Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Pedro José Rolim Neto / Banca: Carlos Alberto Hussni / Resumo: Um dos esquemas iniciais da terapia antirretroviral (TARV) da AIDS envolve a administração da associação tenofovir (TDF), lamivudina (3TC) e efavirenz (EFV). O EFV pertence à classe II no Sistema de Classificação Biofarmacêutica e apresenta perfil interindividual variável de biodisponibilidade em humanos devido à influência de fatores como solubilidade aquosa e taxa de dissolução. Esta biodisponibilidade errática contribui para a variabilidade de resposta ao tratamento da doença, o que ressalta a importância do desenvolvimento de formulações que proporcionem o processo de absorção menos susceptível às características interindividuais e mais reprodutíveis em termos de concentrações plasmáticas. Fontes et al. (2016) propuseram a aplicação de hidróxidos duplos lamelares (HDL) como excipientes funcionais em micropartículas inorgânicas para otimizar a taxa de dissolução do EFV, com expectativas de redução da dose e a frequência das administrações, além de diminuição do risco de efeitos adversos por minimização da variabilidade das concentrações plasmáticas. A avaliação do perfil farmacocinético do EFV veiculado pelo sistema HDL proposto em modelo animal é uma importante etapa para propor estudos clínicos. No presente trabalho foi desenvolvido e validado um método bioanalítico para a determinação de EFV em plasma por UPLC e o método foi aplicado na avaliação da disposição cinética do fármaco administrado em coelhos albinos machos neozelandeses (2,5 - 3,8 kg). Os animais receberam o... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: One of the early AIDS antiretroviral therapy (ART) schemes involves administration of the combination of tenofovir (TDF), lamivudine (3TC) and efavirenz (EFV). EFV is classified as class II on the Biopharmaceutics Classification System (BCS) and presents a variable interindividual profile of bioavailability in humans due to the influence of factors such as aqueous solubility and dissolution rate. This erratic bioavailability contributes to the variability of response to disease treatment, which highlights the importance of developing formulations that makes the absorption process less susceptible to interindividual characteristics and more reproducible in terms of plasma concentrations. Fontes et al. (2016) proposed the application of layered double hydroxides (LDH) as functional excipients in inorganic microparticles to optimize the dissolution rate of EFV, with the expectation of reducing the dose and frequency of administrations, as well as reducing the risk of adverse effects by minimizing the variability of plasma concentrations. The evaluation of the pharmacokinetic profile of the EFV proposed by the animal model is an important step in proposing clinical studies. During this study, a bioanalytical method has been developed and validated for the determination of EFV in plasma by UPLC and this method was applied to evaluate the kinetic disposition of the drug administered in New Zealand male albino rabbits (2.5 - 3.8 kg). Groups were given the single dose (n = 7 per group) by intravenous bolus [group I - 2.7 mg/kg of active pharmaceutical ingredient (API) of EFV] and by oral administration in capsule form [group II - API of EFV (50 mg); group III - EFV (50 mg) delivered by LDH; group IV - EFV-API / TNF / 3TC combination... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Rejane Maria Tommasini Grotto / Banca: Jaime Olbrich Neto / Banca: Paulo Inácio da Costa / Resumo: Apesar dos grandes avanços que conduziram a um declínio da infecção pelo HIV em crianças, a terapêutica antirretroviral vem sendo limitada pela emergência de resistência. Neste contexto, a finalidade deste estudo foi avaliar o perfil de mutações e resistência aos inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) e não análogos de nucleosídeos (ITRNN) protease (IP) das variantes virais circulantes em pacientes pediátricos atendidos no Ambulatório de Imunologia Pediátrica da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP. Foram avaliados dezenove pacientes, sendo dezesseis com falha terapêutica e, três virgens de tratamento. RNA viral plasmático foi utilizado como fonte para genotipagem das regiões genômicas da transcriptase reversa (TR) e protease (PR) do HIV. Os resultados demonstraram prevalência do subtipo B (78,95%). As mutações de resistência aos ITRNs encontradas em maior frequência foram L214F (73,7%), M184V (42,1%), R211K (42,1%), M41L (31,5%), T215Y (31,5%), L210W (21%), V118I (21%). As mutações K103N e Y188L encontradas em 26,3% e 10,5% dos pacientes foram as mais freqüentes entre as mutações associadas ao uso dos ITRNNs. Quanto aos IPs as mutações mais frequentes foram M36I (63,1%), L63P (52,6%), E35D (47,3%), R41K (31,5%), I13V (31,5%), M46V (26,3%), L90M (26,3%), I93L (26,3%), V77I (26,3%), V82A (21,1%), I54V (21,1%). No que se relaciona ao perfil de resistência, 3TC, AZT, EFV e NVP foram os ITR com menor potencial de uso devido à resistência. Já os IPs apresentam grande potencial de utilização na população estudada, o que se justifica pela alta barreira genética destes medicamentos. Dos três pacientes não tratados, um apresentava resistência a EFV e NVP, sugerindo ocorrência de resistência transmitida. Novos estudos devem ser conduzidos a fim de avaliar o real significado destes achados / Abstract: Although great progresses lead a decline of the HIV infection in children, the antiretroviral therapy has found obstacles as the resistance emergency. In this context the goal of this study was evaluate to the profile of mutations and genotypic resistance to the Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTI), Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI) and Protease Inhibitors (PI) in children assisted in the Pediatric Immunology Ambulatory, Botucatu School of Medicine. Patients (19) were evaluated (16 with therapeutic failure and 3 naïve). Viral RNA was used as source to RT and PR genomic regions genotyping. Subtype B was the most frequent (78.95%) in thi study. The NRTI resistance mutations found were L214F (73.7%), M184V (42.1%), R211K (42.1%), M41L (31.5%), T215Y (31.5%), L210W (21%), V118I (21%). K103N and Y188L were found in 26.3% e 10.5% and we are associated with NNRTI use. About the PI the mutations most frequent were M36I (63.1%), L63P (52.6%), E35D (47.3%), R41K (31.5%), I13V (31.5%), M46V (26.3%), L90M (26.3%), I93L (26.3%), V77I (26.3%), V82A (21.1%), I54V (21.1%). The ARVs resistance analysis showed that 3TC, AZT, EFV and NVP have the lower potential for use due to resistance. PI presented great potential for use due to high genetic barrier. From three naïve patients one presented resistant viral variants to EFV and NVP, suggesting transmitted resistance. New studies should be performed to evaluate these findings / Mestre

Made available in DSpace on 2015-12-10T14:22:17Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-08-24. Added 1 bitstream(s) on 2015-12-10T14:28:21Z : No. of bitstreams: 1 000854554.pdf: 1456846 bytes, checksum: ca3e05519694d0931070ef139e3280cb (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Apesar do controle da replicação viral, o uso crônico dos antirretrovirais leva a diversas alterações no portador de HIV, dentre elas, lipodistrofia e envelhecimento precoce. Os objetivos foram avaliar a densidade mamográfica de mulheres acima de 35 anos que vivem com HIV/aids, relacionando a densidade mamária à idade, tempo de exposição à terapia antirretroviral (cART), contagem de linfócitos T CD4+, carga viral do HIV e presença de lipodistrofia com incidência de lipossubstituição mamária (LM). Métodos: Coorte observacional de mulheres, dividida em dois grupos, G1 com 59 infectadas e G2 com 73 não infectadas pelo HIV, com idades de 35 a 72 anos. Foram estudados idades à entrevista, à menarca, à última gestação e à menopausa; uso de hormônios, dor mamária, histórias prévias de cirurgias de mama e familiar de câncer de mama ou de ovário. Resultados: Houve diferenças de LM entre os grupos, quando analisadas por faixas etárias, de 35 a 40 anos (p=0,002) e de 41 a 45 anos (p=0,041) com maior proporção em G1 e em G2, nas faixas de 51 a 55 anos (p=0,046) e 56 a 60 anos (p=0,005). A chance de lipodistrofia foi 9,3 vezes maior após 10 anos de uso de cART, ocorrendo em 29 (49,2%) mulheres de G1. Conclusões: mulheres portadoras de HIV/aids apresentam LM em idades mais precoces quando comparadas a mulheres não infectadas pelo vírus, não se encontrando relação com número de gestações, lipodistrofia, ter aids ou infecção assintomática e contagem de linfócitos T CD4+ / Background: Despite viral replication control, the chronic use of antiretroviral drugs leads to several changes in HIV carriers, among which are lipodystrophy and premature aging. The objectives were to evaluate mammographic density in women older than 35 years living with HIV/AIDS and relate breast density to age, time of exposure to