated at the Ambulatory of Gastroenterology of the Faculty of Medicine of Botucatu and at the Day-Hospital "Domingos Alves Meira". Genotyping and sequencing were performed at the Laboratory of Molecular Biology of the Blood Center of Botucatu, Faculty of Medicine, UNESP, using the Trugene HIV-1 Genotyping Kit (Siemens HealthcareDiagnóstics, Inc. Tarrytown, NY, USA). Two subtypes of HIV-1, B and F, were observed, but the subtype B was observed more often, 94.74%. It was observed HCV genotypes 1 (94.74%) and 3 (5.26%). All patients presented resistance mutations to the evaluated classes, and the mutations associated to NRTIs as M184V were observed more often (57.89%). The most common mutations associated to NNRTIs were K103N and G190A, present in 21.05% of the samples. The main mutations associated to IPs more frequent were M46I, I54V and V82A, with 15.78% ... / Mestre

Orientador: Lenice do Rosario de Souza / Resumo: Ao analisar as atuais causas dos óbitos das pessoas que vivem com HIV/aids (PVHA), diferentemente da era pré-cART (terapia antirretroviral combinada), destacam-se doenças típicas do envelhecimento, tais como dislipidemias, doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, entre outras, que aparecem de forma muito precoce nesta população. Tal fenômeno ocorre devido às persistentes ativação imune e inflamação crônica em PVHA, que são favorecidas pela interação da HMGB1 - high mobility group box protein-1 - e dos produtos finais de glicação avançada (AGEs), com seu receptor (RAGE), presente na superfície da membrana celular. Em sua forma solúvel, sRAGE é uma provável supressora da ativação imune por sequestrar os ligantes e evitar a interação deles com a forma transmembrana, anulando assim, seus efeitos. Além disso, a translocação microbiana e o estresse oxidativo têm sido estudados como potencializadores dessa cascata inflamatória e, em PVHA, níveis de sCD14 e de produtos de peroxidação lipídica, tais como o malondialdeído (MDA) e 8-isoprostano, estão elevados em relação aos indivíduos não-infectados, enquanto que o sistema antioxidante dos portadores do vírus, incluindo a capacidade antioxidante total (CAT), vitaminas e seus precursores, também é considerada deficiente. Portanto, esses marcadores estão relacionados, tanto com a própria evolução para a doença, quanto com o aparecimento e gravidade das comorbidades não-associadas a aids. Objetivos: avaliar a influência da cART e das... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Analyzing the current causes of deaths of people living with HIV/AIDS (PLWHA), it turns out that, unlike the pre-cART era (combination antiretroviral therapy), the highlights are typical manifestations of aging, such as dyslipidemia, cardiovascular disease and diabetes mellitus, which appear early in this population. This phenomenon occurs because of persistent immune activation and chronic inflammation in PLWHA, which are favored by the interaction of HMGB1 (high mobility group box protein-1) and AGEs (advanced glycation end-products), with the receptor RAGE, present in surface of the cell membrane. In its soluble form, sRAGE competes with the transmembrane receptor sequestering its ligands and preventing the activation of proinflammatory pathways. Furthermore, microbial translocation and oxidative stress have been studied as enhancers of this inflammatory cascade. Compared to the non-infected individuals, in PVHA the sCD14 and product levels of lipid peroxidation, such as malondialdehyde (MDA) and 8-isoprostane are increased, while their antioxidant system, including the total antioxidant capacity (TAC), vitamins and their precursors are deficient. Therefore, these markers are related both to the evolution of the disease itself, as with the onset and severity of non-AIDS comorbidities. Objectives: to evaluate the influence of cART and CD4+ T cells counts on plasma levels of sRAGE, AGEs, HMGB1, sCD14, cytokines, MDA, 8-isoprostane, TAC, vitamins, C-reactive protein (CRP) an... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-03-28Bitstream added on 2014-08-13T18:01:23Z : No. of bitstreams: 1 000765980_20150414.pdf: 404380 bytes, checksum: 96179c0575a35660857492c085ade65e (MD5) Bitstreams deleted on 2015-04-23T11:39:24Z: 000765980_20150414.pdf,Bitstream added on 2015-04-23T11:39:57Z : No. of bitstreams: 1 000765980.pdf: 4347682 bytes, checksum: 92fbfe6a7c4583f5c57af76211fc42f7 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Neste estudo foi proposta a utilização do processo antissolvente supercrítico (SAS), no qual o gás carbônico foi selecionado como agente antissolvente, para a obtenção de sistema de liberação controlada de fármaco. No delineamento experimental fatorial 32, a proporção entre zidovudina e poli(L-ácido lático) (AZT:PLLA) representou o fator X1, e as condições de temperatura e pressão representou o fator X2, sendo ambos variáveis independentes; o rendimento do processo e a morfologia macroscópica das partículas representaram as variáveis dependentes. No presente estudo, as variáveis dependentes determinaram os produtos dos lotes que foram selecionados para a caracterização do estado sólido, teor de AZT, tipo e cinética de liberação de AZT e permeação intestinal de AZT. A caracterização do estado sólido utilizou as análises de dispersão de raios X (DRX), microscopia eletrônica de varredura (MEV), espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FITR) e calorimetria exploratória diferencial (DSC). O teor de AZT foi determinado por metodologia analítica validada. O teste de dissolução forneceu dados para as avaliações da liberação e da cinética de liberação de AZT. O modelo de saco intestinal invertido de rato foi adotado para o estudo ex vivo de permeação intestinal do AZT. Os lotes L3 (91,54 % de rendimento e amostra com aspecto uniforme), L5 e L9 (59,06 % e 51,50 % de rendimento, respectivamente; ambos resultaram em amostra com aspecto não uniforme e sólido filamentoso) resultantes do planejamento fatorial 32 foram selecionados para os estudos analíticos. O lote L3 de proporção AZT:PLLA (1:2, m/m) resultou em rendimento de 91,54 % e teor de AZT 58,76 % elevados em comparação aos lotes produzidos e foi selecionado para o estudo de permeação intestinal. A permeabilidade do AZT a partir do lote L3 (9,87 ± 0,47 %) foi maior em relação ao AZT puro (3,84 ± 0,45 %). O AZT permaneceu ... / In this study we proposed the use of supercritical antisolvent process (SAS), in which carbon dioxide was selected as antisolvent agent, to obtain drug controlled release system. Factorial 32 experimental design use the of zidovudine and poly (L-lactic acid) ratio (AZT:PLLA ) as X1 factor, also the temperature and pressure conditions as X2 factor, both independent variables, the process yield and particles macroscopic morphology represented the dependent variables. In this study, the dependent variables determined the product that have been selected to solid state characterization, AZT content, type, release kinetics, and intestinal permeation. Solid state characterization used X-ray diffraction (XRD) analysis, scanning electron microscopy (SEM), infrared spectroscopy with Fourier transform (FTIR), and differential scanning calorimetry (DSC). The AZT content was determined by validated analytical methodology. The dissolution test provided data for AZT release and release kinetics evaluation. The rat everted gut sac model was take on for the ex vivo study of intestinal permeation of AZT. The L3 (91.54 % yield and sample with uniform appearance), L5 and L9 lots (59.06 % and 51.50 % yield , respectively , both of which resulted in samples with non-uniform and solid filamentous appearance) resulting from factorial 32 planning were selected for analytical studies. The L3batch ratio of AZT:PLLA (1:2, w/w) resulted in a high yield of 91.54 % and 58.76 % AZT content compared to batches produced, and was selected for the study of intestinal permeation . The AZT permeability from L3 lot (9.87 ± 0.47%) was higher than pure AZT (3.84 ± 0.45 %). AZT remained in crystalline form and PLLA remained in semi - crystalline form, in lots L3, L5, and L9 produced by the SAS process, when evaluated by SEM, XRD, DSC, and FTIR. This study demonstrated that it is possible to use the SAS process to obtaining modified release systems for poorly permeable drugs ...

