La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune en la que el daño de la microcirculación es fundamental para la aparición de la enfermedad. Las complicaciones vasculares en la ES tienen una patogenia similar y son muy relevantes dentro de la enfermedad. Por ejemplo, las úlceras digitales (UDs) son una complicación frecuente en ES y la hipertensión arterial pulmonar (HAP) una de las principales causas de mortalidad. Se ha demostrado que el uso de los fármacos antagonistas receptores de la endotelina (ARE) es útil para el tratamiento de la HAP asociada a ES, así como para prevenir nuevos episodios de UD en pacientes con la enfermedad. Sin embargo, se desconoce si los ARE podrían ser útiles para prevenir la HAP. Objetivo: El objetivo de nuestro estudio es determinar si los ARE pueden ser útiles para la prevención de HAP asociada a ES, así como ver si existen diferencias en los resultados de ecocardiografía o en las pruebas de función respiratoria de los enfermos tratados o no con ARE. Material y Métodos: Estudio multicéntrico retrospectivo con diseño caso-control realizado con 237 pacientes con ES y UD. Se analizaron los datos durante el seguimiento de los pacientes tratados o no tratados con Bosentan (BOS) para la prevención secundaria de UD. Se definió la aparición de hipertensión pulmonar (HP) mediante la determinación ecocardiográfica de una presión arterial sistólica (PAPs) > 40mmHg durante el seguimiento. De todos los pacientes se recogieron variables demográficas, género, subtipo de la ES, manifestaciones clínicas de la enfermedad, datos de autoinmunidad, hallazgos de la capilaroscopia periungueal y los datos ecocardiográficos y de pruebas de función pulmonar realizados durante el seguimiento de los pacientes. Se consideró significancia estadística a aquellos valores de p < 0,05. Resultados: Quince pacientes presentaban cifras de PAPs por ecocardiografía > 40mmHg, y se excluyeron del análisis. De los 222 pacientes restantes la mayor parte eran mujeres (91%) con una edad media de 63,9±19,6 años. La primera manifestación de la enfermedad ocurrió a los 40,7±17,9 años, siendo el fenómeno de Raynaud la manifestación inicial más frecuente (85,6%). La presencia de UD fue constante en todos los enfermos. 59 pacientes (26,6%) fueron tratados con BOS. La dosis más habitual de BOS fue de 250mg diarios (60%) y se administró el tratamiento una mediana de 34 meses. Se registró sospecha de HP por ECO en el 21% de los pacientes. El 13,8% de pacientes en tratamiento con BOS presentaron hipertensión pulmonar, frente el 23,7% de los pacientes sin tratamiento (OR = 0,52; IC95% = 0,22 a 1,19; p>0,05). Al realizar el modelo de regresión estadística ajustado por los diferentes factores de confusión los pacientes no tratados con BOS presentaron 3,9 veces más hipertensión pulmonar que los pacientes tratados (OR 3,913; IC95%:1,322-11,58; p<0,02). Al analizar los resultados de las pruebas complementarias los pacientes con BOS no presentaron caída del porcentaje esperado de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) respecto a los valores al inicio del seguimiento (61,8±14% vs 57,3±20,1%; p: 0,89). Esto fue estadísticamente diferente (p<0,04) al comparar con los pacientes no tratados con BOS que presentaron una disminución de los niveles del porcentaje esperado de DLCO a final del seguimiento (65,5±20,2 vs 60,5±19,9; p<0,01). Conclusiones: Nuestro trabajo retrospectivo parece demostrar que aquellos enfermos tratados con BOS para la prevención de UD presentan un riesgo menor de desarrollar HP a lo largo de la enfermedad, así como la estabilización de los valores de DLCO. Estos datos apoyan la realización de un ensayo clínico prospectivo para estudiar el efecto de los ARE en la prevención de HAP en pacientes con ES. / Systemic sclerosis (SSc) is a systemic autoimmune disease in which the damage of microcirculation is critical to develop the disease. In SSc, vascular complications have very similar pathogenic findings, which are relevant in the disease. For example, digital ulcers (DU) are a frequent complication in SSc patients and pulmonary arterial hypertension (PAH) is one of the leading causes of death. The use of endothelin receptor antagonists (ERAs) has been shown to be useful for the treatment of PAH related to SSc, and to prevent new episodes of DU in patients with the disease. However, it is not known if ERAs are useful for the prevention of PAH. Objective: The aim of our study is to determine if ERAs are useful to prevent PAH in SSc patients. Furthermore, we aim to determine if there are any differences in echocardiographic or pulmonary function tests for patients treated with or without ERAs. Methods: This was a retrospective, multicentre case-control study with 237 SSc patients with DU. Data were analysed during follow-up for patients treated or not treated with Bosentan (BOS) to prevent DU. The occurrence of pulmonary hypertension (PH) was defined by an echocardiogram (ECO) exhibiting systolic pulmonary arterial pressure (sPAP) > 40 mmHg at any stage of the follow up. For all patients, demographic variables, gender, SSc subtype, clinical involvement, autoimmunity data, capillaroscopy findings and different echocardiographic and pulmonary function test data, performed from baseline to follow-up were collected. Statistical significance was denoted by p values less than 0.05 Results: Fifteen patients had ECO values of sPAP> 40mmHg and were excluded from the analyses. Of the remaining 222 patients the majority were women (91%) with a mean age (±SD) of 63.9 (±19.6) years. The first manifestation of the disease occurred at 40.7 (±17.9) years, while Raynaud's phenomenon was the most frequent initial finding (85.6%). Fifty-nine patients (26.6%) were treated with BOS. The most common dose was 250mg daily (60%) and BOS was taken for a median of 34 months. In 21% of patients, PH was suspected due to ECO findings. During the follow up 13.8% of patients treated with BOS presented with PH, in comparison to 23.7% of untreated patients (OR 0.52, 95% CI: 0.22-1.19; p = 0.13). Adjusted regression analyses showed patients not treated with BOS were 3.9 times more likely to develop PH during follow-up (OR 3.913, CI95%:1.32-11.58; p < 0.02). Analysis of the tools of patient evaluation showed that the percentage of diffusing capacity for carbon monoxide (DLCO) in BOS-treated patients did not significantly decrease from baseline to the end of follow-up (61.8±14% vs 57±20.1%, p=0.89). This was statistically significant (p < 0.04) when compared to BOS-untreated patients who showed a significant decrease in the percentage of DLCO at the end of follow-up (65.5±20.2% vs 60.5±19.9%; p < 0.01). Conclusions: Our retrospective study shows that those patients treated with BOS to prevent UD have a lower risk to develop PH during the disease as well as stabilization of DLCO percentages. Our results support the need for a prospective, randomized, clinical trial to study the effect of ERA in prevention of PAH in SSc patients.