antiretroviral therapy (cART), CD4 + T lymphocyte count, HIV viral load and the presence of lipodystrophy with incidence of breast fatty replacement (BFR). Methods: Observational cohort of women divided into two groups: G1, comprising 59 HIV-infected individuals and G2, consisting of 73 uninfected women, all aged 35 to 72 years. The following variables were studied: age at the moment of the interview, at menarche, at the last pregnancy and at menopause; use of hormones; breast pain; previous history of breast surgery and family history of breast or ovarian cancer. Results: BFR differences were observed between the groups when they were analyzed by age ranges, from 35 to 40 years (p=0.002) and from 41 to 45 years (p=0.041), with a higher proportion in G1 and in G2 at the age ranges of 51 to 55 years (p=0.046) and 56 to 60 years (p=0.005). The chance of lipodystrophy was 9.3- fold greater after 10 years of cART use, and it occurred in 29 (49.2%) women in G1. Conclusions: women with HIV/AIDS showed BFR at earlier ages when compared to uninfected women, and no relation to the number of pregnancies, lipodystrophy, having AIDS or asymptomatic infection or CD4 + T lymphocyte count was found / FAPESP: 2013/02073-5

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-02-27Bitstream added on 2014-08-13T17:59:57Z : No. of bitstreams: 1 000768414_20150227.pdf: 405027 bytes, checksum: 6e706557e5d0de7bdf064cbc7b902964 (MD5) Bitstreams deleted on 2015-03-03T12:45:18Z: 000768414_20150227.pdf,Bitstream added on 2015-03-03T12:45:55Z : No. of bitstreams: 1 000768414.pdf: 678249 bytes, checksum: f0428b1ea997431e198449d539145f7d (MD5) / Apesar dos grandes avanços que conduziram a um declínio da infecção pelo HIV em crianças, a terapêutica antirretroviral vem sendo limitada pela emergência de resistência. Neste contexto, a finalidade deste estudo foi avaliar o perfil de mutações e resistência aos inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) e não análogos de nucleosídeos (ITRNN) protease (IP) das variantes virais circulantes em pacientes pediátricos atendidos no Ambulatório de Imunologia Pediátrica da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP. Foram avaliados dezenove pacientes, sendo dezesseis com falha terapêutica e, três virgens de tratamento. RNA viral plasmático foi utilizado como fonte para genotipagem das regiões genômicas da transcriptase reversa (TR) e protease (PR) do HIV. Os resultados demonstraram prevalência do subtipo B (78,95%). As mutações de resistência aos ITRNs encontradas em maior frequência foram L214F (73,7%), M184V (42,1%), R211K (42,1%), M41L (31,5%), T215Y (31,5%), L210W (21%), V118I (21%). As mutações K103N e Y188L encontradas em 26,3% e 10,5% dos pacientes foram as mais freqüentes entre as mutações associadas ao uso dos ITRNNs. Quanto aos IPs as mutações mais frequentes foram M36I (63,1%), L63P (52,6%), E35D (47,3%), R41K (31,5%), I13V (31,5%), M46V (26,3%), L90M (26,3%), I93L (26,3%), V77I (26,3%), V82A (21,1%), I54V (21,1%). No que se relaciona ao perfil de resistência, 3TC, AZT, EFV e NVP foram os ITR com menor potencial de uso devido à resistência. Já os IPs apresentam grande potencial de utilização na população estudada, o que se justifica pela alta barreira genética destes medicamentos. Dos três pacientes não tratados, um apresentava resistência a EFV e NVP, sugerindo ocorrência de resistência transmitida. Novos estudos devem ser conduzidos a fim de avaliar o real significado destes achados / Although great progresses lead a decline of the HIV infection in children, the antiretroviral therapy has found obstacles as the resistance emergency. In this context the goal of this study was evaluate to the profile of mutations and genotypic resistance to the Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTI), Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI) and Protease Inhibitors (PI) in children assisted in the Pediatric Immunology Ambulatory, Botucatu School of Medicine. Patients (19) were evaluated (16 with therapeutic failure and 3 naïve). Viral RNA was used as source to RT and PR genomic regions genotyping. Subtype B was the most frequent (78.95%) in thi study. The NRTI resistance mutations found were L214F (73.7%), M184V (42.1%), R211K (42.1%), M41L (31.5%), T215Y (31.5%), L210W (21%), V118I (21%). K103N and Y188L were found in 26.3% e 10.5% and we are associated with NNRTI use. About the PI the mutations most frequent were M36I (63.1%), L63P (52.6%), E35D (47.3%), R41K (31.5%), I13V (31.5%), M46V (26.3%), L90M (26.3%), I93L (26.3%), V77I (26.3%), V82A (21.1%), I54V (21.1%). The ARVs resistance analysis showed that 3TC, AZT, EFV and NVP have the lower potential for use due to resistance. PI presented great potential for use due to high genetic barrier. From three naïve patients one presented resistant viral variants to EFV and NVP, suggesting transmitted resistance. New studies should be performed to evaluate these findings