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-02-24Bitstream added on 2014-08-13T17:59:57Z : No. of bitstreams: 1 000768576_20150224.pdf: 717853 bytes, checksum: 7408062cb04624121242b566d21504b8 (MD5) Bitstreams deleted on 2015-02-27T13:20:27Z: 000768576_20150224.pdf,Bitstream added on 2015-02-27T13:21:08Z : No. of bitstreams: 1 000768576.pdf: 1163804 bytes, checksum: c3cfaf6eb851846fa541ad311558450c (MD5) / A coinfecção HIV/VHC tornou-se um importante problema de saúde pública devido à possibilidade desses vírus agirem sinergicamente, acelerando a progressão da doença hepática relacionada ao VHC e podendo favorecer a proliferação do HIV. Apesar de estabelecido que a alta variabilidade genética do HIV gera mutações, conferindo ao vírus a capacidade de responder rapidamente as alterações da pressão seletiva exercida pelo sistema imunológico ou pela terapia antirretroviral (TARV), não é conhecido se a presença do VHC pode favorecer a emergência de variantes do HIV resistentes. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar o perfil de mutações de resistência a inibidores de transcriptase reversa: Inibidores de Transcriptase Reversa análogo nucleosídeo ou nucleotídeo (ITRNs), Inibidores de Transcriptase Reversa não análogo nucleosídeo (ITRNNs); e inibidores de protease (IPs) em variantes de HIV circulantes em indivíduos coinfectados pelo VHC. Foram incluídos 19 pacientes coinfectados pelos vírus HIV/VHC, maiores de 18 anos, com carga viral plasmática do HIV de pelo menos 1.000 cópias de RNA/mL, atendidos no Ambulatório de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina de Botucatu e, no Hospital dia “Domingos Alves Meira”. A genotipagem e o sequenciamento foram realizados no Laboratório de Biologia Molecular do Hemocentro de Botucatu, Faculdade de Medicina, UNESP, utilizando o Trugene HIV-1 Genotyping Kit (Siemens HealthcareDiagnóstics, Inc. Tarrytown, NY, USA). Foram observados dois subtipos do HIV-1, B e F, sendo o subtipo B o mais freqüente, 94,74%. Para o VHC foram observados os genótipos 1 (94,74%) e 3 (5,26%). Todos os pacientes apresentaram mutações de resistência as classes avaliadas, tendo maior freqüência mutações associadas aos ITRNs como M184V em 57,89%. As mutações associadas aos ITRNNs mais freqüentes foram a K103N e G190A, presentes em 21,05% das amostras. As mutações principais ... / HIV/HCV coinfection has become an important public health problem due to the possibility of these viruses act synergistically, which can accelerate the progression of liver disease related to HCV and may favor the spread of HIV. It is established that the high genetic variability of HIV generates mutations, giving the virus the ability to respond quickly to changes in selective pressure exerted by the immune system or by antiretroviral therapy (ART). It is not known whether the presence of HCV can promote the emergence of resistant variants of HIV. Thus, this study aimed to evaluate the profile of resistance mutations to classes of reverse transcriptase inhibitors: nucleoside and nucleotide analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs), non-nucleoside analogue Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) and protease inhibitors (PIs), in circulating HIV variants in HCV coinfected individuals. In this study were included 19 HIV/HCV coinfected patients, over 18, with plasma HIV viral load of at least 1,000 RNA copies/mL. These patients were treated at the Ambulatory of Gastroenterology of the Faculty of Medicine of Botucatu and at the Day-Hospital “Domingos Alves Meira”. Genotyping and sequencing were performed at the Laboratory of Molecular Biology of the Blood Center of Botucatu, Faculty of Medicine, UNESP, using the Trugene HIV-1 Genotyping Kit (Siemens HealthcareDiagnóstics, Inc. Tarrytown, NY, USA). Two subtypes of HIV-1, B and F, were observed, but the subtype B was observed more often, 94.74%. It was observed HCV genotypes 1 (94.74%) and 3 (5.26%). All patients presented resistance mutations to the evaluated classes, and the mutations associated to NRTIs as M184V were observed more often (57.89%). The most common mutations associated to NNRTIs were K103N and G190A, present in 21.05% of the samples. The main mutations associated to IPs more frequent were M46I, I54V and V82A, with 15.78% ...