Antecedents: La PET amb metionina és una eina de diagnòstic per la imatge útil per al diagnòstic i seguiment de tumors cerebrals. S’ha descrit la seva utilitat en la valoració de l’agressivitat tumoral tant per a la gradació tumoral com per a la valoració de la proliferació cel·lular en gliomes. No obstant hi ha poca evidència de la PET com a factor pronòstic, especialment en estudis multivariants, i per a la caracterització immunohistoquímica o molecular en gliomes. Els objectius del treball inclouen: 1. Avaluar la utilitat de la PET amb metionina (Ratio T/N) en la valoració de diferents factors pronòstic associats als gliomes: gradació (diferenciació entre gliomes de baix i d’alt grau), proliferació tumoral (Ki67%), perfusió per la RM (rCBV), i caracterització de marcadors pronòstic en immunohistoquímica (p53, p16, WT1, CD34 vascular, CD44, B-catenina, EGFR) i molecular (mutació IDH1, metilació MGMT, codeleció 1p/19q) en gliomes. 2. Anàlisi univariant i multivariant de factors associats a la supervivència inclosa la PET (mitjançant el mètode Ratio T/N) com són: les variables associades al pacient com l’edat i l’índex KPS, les característiques macroscòpiques del tumor, la captació de contrast a la RM, les troballes patològiques fonamentalment el grau tumoral i l’índex Ki67, i l’ús de tècniques quirúrgiques com el mapatge i el 5-ALA. El treball s’ha realitzat retrospectivament en una sèrie de 38 pacients diagnosticats de glioma, en els que es realitza PET amb 11C-metionina. Els resultats mostren una relació entre la PET amb metionina i els factors pronòstic descrits prèviament, en gliomes i també amb la supervivència. La corba ROC mostra un punt de tall òptim de la Ratio T/N de 2,07 en la classificació entre gliomes de baix i alt grau. S’observa una correlació entre la Ratio T/N de la PET amb metionina i l’índex Ki67 així com entre la Ratio T/N i la perfusió a la RM (rCBV). L’activitat metabòlica de la PET amb metionina es relaciona amb menor expressió dels marcadors d’immunosupressió tumoral en gliomes de baix grau; p53, p16 i WT1. S’observa una relació entre la Ratio T/N i la presencia de mutació o no de la IDH1. També s’observa una relació entre la Ratio T/N i la supervivència dels pacients tant en l’anàlisi univariant com multivariant: els pacients amb una menor activitat metabòlica de la PET al glioma mostren una major supervivència. En conclusió la PET amb metionina podria utilitzar-se com a eina complementària en la valoració del pronòstic en gliomes i en el seu maneig clínic. / Background: Methionine PET is an imaging diagnostic tool useful in brain tumour diagnosis and follow up. PET utility to assess tumor aggressiveness for tumoral gradation as well as for the study of cell proliferation in gliomas has been described. However there is few evidence of PET both for prognostic factor evaluation, specially in the case of multivariate study, and for immunohistochemical or molecular characterization in gliomas. The aims of this study include: 1. To evaluate the utility of methionine PET (Ratio T/N) to assess several prognostic factors associated with gliomas: gradation (to classify between low grade and high grade gliomas), tumoral proliferation index (Ki67%), MRI perfusion (rCBV), and to characterize prognostic markers as immunohistochemical markers (p53, p16, WT1, vascular CD34, CD44, B-catenin, EGFR) and molecular markers (IDH1 mutation, MGMT methylation and LOH 1p/19q) in gliomas. 2. Univariate and multivariate analysis of survival factors including PET (evaluated with Ratio T/N method): patient variables like age and KPS index, macroscopic characteristics of tumour, MRI contrast uptake, pathological findings like tumoral grade and Ki67 index, and use of surgical techniques like mapping and 5-ALA. A retrospective study was performed including 38 patients diagnosed with glioma who were studied with methionine PET. The results show a relationship between methionine PET and the prognostic factors previously described in gliomas as well as with survival. ROC curve analysis shows an optimal cut-off of Ratio T/N of 2.07 in the classification between low-grade and high-grade gliomas. Correlation between Ratio T/N of methionine PET and Ki67 index as well as MRI perfusion (rCBV) is observed. There is a relationship between a lower expression of immunosuppression factors (p53, p16 and WT1) and the metabolic activity of PET in low-grade gliomas. A relationship between Ratio T/N and mutation IDH1 status in gliomas is observed. In addition, a relationship between Ratio T/N and patient survival is observed in univariate and multivariate analysis: patients with lower metabolic PET activity in a glioma lesion have longer survival. In conclusion methionine PET could be used as a complementary tool in the prognosis evaluation of gliomas and in their clinical management.