Introduction: AIDS (Human Immunodeficiency Syndrome) is an important public health problem worldwide. In the country, after 30 years of the first AIDS case in 1981, the policy to confront the epidemic is recognized as an international reference. Objective: to analyze aspects related to hospitalization in adults with HIV / AIDS. Patients and Methods: This was a cross-sectional study, with description of variables and analysis of associations between HIV / AIDS patients. Carried out at the University Hospital of Aracaju / SE, in the infectious sector, between October 2016 and November 2017. The sample consisted of 40 HIV-reactive adults aged 18 years, literate or not. Data were described using simple and percentage frequencies. To evaluate the relationship between demographic, economic and behavioral characteristics related to the analysis of aspects of antiretroviral therapy and hospitalization, multiple correspondence analysis was applied to construct a perceptual map. Descriptive analysis was performed using frequencies and associations of variables, using Fisher's exact tests and 95% confidence intervals, using the R Core Team 2017 software. Results: Among the participants, 24 (60.0%) were men, 20 (50. 0%) were aged under 40 years and 27 (67.5%) with less than eight years of study, the predominant self-reported color was brown 25 (62.5%) with 22 (55.0%) of the participants residing in the great Aracaju. Regarding the epidemiological and behavioral aspects that led the patients to their hospitalization, 21 (52.5%) reported not having a fixed partnership, 24 (82,8%) reported transmission of HIV through the sexual, 35 (87.5%) reported heterosexual orientation and approximately one third of them reported not smoking, using illicit drugs or alcoholic beverages. Regarding hospital admission, 31 (77.5%) had a late diagnosis of HIV with AIDS-related illnesses, such as pneumonia 2 (5.0%) , tuberculosis 4 (10.0%) and Cerebral toxoplasmosis 4 (10%). Regarding the clinical reasons for hospitalization, 24 (60.0%) reported weakness, diarrhea and fever (15 / 40.5%), anemia 11 (27.5%). Conclusions: The data from this study allow us to affirm that men, young population and with little schooling are corroborating aspects for hospitalization. The predominance among the patients who presented a late diagnosis is worrisome, mainly because it reveals flaws in the health care processes. / Introdução: A Aids (Síndrome da Imunodeficiência Humana) configura-se como um relevante problema de saúde pública mundial. No país, após 30 anos do primeiro caso de aids em 1981, a política de enfrentamento à epidemia é reconhecida como referência no âmbito internacional. Apesar dos avanços da terapia antirretroviral e aumento na sobrevida dos pacientes vivendo com HIV, muitos ainda necessitam de hospitalização. Objetivo: analisar aspectos relacionados à internação hospitalar em adultos portadores de HIV/aids. Pacientes e métodos: trata-se de estudo transversal, com descrição de variáveis e análise de associações entre portadores de HIV/aids. Foi realizado no Hospital Universitário de Aracaju/SE, no setor de infectologia, entre outubro de 2016 a novembro de 2017. A amostra foi composta por 40 adultos HIV reagentes, a partir de 18 anos, alfabetizados ou não. Os dados foram descritos por meio de frequências simples e percentuais. Para avaliar as relações entre as características demográficas, econômicas e comportamentais referentes à análise dos aspectos da terapia antirretroviral e de internação, foi aplicado a análise de correspondência múltipla para construção de um mapa perceptual. Realizou- se análise descritiva por meio de frequências e associações de variáveis, aplicando–se os testes exatos de Fisher e intervalo de confiança de 95%. Utilizou- se o software R Core Team 2017. Resultados: Dentre os participantes, 24 (60,0%) eram homens, 20 (50,0%) possuíam faixa etária abaixo de 40 anos e 27 (67,5%) tinham menos de oito anos de estudo, a cor autorreferida predominante foi parda 25 (62,5%) com 22 (55,0%) dos participantes residindo na grande