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:24:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-06-28Bitstream added on 2014-06-13T19:51:40Z : No. of bitstreams: 1 arruda_cm_me_botfm.pdf: 2320697 bytes, checksum: 36d804ba3cd19d52297e0d01b3162ada (MD5) / Atualmente a Aids é considerada doença crônica controlada com baixa morbidade e mortalidade. A terapia com antiretrovirais têm sido eficaz, porém associada com sérios efeitos metabólicos colaterais, dentre eles a hipertrigliceridemia..Ensaios epidemiológicos demonstram correlação entre níveis elevados de triglicérides, alterações de adipocitocinas e doença arterial coronariana.O uso do acido graxo omega-3( w-3) tem sido preconisado para a hipertrigliceridemia embora sem consenso. Avaliar o efeito do acido graxo ômega-3 em pacientes com HIV em tratamento antiretroviral (HAART) com níveis de triglicérides entre 200 e 400 mg/dl, correlacionando com os níveis de adipocitocinas. Foram estudados 17 pacientes de ambos os sexos com HIV/Aids em uso de antiretrovirais, no Serviço de Ambulatórios Especializados de Infectologia Domingos Alves Meira- UNESP, divididos em 2 grupos (G 1 e G 2)em dois momentos ( início e após 4 meses) todos com a mesma orientação alimentar e prática de atividade física. Ômega-3 foi preconizado no G1 . Em ambos os grupos foram avaliados: perfil antropométrico, hematimétrico, lipídico e imunológico. Dos 17 estudados , 7 eram do Grupo 1, 43% do sexo feminino,46,1±19,1 anos de idade, e o Grupo 2 foi composto por 10 pacientes, 40% do sexo feminino, 54,5± 25,4 anos de idade . Sobrepeso ocorreu em ambos os grupos, com tendência a melhora não muito significativa no Grupo 1 após 4 meses, e no Grupo 2 um leve aumento do peso no M2. Circunferência da cintura (CC), massa magra, gordura corporal, água corporal, perfil hematimétrico, imunológico não mostraram diferenças significativas nos dois grupos. Colesterol total e Triglicérides revelaram uma tendência a diminuir no M2 nos dois Grupos, o LDL teve um leve aumento no Grupo 1 no M2. As adipocitocinas mostraram... / Currently, AIDS is considered a chronic disease controlled with low morbidity and mortality. The antiretroviral therapy has been effective, but associated with serious metabolic side effects, including hypertriglyceridemia. Epidemiological trials demonstrate correlation between elevated triglyceride levels, changes in adipocytokines and arterial coronary disease. The use of omega-3 fatty acid (w -3) has been recommended to hipertrigliceridemia, although no agreement. Evaluating the effect of omega-3 fatty acid in patients with HIV on antiretroviral therapy (HAART) with triglyceride levels between 200 and 400 mg / dl, correlating with the levels of adipocytokines. We studied 17 patients of both sexes with HIV / AIDS on antiretroviral use in Specialized Outpatient Service of Infectious Diseases “Domingos Alves Meira” - UNESP, divided into two groups (G1 and G2) on two occasions (beginning and after four months) all with the same nutritional guidance and physical activity. Omega-3 has been recommended in G1. Both groups were evaluated: anthropometric profile, erythrocyte, lipid and immune systems. From the 17 studies, 7 were in Group 1, 43% were female, 46.1 ± 19.1 year-age; Group 2 comprised ten patients, 40% were female, 54.5 ± 25, 4 year-age. Overweight occurred in both groups, with a trend towards improvement not very significant in Group 1 after four months, and in Group 2, there was a slight weight increase in M2. Waist circumference (WC), lean mass, body fat, body water, erythrocyte and immune profiles showed no significant differences in the two groups. Total cholesterol and triglycerides showed a tendency to decrease in M2 in both groups, LDL increased slightly in Group 1 in M2. The adipocytokines showed a tendency to... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Paulo Câmara Marques Pereira / Banca: Sueli Aparecida Calvi / Banca: Rita Cristina Chaim / Resumo: Atualmente a Aids é considerada doença crônica controlada com baixa morbidade e mortalidade. A terapia com antiretrovirais têm sido eficaz, porém associada com sérios efeitos metabólicos colaterais, dentre eles a hipertrigliceridemia..Ensaios epidemiológicos demonstram correlação entre níveis elevados de triglicérides, alterações de adipocitocinas e doença arterial coronariana.O uso do acido graxo omega-3( w-3) tem sido preconisado para a hipertrigliceridemia embora sem consenso. Avaliar o efeito do acido graxo ômega-3 em pacientes com HIV em tratamento antiretroviral (HAART) com níveis de triglicérides entre 200 e 400 mg/dl, correlacionando com os níveis de adipocitocinas. Foram estudados 17 pacientes de ambos os sexos com HIV/Aids em uso de antiretrovirais, no Serviço de Ambulatórios Especializados de Infectologia Domingos Alves Meira- UNESP, divididos em 2 grupos (G 1 e G 2)em dois momentos ( início e após 4 meses) todos com a mesma orientação alimentar e prática de atividade física. Ômega-3 foi preconizado no G1 . Em ambos os grupos foram avaliados: perfil antropométrico, hematimétrico, lipídico e imunológico. Dos 17 estudados , 7 eram do Grupo 1, 43% do sexo feminino,46,1±19,1 anos de idade, e o Grupo 2 foi composto por 10 pacientes, 40% do sexo feminino, 54,5± 25,4 anos de idade . Sobrepeso ocorreu em ambos os grupos, com tendência a melhora não muito significativa no Grupo 1 após 4 meses, e no Grupo 2 um leve aumento do peso no M2. Circunferência da cintura (CC), massa magra, gordura corporal, água corporal, perfil hematimétrico, imunológico não mostraram diferenças significativas nos dois grupos. Colesterol total e Triglicérides revelaram uma tendência a diminuir no M2 nos dois Grupos, o LDL teve um leve aumento no Grupo 1 no M2. As adipocitocinas mostraram... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Currently, AIDS is considered a chronic disease controlled with low morbidity and mortality. The antiretroviral therapy has been effective, but associated with serious metabolic side effects, including hypertriglyceridemia. Epidemiological trials demonstrate correlation between elevated triglyceride levels, changes in adipocytokines and arterial coronary disease. The use of omega-3 fatty acid (w -3) has been recommended to hipertrigliceridemia, although no agreement. Evaluating the effect of omega-3 fatty acid in patients with HIV on antiretroviral therapy (HAART) with triglyceride levels between 200 and 400 mg / dl, correlating with the levels of adipocytokines. We studied 17 patients of both sexes with HIV / AIDS on antiretroviral use in Specialized Outpatient Service of Infectious Diseases "Domingos Alves Meira" - UNESP, divided into two groups (G1 and G2) on two occasions (beginning and after four months) all with the same nutritional guidance and physical activity. Omega-3 has been recommended in G1. Both groups were evaluated: anthropometric profile, erythrocyte, lipid and immune systems. From the 17 studies, 7 were in Group 1, 43% were female, 46.1 ± 19.1 year-age; Group 2 comprised ten patients, 40% were female, 54.5 ± 25, 4 year-age. Overweight occurred in both groups, with a trend towards improvement not very significant in Group 1 after four months, and in Group 2, there was a slight weight increase in M2. Waist circumference (WC), lean mass, body fat, body water, erythrocyte and immune profiles showed no significant differences in the two groups. Total cholesterol and triglycerides showed a tendency to decrease in M2 in both groups, LDL increased slightly in Group 1 in M2. The adipocytokines showed a tendency to... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador : Maria Palmira Daflon Gremião / Coorientador: Marco Vinícius Chaud / Banca: Victor Manuel Cardoso Figueiredo Balcão / Banca: Clovis Augusto Ribeiro / Banca: Ana Luiza Ribeiro de Souza / Banca: Beatriz Stringhetti Ferreira Cury / Resumo: Neste estudo foi proposta a utilização do processo antissolvente supercrítico (SAS), no qual o gás carbônico foi selecionado como agente antissolvente, para a obtenção de sistema de liberação controlada de fármaco. No delineamento experimental fatorial 32, a proporção entre zidovudina e poli(L-ácido lático) (AZT:PLLA) representou o fator X1, e as condições de temperatura e pressão representou o fator X2, sendo ambos variáveis independentes; o rendimento do processo e a morfologia macroscópica das partículas representaram as variáveis dependentes. No presente estudo, as variáveis dependentes determinaram os produtos dos lotes que foram selecionados para a caracterização do estado sólido, teor de AZT, tipo e cinética de liberação de AZT e permeação intestinal de AZT. A caracterização do estado sólido utilizou as análises de dispersão de raios X (DRX), microscopia eletrônica de varredura (MEV), espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (FITR) e calorimetria exploratória diferencial (DSC). O teor de AZT foi determinado por metodologia analítica validada. O teste de dissolução forneceu dados para as avaliações da liberação e da cinética de liberação de AZT. O modelo de saco intestinal invertido de rato foi adotado para o estudo ex vivo de permeação intestinal do AZT. Os lotes L3 (91,54 % de rendimento e amostra com aspecto uniforme), L5 e L9 (59,06 % e 51,50 % de rendimento, respectivamente; ambos resultaram em amostra com aspecto não uniforme e sólido filamentoso) resultantes do planejamento fatorial 32 foram selecionados para os estudos analíticos. O lote L3 de proporção AZT:PLLA (1:2, m/m) resultou em rendimento de 91,54 % e teor de AZT 58,76 % elevados em comparação aos lotes produzidos e foi selecionado para o estudo de permeação intestinal. A permeabilidade do AZT a partir do lote L3 (9,87 ± 0,47 %) foi maior em relação ao AZT puro (3,84 ± 0,45 %). O AZT permaneceu ... / Abstract: In this study we proposed the use of supercritical antisolvent process (SAS), in which carbon dioxide was selected as antisolvent agent, to obtain drug controlled release system. Factorial 32 experimental design use the of zidovudine and poly (L-lactic acid) ratio (AZT:PLLA ) as X1 factor, also the temperature and pressure conditions as X2 factor, both independent variables, the process yield and particles macroscopic morphology represented the dependent variables. In this study, the dependent variables determined the product that have been selected to solid state characterization, AZT content, type, release kinetics, and intestinal permeation. Solid state characterization used X-ray diffraction (XRD) analysis, scanning electron microscopy (SEM), infrared spectroscopy with Fourier transform (FTIR), and differential scanning calorimetry (DSC). The AZT content was determined by validated analytical methodology. The dissolution test provided data for AZT release and release kinetics evaluation. The rat everted gut sac model was take on for the ex vivo study of intestinal permeation of AZT. The L3 (91.54 % yield and sample with uniform appearance), L5 and L9 lots (59.06 % and 51.50 % yield , respectively , both of which resulted in samples with non-uniform and solid filamentous appearance) resulting from factorial 32 planning were selected for analytical studies. The L3batch ratio of AZT:PLLA (1:2, w/w) resulted in a high yield of 91.54 % and 58.76 % AZT content compared to batches produced, and was selected for the study of intestinal permeation . The AZT permeability from L3 lot (9.87 ± 0.47%) was higher than pure AZT (3.84 ± 0.45 %). AZT remained in crystalline form and PLLA remained in semi - crystalline form, in lots L3, L5, and L9 produced by the SAS process, when evaluated by SEM, XRD, DSC, and FTIR. This study demonstrated that it is possible to use the SAS process to obtaining modified release systems for poorly permeable drugs ... / Doutor

Orientador: Lenice do Rosário de Souza / Banca: Gilberto Uemura / Banca: Alcioni Artioli Machado / Resumo: Apesar do controle da replicação viral, o uso crônico dos antirretrovirais leva a diversas alterações no portador de HIV, dentre elas, lipodistrofia e envelhecimento precoce. Os objetivos foram avaliar a densidade mamográfica de mulheres acima de 35 anos que vivem com HIV/aids, relacionando a densidade mamária à idade, tempo de exposição à terapia antirretroviral (cART), contagem de linfócitos T CD4+, carga viral do HIV e presença de lipodistrofia com incidência de lipossubstituição mamária (LM). Métodos: Coorte observacional de mulheres, dividida em dois grupos, G1 com 59 infectadas e G2 com 73 não infectadas pelo HIV, com idades de 35 a 72 anos. Foram estudados idades à entrevista, à menarca, à última gestação e à menopausa; uso de hormônios, dor mamária, histórias prévias de cirurgias de mama e familiar de câncer de mama ou de ovário. Resultados: Houve diferenças de LM entre os grupos, quando analisadas por faixas etárias, de 35 a 40 anos (p=0,002) e de 41 a 45 anos (p=0,041) com maior proporção em G1 e em G2, nas faixas de 51 a 55 anos (p=0,046) e 56 a 60 anos (p=0,005). A chance de lipodistrofia foi 9,3 vezes maior após 10 anos de uso de cART, ocorrendo em 29 (49,2%) mulheres de G1. Conclusões: mulheres portadoras de HIV/aids apresentam LM em idades mais precoces quando comparadas a mulheres não infectadas pelo vírus, não se encontrando relação com número de gestações, lipodistrofia, ter aids ou infecção assintomática e contagem de linfócitos T CD4+ / Abstract: Background: Despite viral replication control, the chronic use of antiretroviral drugs leads to several changes in HIV carriers, among which are lipodystrophy and premature aging. The objectives were to evaluate mammographic density in women older than 35 years living with HIV/AIDS and relate breast density to age, time of exposure to antiretroviral therapy (cART), CD4 + T lymphocyte count, HIV viral load and the presence of lipodystrophy with incidence of breast fatty replacement (BFR). Methods: Observational cohort of women divided into two groups: G1, comprising 59 HIV-infected individuals and G2, consisting of 73 uninfected women, all aged 35 to 72 years. The following variables were studied: age at the moment of the interview, at menarche, at the last pregnancy and at menopause; use of hormones; breast pain; previous history of breast surgery and family history of breast or ovarian cancer. Results: BFR differences were observed between the groups when they were analyzed by age ranges, from 35 to 40 years (p=0.002) and from 41 to 45 years (p=0.041), with a higher proportion in G1 and in G2 at the age ranges of 51 to 55 years (p=0.046) and 56 to 60 years (p=0.005). The chance of lipodystrophy was 9.3- fold greater after 10 years of cART use, and it occurred in 29 (49.2%) women in G1. Conclusions: women with HIV/AIDS showed BFR at earlier ages when compared to uninfected women, and no relation to the number of pregnancies, lipodystrophy, having AIDS or asymptomatic infection or CD4 + T lymphocyte count was found / Mestre