La síndrome de Williams (SW) és un trastorn del desenvolupament caracteritzat per trets facials característics, retard mental, hipercalcèmia infantil i anormalitats en el teixit conjuntiu que inclouen arteriopaties, com l'estenosi supravalvular aòrtica (SVAS). És un desordre multisistèmic amb una incidència de 1/20.000 nascuts vius amb igual freqüència entre homes i dones. Tot i que la majoria de casos de SW són esporàdics, els casos presenten un patró d'herència autosòmic dominant.L'alteració molecular implicada en la SW és una deleció hemizigota d'aproximadament 1'5 Mb en la regió 7q11.23. És per tant, una de les síndromes anomenades de gens contigus ja que la deleció afecta a varis gens.El mecanisme causal en la SW sembla ser l'haploinsuficiència gènica d'alguns dels gens que es troben en la regió delecionada. Fins al moment, s'han descrit 20 gens amb locus en aquesta regió, un dels quals és el que codifica per la proteïna de l'elastina (ELN). Aquest és l'únic gen amb el què s'ha pogut establir una correlació genotip-fenotip, ja que alteracions en la seva seqüència donen les característiques manifestacions cardíaques i vasculars presents en la SW.Mentre que la SW és el resultat de l'haploinsuficiència del gen ELN i d'altres gens situats al voltant, mutacions en aquest mateix gen donen lloc a dos desordres autosòmics dominants diferents: l'estenosi supravalvular aòrtica (SVAS) i la cutis laxa. Els estudis genètics mitjançant hibridació in situ fluorescent (FISH) i anàlisi de pèrdues d'heterozigositat amb marcadors de la regió 7q11.23 evidencien la pèrdua de material genètic i possibiliten el diagnòstic de SW. Aquests estudis permeten acotar les delecions, establir una correlació genotip-fenotip i estudiar l'origen parental i la seva repercussió en el fenotip. El fet d'emprar conjuntament les tècniques moleculars i de FISH no només permet donar un diagnòstic a tots els casos amb sospita clínica de SW, sinó que també permet caracteritzar les diferents delecions que presenten els pacients.El present treball intenta aprofundir en el coneixement de la SW a través de la caracterització dels pacients afectes que el Servei de Genètica de l'Hospital Clínica ha recollit en els últims set anys. De la mateixa manera també pretén realitzar un estudi mutacional del gen ELN en aquells pacients en els que no s'ha demostrat una deleció del mateix gen però que fenotípicament presenten alguna tipus d'afectació cardiovascular, i caracteritzar molecularment la síndrome de cutis laxa.S'han analitzat 200 pacients amb sospita clínica de SW i mitjançant alguna de les dues tècniques utilitzades, s'ha posant de manifest una hemizigositat de la regió crítica en 70 casos. Això representa que només un 35% del casos rebuts amb sospita clínica de SW realment presenten la deleció. En 5 d'aquests, l'estudi molecular no ha estat informatiu mentre que en els 65 restants, s'ha pogut estudiar i determinar l'origen parental de la deleció.S'ha realitzat l'estudi mutacional del gen ELN en un total de 28 individus que presentaven en el seu fenotip alguna afectació cardíaca o trets distintius de cutis laxa. Aquest estudi ha permès identificar un total d'onze canvis dels quals tres ja havien esta descrits anteriorment. Nou són polimorfismes i els altres dos són canvis missense en els exons 22 i 26. Entre els polimorfismes, sis són intrònics i tres s'expressen al ser exònics. Pel què fa a la cutis laxa, en la literatura només existien 3 casos descrits en els que la mutació causant estigués descrita. L'estudi també ha permès identificar una quarta mutació relacionada amb aquest desordre. A part de les implicacions científiques, aquest treball de recerca posa de manifest una vegada més la utilitat de l'anàlisi genètic com a eina diagnòstica per a aquesta síndrome.

Tant els pacients amb deficiència de GH com els pacients amb excés de GH (acromegàlia) presenten un risc cardiovascular elevat. OBJECTIUS: Estudiar:1) L'efecte del tractament substitutiu amb GH sobre: paràmetres inflamatoris i altres marcadors de risc cardiovascular, homocisteïna, folat i hormones tiroides.2) Efecte de la discontinuació del tractament substitutiu amb GH sobre: composició corporal, massa òssia i factors de risc cardiovascular.3)Concentracions d'andrògens i de nous factors de risc cardiovascular en dones amb hipopituitarisme.4)Concentracions de factors de risc cardiovascular en pacients amb acromegàlia activa i efectes del tractament amb l'antagonista del receptor de GH "Pegvisomant".METODOLOGIA:1) Assaig clínic controlat amb placebo en una població d'homes amb defecte de GH d'inici en edat adulta, tractats durant 18 mesos amb GH o placebo. 2) Estudi longitudinal (18 mesos) dels pacients que han rebut tractament amb GH durant 18 mesos després de la retirada del tractament estudiant paràmetres clínics, analítics i de composició corporal, amb estudi de massa òssia i paràmetres de risc cardiovascular.3) Estudi transversal en una població de dones amb hipopituitarisme, investigant: factors de risc cardiovascular, especialment paràmetres d'inflamació i concentracions d'andrògens.4) Estudi transversal de pacients amb acromegàlia activa investigant factors de risc cardiovascular. 5) Assaig clínic controlat amb placebo (curt-termini: 3 mesos) de l'efecte de l'antagonista del receptor de GH (pergvisomant) sobre paràmetres de risc cardiovascular en una població de pacients amb acromegàlia activa.6) Estudi longitudinal obert d'una cohort de pacients amb acromegàlia activa tractats amb l'antagonista del receptor de GH Pegvisomant.CONCLUSIONS:1) La GH modula negativament les concentracions de CRP. Les concentracions de CRP són elevades en la deficiència de GH i baixes en l'acromegàlia. La CRP disminueix amb el tractament substitutiu amb GH i augmenta amb el tractament de l'acromegàlia amb Pegvisomant. No obstant, el significat d'aquest marcador en els estats patològics de l'eix GH-IGF-I encara es desconeix. 2) El tractament substitutiu amb GH en adults redueix el greix central, efecte aparentment beneficiós, però incrementa la insulín resistència, efecte potencialment perjudicial. 3) El tractament substitutiu amb GH disminueix els nivells plasmàtics d'homocisteïna. El mecanisme i el significat d'aquesta modulació es desconeixen pel moment però podria ésser mediat per l'efecte de la GH sobre el metabolisme d'hormones tiroidees.4) La discontinuació del tractament substitutiu amb GH s'acompanya d'una reversió dels efectes beneficiosos de la GH sobre la composició corporal: augmenta la massa grassa i disminueix la massa magra. No obstant, l'efecte de la GH incrementant la massa òssia continua més enllà de la discontinuació del tractament.5)La discontinuació del tractament substitutiu amb GH s'acompanya d'un increment en el greix central i d'un augment dels nivells de CRP i homocisteïna. No obstant, els nivells d'insulina i glucèmia així com la ratio insulina/glucèmia disminueixen.6) La GH regula els nivells de lipoproteïna (a), aquesta augmenta amb el tractament susbtitutiu amb GH i disminueix en l'acromegàlia tractada amb Pegvisomant. / "Physiopathology of growth hormone (GH) deficiency and GH excess clinical conditions. Exploring inflammatory markers and cardiovascular risk factors".SUBJECT: GH deficiency and GH excess clinical human models are associated with increased cardiovascular mortality AIMS:We aimed to study:1) Effects of GH replacement on inflammatory and other cardiovascular risk markers, homocysteine, folate and thyroid hormones.2) Effects of GH discontinuation on body composition, bone mineral density (BMD) and cardiovascular risk markers.3) Androgen levels and cardiovascular risk markers in women with hypopituitarism.4) Cardiovascular risk markers in patients with acromegaly before and after treatment with Pegvisomant.METHODS:1) Randomized controlled trial -18 months duration- of GH vs placebo in men with adult onset GH deficiency (GHD). 2) Longitudinal study -18 months duration- after GH replacement withdrawal, of patients who had received GH replacement during 18 months, focusing on body composition, BMD and cardiovascular risk markers.3) Observational study in women with hypopituitarism compared to controls focusing on androgen levels, inflammatory and other cardiovascular risk markers. 4) Observational study in patients with active acromegaly compared to controls analysing cardiovascular risk markers. 5) Randomized controlled trial of Pegvisomant treatment in acromegaly, focusing on cardiovascular risk markers. 6) Longitudinal open study of Pegvisomant treatment in acromegaly.CONCLUSIONS:1) GH negatively modulates C-reactive protein (CRP) concentrations. CRP is high in GH deficiency and low in acromegaly. CRP decreases with GH replacement and increases with Pegvisomant treatment in acromegaly.2) GH replacement decreases central fat but increases insulin-resistance. 3) GH replacement decreases homocysteine, a putative cardiovascular risk marker. The mechanism and significance of this is unknown but it could be mediated by the effect of GH on thyroid hormones. 4) GH discontinuation increases fat and decreases lean body mass. However, bone mineral density increases further. 5) GH discontinuation increases central fat, CRP and homocysteine levels. However it decreases glucose and insulin consistent with an improvement on insulin-resistance. 6) GH modulates lipoprotein (a) levels; they increase with GH replacement and decrease with Pegvisomant treatment of acromegaly. 7) The overall cardiovascular effect of GH replacement must be assessed in appropriate clinical studies.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa que cursa con graves trastornos motores y declive cognitivo. La neuropatología de la enfermedad radica en la mutación del gen de la huntingtina y una degeneración selectiva de las neuronas GABAérgicas de los núcleos Caudado y Putamen del cerebro (núcleo estriado en ratones). Esta enfermedad no tiene cura y su tratamiento actual es paliativo. En la presente tesis se ha abordado el estudio de los factores tróficos, debido a su importancia en el desarrollo y supervivencia de las neuronas. Se ha caracterizado la importancia de la neurotrofina BDNF (brain derived neurotrophic factor) desarrollando para este fin un modelo animal transgénico con el exón I de la huntingtina mutada y niveles disminuidos de la neurotrofina. La disminución de BDNF provoca un empeoramiento de la enfermedad adelantándose la edad de manifestación y la severidad de la misma por muerte de las neuronas encefalinérgicas del núcleo estriado. Se ha observado que además de la degeneración del núcleo estriado también ocurre una disfunción en las células dopaminérgicas de la sustancia negra (ésta última envía conexiones hacia el núcleo estriado). Se han realizado varias terapias de protección en animales modelo de la enfermedad. Por un lado, se ha realizado una administración exógena de BDNF, observándose una mejora de las neuronas encefalinérgicas del núcleo estriado, lo que ha dado lugar a utilizar el fármaco Cisteamina (el cual provoca un pico puntual de liberación endógena de BDNF tras su administración) observándose una protección en los ratones modelo de Huntigton R6/1. Se han realizado terapias de neuroprotección empleando para ello células madre modificadas genéticamente para que liberen el factor trófico GDNF y expresen los marcadores GFP y luciferasa pudiendo así localizarlas tras el transplante ya sea mediante un método de detección de luz no-invasivo in vivo que se puede usar a lo largo del tiempo de la vida del animal, o bien por la GFP en estudios post-mortem, observándose una protección del núcleo estriado ante lesiones excitotóxicas con ácido quinolínico (que mimetiza la enfermedad en los ratones normales). Por último se ha llevado a cabo un protocolo de diferenciación de células madre neurales hacia el fenotipo GABAérgico para su posterior transplante en vista a realizar terapia celular sustitutiva, observándose una buena supervivencia e integración en el tejido del hueste, manteniendo una vez transplantadas el fenotipo GABAérgico adquirido in vitro. / The Huntington's disease is a neurodegenerative disorder with serious motor impairment and cognitive declivity. The mutation of huntingtin gene leads a selective degeneration of GABAergic neurons from Caudate and Putamen nuclei (nucleus striatum in mice). There are not cure for this disease and its present treatment is palliative. In the present thesis the study is focused in trophic factors, due to its importance in the development and survival of the neurons. The importance of BDNF (brain derived neurotrophic factor) neurotrophin has been characterized developing for this aim a transgenic animal model with exon I of the mutated huntingtin with diminished levels of this neurotrophin. The diminution of BDNF modulate the onset and the severity of the motor dysfunction disease associated to the the earlier death of the enkephalinergic neurons of the striatum. It has been observed that in addition to the degeneration of the nucleus striatum there are also a dysfunction in the dopaminergic cells of the substantia nigra. Several therapies of protection have been made in animal model of the disease. On the one hand, an exogenous administration of BDNF has been made, being observed an improvement of the enkephalinergic neurons of the nucleus striatum, which has given rise to use the Cisteamina drug being observed a protection in the mice model of Huntigton R6/1. Neuroprotection therapies have been made using for it stem cells modified genetically so that they release trophic factor GDNF and expression of markers GFP and luciferasa, so it is possible to locate them after the graft by means of a method of alive detection of not-invasive light emission (with this is possible to be used throughout the time of the life of the animal) or by the GFP in studies post-mortem, being observed a protection of the nucleus striatum before excitotoxic lesions with quinolinic acid. Finally, in order to do a substitutive cell therapy we made a differentiation protocol of neural stem to improve the GABAergic phenotype for graft them. We observed a good cell survival and integration in the rodent striatum, maintaining once transplanted the GABAergic phenotype acquired in vitro.

La malaltia de Huntington és un trastorn neurodegeneratiu progressiu causat per una expansió de repeticions del triplet CAG (més de 37) en l’exó 1 del gen de la huntingtina que genera una proteïna aberrant. Aquesta proteïna modificada és tòxica i provoca una pèrdua selectiva de neurones GABAèrgiques de projecció en el nucli estriat, tot i que també s’han detectat alteracions i degeneració en altres àrees de l’encèfal, generant una simptomatologia complexa que engloba alteracions motores, cognitives i emocionals. Un marcador de la patologia és la formació d’agregats proteics, principalment compostos per fragments N-terminals de la huntingtina mutada que es generen per l’acció de proteases. Un dels processos que condueix a la mort selectiva de les neurones és l’activació de l’apoptosi. L’equilibri entre vies pro-apoptòtiques i vies de supervivència no només és el que regula el destí de la cèl•lula, sinó que també podria participar en la regulació de l’aparició dels primers símptomes de la patologia en un individu afectat. En aquesta Tesi es descriuen tres possibles mecanismes cel•lulars activats en un model murí de malaltia de Huntington, que podrien participar en compensar la toxicitat que genera la huntingtina mutada i així retardar-ne la patologia: (1) la sobreactivació de l’autofàgia selectiva a estadis inicials de la patologia, important per la degradació de la huntingtina mutada; (2) la sobreactivació de la via de senyalització mTOR-AKT, que participa en mecanismes de supervivència cel•lular; i (3) la inhibició de la via de senyalització de la PKCδ, que quan es troba activada genera apoptosis cel•lular en cèl•lules que expressen la huntingtina mutada. Potenciar des d’edats primerenques qualsevol d’aquests tres mecanismes, doncs, podria ser una bona estratègia terapèutica per a la malaltia de Huntington. / Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by a CAG expansion (more than 37 repeats) in the exon 1 of the huntingtin gene, which results in the synthesis of a mutant protein that is toxic for some neuronal types. The striatum is the most affected brain region, although other brain areas, such as the cerebral cortex or hippocampus are also affected. Aggregates are a pathological hallmark of the disease, which are mainly composed by N-terminal mutant huntingtin fragments and are present within the cells in both cytoplasm and nucleus. Apoptotic activation is one of the mechansims by which neurodegeneration occurs. Thus, whether a neuron lives or dies in pathological condition is the result of a complex balance between anti- and pro-apoptotic signals, which is crucial to determine cell fate. Moreover, this balance might strongly regulate the onset of the disease. Here, we have characterized three putative compensatory pro-survival processes that are altered in Huntington’s disease and could be involved in delaying the pathology progression. First, we have studied selective autophagy, a mechanism that degrades toxic mutant huntingtin species. To this end, we analyzed protein levels and intracellular localization of p62 and NBR1 (two selective autophagy receptors that specifically recognize cell components that need to be removed by means of autophagy) in the R6/1 mouse model of HD along the progression of the disease.,. We have observed that at early stages of the disease, p62 and NBR1 protein levels are reduced, indicating increased autophagic activity that could play a role in degrading mutant huntingtin. However, at later stages of the disease protein levels of both proteins have a different pattern depending on the cerebral region analyzed. In the cortex protein levels of both proteins are still reduced, indicating that selective autophagy is overactivated until later stages of the disease. However, in the striatum and in the hippocampus they accumulate due to distinct factors. p62 is sequestered by nuclear mutant huntingtin aggregates, while NBR1 is still in the cytoplasm, thus still taking part in the autophagy process. Its accumulatiion could be due to an inefficient selective autophagy that could get worst with age. We have also studied whether different intracellular signalling pathways, involved in cell survival or apoptosis, are altered by mutant huntingtin expression. We have observed that the mTOR signalling pathway, through the mTORC2 but not mTORC1 complex, is over-activated in the striatum of R6/1 mice, and we think that this overactivation could play a role in the previous reported increased phosphorylation of the pro-survival kinase AKT in the same HD mouse model. An increase in the activity of the mTORC2 complex, could be due to an increase in Rictor protein levels that have been found specifically in the striatum of R6/1 mice and in the putamen of HD patients. Finally, we also analyzed the PKC signalling pathway, since PKCs regulate different processes important for neuronal survival and plasticity. We have observed that protein levels of different PKC isoforms, PKCα, PKCβII and PKCδ, are reduced in the striatum, cortex and hippocampus of R6/1 mice. The most important reduction was observed for the proapototic PKC isoform PKCδ, which started already at early stages of the disease. This suggests that neurons could try to block this signalling pathway in order to reduce mutant huntingtin toxicity. We have obsereved that striatal cells that express mutant huntingtin, but not wild-type huntingtin, are more vulnerable to undergo apoptosis when they overexpress PKCδ. The present Thesis describes the up-regulation of several compensatory prosurvival mechanisms in HD to counteract the mutant huntingtin-induced toxicity. The potentiation of such prosurvival mechanisms could be a good therapeutical approach in HD.

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS: La causa fundamental de la trombosis en la policitemia vera y la trombocitemia esencial es el aumento de la viscosidad sanguínea secundaria a la eritrocitosis así como el incremento del número de plaquetas y las alteraciones funcionales de las mismas. Sin embargo, estudios recientes sugieren un posible papel al respecto de los granulocitos. Se desconoce si, al igual que en la PV y la TE, los pacientes con mielofibrosis primaria tienen un riesgo aumentado de trombosis. El objetivo de la presente tesis consiste en analizar la activación de los granulocitos, las plaquetas y la interacción leucocito-plaqueta en pacientes con SMPC con y sin trombosis a fin de contribuir al conocimiento de los mecanismos que intervienen en la patogenia de la trombosis en dichos enfermos.En este contexto, nos planteamos realizar tres trabajos de investigación con los siguientes objetivos:1. Analizar la activación de los granulocitos y la interacción leucocito-plaqueta en pacientes con PV, con y sin trombosis del eje esplenoportal o síndrome de Budd-Chiari, a fin de contribuir al conocimiento de los mecanismos que intervienen en la patogenia de la trombosis en dichos enfermos. 2. Determinar la incidencia de trombosis en los pacientes con MFP, comparándola con la de la población general, y analizar los factores de riesgo para su aparición.3. Investigar si los pacientes con MFP presentan una activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación similar a la existente en la PV y la TE. 4. Determinar si en la MFP la posible sobreexpresión de dichos parámetros de activación se correlaciona con la presencia de la mutación del gen JAK2.RESUMEN TRABAJO 1:La policitemia vera (PV) se caracteriza por una intensa proliferación de la serie eritroide y, a veces, de la megacariocítica y granulocítica, siendo las complicaciones trombóticas la causa fundamental de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Dentro de las trombosis de la PV, las que afectan a las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari, SBC) o a las del eje esplenoportal (TP) se encuentran entre las complicaciones más graves de la enfermedad, siendo, de hecho, la PV la principal causa de este tipo de trombosis.La causa fundamental de la trombosis en la PV es el aumento de la viscosidad sanguínea, debido al incremento en el número de hematíes y plaquetas, junto a las alteraciones funcionales de éstas. Sin embargo, estudios recientes sugieren un posible papel de los granulocitos. Así, se ha descrito un aumento de la activación leucocitaria en los pacientes con PV, demostrado por un incremento en la expresión del antígeno CD11b en la membrana de los neutrófilos y de la fosfatasa alcalina granulocitaria, así como del contenido de elastasa celular y plasmática. En estos enfermos se observó asimismo un aumento de ciertos marcadores plasmáticos de hipercoagulabilidad, en concreto, el complejo trombina-antitrombina, el fragmento 1+2 de la protrombina (F1+2) y el dímero-D. Con la finalidad de dilucidar los mecanismos involucrados en la génesis del SBC y la TP de los pacientes con PV, en el presente trabajo de investigación se estudió la expresión de CD11b granulocitario, el metabolismo oxidativo de los neutrófilos y el porcentaje de complejos leucocito-plaqueta circulantes en 17 pacientes afectos de PV que habían presentado SBC o TP. Como grupos control se estudiaron 16 pacientes con PV sin ningún antecedente de trombosis, 20 pacientes con SBC/TP en los que se había descartado la existencia de un síndrome mieloproliferativo crónico concomitante y 20 individuos sanos. Los resultados obtenidos mostraron que la expresión del antígeno CD11b granulocitario, el metabolismo oxidativo de los neutrófilos y el porcentaje de complejos leucocito-plaqueta circulantes eran significativamente más altos en los pacientes con PV que en los pacientes sin síndrome mieloproliferativo o los controles sanos. Además, la expresión de CD11b granulocitario, tanto basal como tras estímulo con F-MLP, fue significativamente más elevada en los pacientes con PV y trombosis que en los pacientes con PV sin trombosis. Estos resultados sugieren que la activación leucocitaria, y en concreto la sobreexpresión del antígeno CD11b, pueden desempeñar un papel en la patogenia del SBC y la TP en la PV. RESUMEN TRABAJO 2:La policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MFP) son síndromes mieloproliferativos crónicos cromosoma Filadelfia negativos que comparten ciertas características clínicas y biológicas. En este sentido, el reciente descubrimiento de la mutación V617F del gen JAK2 en el 95% de los pacientes con PV y en la mitad de los enfermos con TE y MFP ha venido a apoyar la agrupación de estas tres entidades en una posición nosológica común.Desde el punto de vista clínico, dos de estos SMPC, la PV y la TE, se asocian a un riesgo aumentado de trombosis, siendo las complicaciones trombóticas la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. Así, en torno al 40% de los pacientes con PV y al 30% de los enfermos con TE presentan trombosis, bien en el momento del diagnóstico o a lo largo de la evolución de la enfermedad.Con respecto a la MFP, no existen trabajos realizados en series amplias en los que se haya estudiado de forma específica la incidencia real de trombosis y los factores de riesgo asociados a la aparición de dicha complicación. A partir de estudios realizados en series de escaso tamaño y de la observación de que los pacientes con MFP podían presentar trombosis tras la esplenectomía, algunos autores han sugerido que los pacientes con MFP podrían tener un mayor riesgo de trombosis. Sin embargo, el aumento en la incidencia de trombosis podría estar en relación con la edad avanzada de la mayoría de los pacientes con MFP, por lo que podría no existir una diferencia real con respecto a la población general. Por otro lado, se ha referido en la MFP que la presencia de la mutación V617F de JAK2 se asocia a un mayor riesgo trombótico, lo cual sugiere que, al igual que en la PV y la TE, los mecanismos involucrados en la patogénesis de la trombosis descritos en estas enfermedades también podrían intervenir en la MFP.El objetivo del presente estudio fue determinar la frecuencia y el tipo de trombosis en la MFP, así como los factores asociados a su aparición. Para ello se revisaron las historias clínicas de 155 pacientes diagnosticados de forma consecutiva en el servicio de Hematología del Hospital Clínic. Con un seguimiento mediano de 4,2 años, se observaron un total de 31 complicaciones trombóticas (19 arteriales y 12 venosas) en 18 pacientes. En 6 enfermos la trombosis fue simultánea al diagnóstico de MFP o la precedió en pocos meses, mientras que en 14 la trombosis constituyó una complicación que apareció en el curso evolutivo de la enfermedad. Con respecto a la población general, los pacientes con MFP presentaron un riesgo significativamente incrementado de presentar trombosis venosa profunda y accidentes vasculares cerebrales. La trombocitosis, la presencia de factores de riesgo cardiovascular y la fase celular de la mielofibrosis fueron las variables que se asociaron de forma significativa a un riesgo mayor de trombosis en el análisis multivariado. La probablidad actuarial de trombosis a los 5 años fue del 9,6% para la serie global, 19,4% para los pacientes con plaquetas > 450x109/L, 17,4% para los pacientes con algún factor de riesgo vascular y 14,9% para los pacientes con mielofibrosis en fase celular. Estos resultados indican que los pacientes con MFP presentan un riesgo incrementado de desarrollar complicaciones trombóticas, siendo el riesgo más alto en las formas hiperproliferativas de la enfermedad y en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular. RESUMEN TRABAJO 3:En la PV y la TE se ha demostrado la existencia de un aumento en los marcadores de activación leucocitaria y plaquetaria, correlacionándose el grado de activación de algunos de estos marcadores con la presencia de la mutación V617F de JAK2 y el antecedente de trombosis. El hecho de que las tres enfermedades compartan una etiopatogenia común, a partir de la adquisición de la mutación de JAK2, y que recientemente hayamos descrito que en la MFP existe también un aumento de complicaciones trombóticas sugieren que en esta enfermedad podría existir asimismo una sobreexpresión de dichos marcadores de activación. Con la finalidad de determinar si en la MFP existe un aumento en la activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación, se estudió una cohorte constituida por 26 pacientes afectos de MFP y un grupo control formado por 22 sujetos sanos. Las parámetros evaluados incluyeron la determinación de la P-selectina (basal y tras estímulo con agonistas plaquetarios), la expresión del antígeno CD11b granulocitario, los complejos leucocito-plaqueta circulantes y la concentración plasmática de P-selectina, CD40L, factor tisular, trombomodulina, fragmento 1+2 de la protrombina (F1+2) y dímero-D. Los pacientes con MFP mostraron una expresión de P-selectina basal más elevada y un porcentaje mayor de complejos monocito-plaqueta que los controles sanos, siendo las diferencias estadísticamente significativas. La expresión de CD11b en neutrófilos y monocitos fue significativamente más alta en los pacientes con MFP JAK2 positiva que en los pacientes con MFP JAK2 negativa o en los controles. Además, la concentración plasmática de trombomodulina y de F1+2 fue significativamente más alta en la MFP que en los individuos sanos, mostrando, a su vez, los pacientes con la mutación un valor de F1+2 significativamente mayor que los pacientes sin la mutación. De los anteriores resultados se puede concluir que los pacientes con MFP presentan parámetros de activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación similares a los observados en la PV y la TE y que algunos de estos parámetros se correlacionan con la presencia de la mutación V617F del gen JAK2. CONCLUSIONES:1. La expresión del antígeno CD11b granulocitario está notablemente incrementada en los pacientes con PV que presentan síndrome de Budd-Chiari o trombosis del eje esplenoportal. Dicha alteración podría intervenir en la patogenia de la trombosis de la PV al facilitar la adhesión de los granulocitos al endotelio y las plaquetas. 2. En comparación con la población general, los pacientes con MFP presentan un riesgo aumentado de presentar trombosis venosas profundas e infarto cerebral. 3. En los sujetos con MFP el riesgo de trombosis es mayor en aquellos con formas hiperproliferativas de la enfermedad y en los que presentan factores de riesgo cardiovascular concomitantes.4. Los pacientes con MFP presentan datos de activación leucocitaria, plaquetaria, endotelial y de la coagulación similares a los previamente descritos en los enfermos con PV y TE. 5. En la MFP la presencia de la mutación V617F del gen JAK2 se asocia a una sobreexpresión del antígeno CD11b y a una concentración plasmática elevada del fragmento 1+2 de la protrombina.

L'arteritis de cèl·lules gegants (ACG) és una vasculitis sistèmica de caràcter granulomatós que afecta vasos de calibre mitjà i gran. Per aprofundir en els mecanismes que intervenen en el desenvolupament de la hiperplasia intimal i la inflamació en l'ACG, vam dissenyar un nou mètode d'obtenció de cèl·lules miointimals (HTAMC) a partir de biòpsies d'artèries temporals dels pacients. Vam analitzar l'efecte de PDGF-AB, FGF-2, VEGF, EGF, TGF&#946;, CCL2, IL-6 i IL-1&#946; sobre la proliferació i migració de les HTAMC. El PDGF va ser el principal agent mitogènic, seguit pel FGF-2. Respecte a la migració, només el PDGF i l'EGF van demostrar una acció quimiotàctica. Probablement el comportament d'aquestes cèl·lules in vivo és el resultat d'un balanç de diferents estímuls, per tant, caldrà plantejar-se el disseny de teràpies dirigides i combinades.Donat que el PDGF va ésser el factor que més influencia el comportament de les HTAMC, vam estudiar els efectes de l'imatinib mesylate (Gleevec®), un inhibidor del receptor del PDGF. Vam demostrar que l'imatinib bloqueja les vies de senyalització del PDGF, i conseqüentment, inhibeix la proliferació i la migració de les HTAMC estimulades amb PDGF. També vam estudiar altres funcions del PDGF i vam observar que incrementa l'expressió dels col·làgens tipus I i III i també augmenta la producció de fibronectina en les HTAMC. L'imatinib va inhibir l'estimulació en la producció d'aquestes proteïnes de matriu extracel·lular. D'altra banda, vam demostrar que el PDGF estimulava la secreció de CCL2 i d'angiogenina en les HTAMC i que l'imatinib contrarestava també aquests efectes. Donat que no es disposa d'un model animal de la malaltia, el cultiu de seccions d'artèria temporal sobre Matrigel® és un mètode que ens permet analitzar tota la complexitat d'aquest sistema, ja que conté tots els tipus cel·lulars de l'artèria més l'infiltrat inflamatori. Als set dies, s'inicia el creixement de les HTAMC fins a formar un cultiu confluent. L'imatinib inhibeix el creixement de les HTAMC a partir de l'artèria. Aquests resultats in vitro i ex vivo són encoratjadors demostrant que l'imatinib podria ser terapèuticament útil per contrarestar el procés inflamatori i el desenvolupament de la hiperplàsia intimal que es produeix en les artèries en l'ACG, però només un assaig clínic podria comprovar la utilitat de l'imatinib in vivo.En el segon estudi ens vam plantejar esbrinar quin és el paper de l'endotelina (ET) en l'ACG. Primerament, vam quantificar els nivells d'ET en el plasma dels pacients i van concloure que els pacients que patien fenòmens isquèmics tenien significativament més ET circulant que els que no tenien aquestes complicacions. A les biòpsies d'artèria temporal, els pacients van presentar nivells més alts de totes les proteïnes del sistema (ET-1, ECE-1 i ambdós receptors A i B). Mentre que a nivell d'expressió d'ARNm, els pacients tenien nivells més baixos de tots els components. Davant d'aquesta regulació negativa de tot el sistema, ens vam plantejar l'existència d'un mecanisme de retroalimentació negativa degut a l'excés d'ET. Els experiments in vitro amb cèl·lules endotelials i miointimals van demostrar que l'ET no regula negativament la seva pròpia expressió. En canvi, el PDGF i l'IL1&#946; van regular negativament l'expressió de l'ARNm de l'ET en HTAMC.Als pacients tractats durant 8 dies de mitjana amb glucocorticoides, el tractament d'elecció de l'ACG, va disminuir l'ECE-1 i ETAR però no van disminuir els nivells d'ET-1, que és la molècula amb activitat funcional vasoconstrictora. Les nostres dades experimentals indiquen que el PDGF i l'endotelina poden estar implicats en la progressió de les lesions arterials dels pacients amb ACG i pensem que aquests resultats poden ser útils pel disseny d'assaigs clínics de teràpies més dirigides. / Giant Cell Arteritis (GCA) is a chronic inflammatory disease involving large and medium-sized vessels. Vascular remodeling in response to inflammation leads to intimal hyperplasia resulting in lumen occlusion and ischemia of supplied tissues. To gain a better understanding of the mechanisms leading to vascular occlusion in GCA, we developed a system to obtain and culture myointimal cells from temporal arteries (HTAMC) in order to assess the effects of various mediators on proliferation, migration and extracellular matrix production. Among the factors tested, PDGF exhibited the strongest activity in our system. Given that imatinib mesylate is an inhibitor of the PDGF receptor, we tested the effect of this compound in our model. We found that imatinib inhibited HTAMC biologic responses related to the development of intimal hyperplasia. Our findings suggest that imatinib might be a therapeutic option to limit occlusive vasculopathy in large-vessel vasculitis.Fifteen to 20% of our patients develop vascular occlusive events often preceded by transient ischemia. The aims of the second study were to investigate the expression of the endothelin (ET) system in GCA lesions, to assess its relationship with the development of ischemic complications, and to analyze the effects of glucocorticoid treatment on this system.Plasma ET was significantly elevated in GCA patients with ischemic complications. ET-1, endothelin converting enzyme (ECE-1) and both ET receptors (ETAR and ETBR) were increased in temporal arteries from GCA patients compared to controls. Intriguingly, mRNA expression of ET-1, ECE-1 and both receptors was significantly reduced in GCA patients. In order to investigate mechanisms underlying these results, we performed in vitro studies with endothelial cells and HTAMC. ET did not downregulate its own expression. In contrast, PDGF and IL-1&#946; decreased ET expression by HTAMC. Glucocorticoid treatment for 8 days did not efficiently result in decreased ET concentration in tissue. In conclusion, the expression of the ET system components is increased at the protein level in GCA lesions creating a microenvironment prone to development of vasoconstrictive occlusive events which may contribute to ischemic complications. Recovery induced by glucocorticoids is not complete, indicating persistent exposure to the effects of ET during initial treatment.

DEL PROYECTO:Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en los países desarrollados. Su impacto en las enfermedades sistémicas, como la Artritis Reumatoide y el Lupus ha sido ampliamente estudiado. Su papel en el síndrome de Sjögren es desconocido.El objetivo de nuestro estudio fue analizar la prevalencia y relevancia clínica de la enfermedad cardiovascular en una amplia serie de pacientes no seleccionados con SSp. Se incluyeron 505 pacientes consecutivos diagnosticados de SSp entre 1980 y 2007 fueron evaluados. Analizamos la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular, ateroesclerosis subclíncia (evaluado mediante ecografía-Doppler en arterias carótidas), LSB (evaluado mediante RMN cerebral) y los características clínicas de la enfermedad cardiovascular. Se comparó con un grupo control apareado por edad y sexo. La edad media fue de 57 años. El 80% presentaban algún factor de riesgo cardiovascular. Estos pacientes presentaban menor frecuencia de inmunidad positiva (FR, anti-Ro/SS-A, anti-La/ SS-B), en comparación con los pacientes sin factores de riesgo. La eco-Doppler carotídea se realizó en 58 pacientes, en 42 (79%) se objetivaron placas de ateroma. Tras un seguimiento medio de 9 años, 42 pacientes (11%), 37 mujeres y 5 varones, desarrollaron algún evento cardiovascular (48 totales): 37 coronarios y 11 cerebrovasculares, con un tiempo medio de seguimiento de 8.63 años. En el 90% de los episodios la edad era >60 años.La enfermedad cardiovascular debe ser considerada como una de las principales comorbilidades asociadas al SSp. / PROJECT SUMMARY:Cardiovascular diseases are the leading cause of death in developed countries. The impact on systemic diseases such as rheumatoid arthritis and lupus has been extensively studied. Its role in Sjögren's syndrome (SS) is unknown.The aim of our study was to assess the prevalence and clinical relevance of cardiovascular disease in a large series of unselected patients with primary Sjögren's syndrome (pSS).We included 505 consecutive patients diagnosed with pSS between 1980 and 2007 were evaluated. We analyzed the prevalence of cardiovascular risk factors, atherosclerosis subclíncia (evaluated by Doppler ultrasound in carotid arteries), LSB (as assessed by brain MRI) and clinical features of disease cardiovascular. It was compared with a control group matched by age and sex. The mean age was 57 years. 80% had a cardiovascular risk factor. These patients had lower frequency of positive immunity (FR, anti-Ro/SS-A, anti-La / SS-B) compared with patients without risk factors. The carotid Doppler ultrasound was performed in 58 patients, 42 (79%) plaques objectified. After a mean of 9 years, 42 patients (11%), 37 women and 5 men, developed a cardiovascular event (48 total): 37 coronary and 11 strokes, with a mean follow up of 8.63 years. In 90% of cases age > 60 years.Cardiovascular disease should be considered as a major comorbidities associated with pSS.

En aquesta tesi es presenten un seguit de treballs on s'estudien aspectes patogènics de diferents taupaties tals com l'estrès oxidatiu, la fosforil·lació de la proteína tau, la malfunció de la degradació proteosomal, l'acúmul de factors de transcripció en les inclusions pròpies d'aquestes malalties i el truncatge i degradació de proteïnes.L'objectiu general de la tesi has estat el d'esbrinar els components proteics que, a més de la proteína tau, es troben segrestats en les inclusions de tau en les diferents taupaties. Les diferents taupaties estudiades han estat la malaltia d'Alzheimer, la paràlisi supranuclear progressiva, la malaltia de Pick i la malaltia dels grans argiròfils.La tesi mostra com la majoria de procesos neurodegenratius estudiats són compartits per totes aquestes malalties. / The aim of this thesis has been focused on the study of the common factors that may lead to neuronal degeneration in a bunch of the most frequent tauopathies. We studied oxidative stress, tau phosphorylation and truncation, glia activation, and protein trapping inside tau inclusions.We have seen that most of the neurodegenerative factors studied are quite similar among tauopathies, suggesting a common pathogenic process.