Aracaju. Com relação aos aspectos epidemiológicos e comportamentais que levaram os pacientes à internação, 21 (52,5%) mencionaram não possuir parceria fixa, 24 (82,8%) referiram transmissão do HIV pela via sexual, 35 (87,5%) relataram orientação heterossexual, e aproximadamente um terço deles verbalizaram não fumar, usar drogas ilícitas ou bebidas alcoólicas. Quanto à internação hospitalar 31 (77,5%) apresentaram diagnóstico tardio do HIV com doenças relacionadas à aids, a exemplo de pneumonia 2 (5,0%), tuberculose 4 (10,0%) e toxoplasmose cerebral 4 (10%). No que concerne os motivos clínicos da internação, 24 (60,0%) afirmaram sentir fraqueza, diarreia e febre (15/40,5%), anemia 11(27,5%). Conclusões: Os dados deste estudo permitem afirmar que homens, população jovem e com pouca escolaridade são aspectos que corroboram para a internação hospitalar. A predominância entre os pacientes que apresentaram diagnóstico tardio é preocupante, principalmente por revelar falhas nos processos do cuidado à saúde. / Aracaju, SE

Orientador: Rosângela Gonçalves Peccinini / Banca: Pedro José Rolim Neto / Banca: Antonio José de Araujo Aguiar / Resumo: O efavirenz (EFZ), fármaco de primeira escolha utilizado no tratamento da imunodeficiência adquirida, é um fármaco de Classe II segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. A baixa solubilidade desta classe de fármacos tem significativo impacto na sua absorção enteral, resultando principalmente em biodisponibilidade errática, característica que pode contribuir para a variabilidade de resposta ao tratamento. Frente a esse problema, o Laboratório de Tecnologia de Medicamentos (LTM) da Universidade Federal de Pernambuco complexou o EFZ em dispersão sólida (DS) com o objetivo de aumentar sua solubilidade e melhorar suas características de absorção. Para avaliar os resultados dessa inovação, o estudo da disposição cinética na administração por diferentes vias e diferentes modelos animais é indicado. Neste sentido, o presente estudo teve como objetivo avaliar e comparar a farmacocinética pré-clínica do EFZ em coelhos albinos (machos; 2,8 kg; n=21) após administração intravenosa (2,7 mg/kg) e oral do insumo farmacêutico ativo (50 mg) e do EFZ carreado pela DS (50 mg - 10% EFZ). A quantificação de EFZ no plasma dos animais foi realizada através de método cromatográfico previamente validado e os parâmetros farmacocinéticos foram obtidos utilizando cálculos farmacocinéticos para modelo monocompartimental. O grupo EFZ-IV mostrou-se diferente estatisticamente em todos os parâmetros farmacocinéticos em relação às duas administrações orais; e esses resultados são esperados pois na a... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Efavirenz (EFZ), the first-choice drug used to treat acquired immunodeficiency, is a Class II drug according to the Biopharmaceutical Classification System. The low solubility of this class of drugs has a significant impact on its enteral absorption, resulting mainly in erratic bioavailability, a characteristic that may contribute to the variability of response to treatment. Faced with this problem, the Laboratory of Medication Technology (LTM) of the Federal University of Pernambuco produced a new solid dispersion (DS) with the objective of increasing EFZ solubility and improving its absorption characteristics. To evaluate the results of this innovation, the kinetic arrangement in the administration by different routes and different animal models is indicated. The aim of the present study was to evaluate and compare the pre-clinical EFZ pharmacokinetics in albino rabbits (male, 2.8 kg, n = 21) after intravenous (2.7 mg/kg), oral active pharmaceutical ingredient (50 mg) and carried by DS (500 mg - 10% EFZ). EFZ quantification was performed using a previously validated chromatographic method and the pharmacokinetic parameters were obtained and compared to each other using pharmacokinetic calculations for onecompartmental models. The EFZ-IV group was statistically different in all pharmacokinetic parameters relative to the two oral administrations, these results are expected since intravenous administration does not undergo the absorption process, leading to the immediate occurrence of the distribution and elimination processes. For the ORAL-IFA and ORAL-DS groups, no statistically significant difference was observed either, but less intra-animal variability was observed in the pharmacokinetic parameters from administration... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre