The quality and quantity of fat in the diet have been shown to influence the composition of neuronal membranes, in particular the amount of phospholipid fatty-­‐acid content in the brain. In addition, dietary fat can modify neurotransmitter-­‐ mediated and neuroendocrine functions including the stress response in rodents. Indeed, fatty-­‐acid derivatives such as endocannabinoids (eCBs) have been identified as important signaling molecules that mediate, in part, the nongenomic glucocorticoid (GC) fast-­‐feedback inhibition on corticotropin-­‐releasing hormone (CRH) neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) via binding to presynaptic cannabinoid receptors (CB1R). We previously found that altering the composition of dietary fat in the maternal diet during gestation and lactation modified the metabolic and hormonal profiles of the developing pups, including levels of eCBs. During the first two weeks of life, rat pups exhibit significant CRH and adrenocorticotropic hormone (ACTH) responses to stress although the adrenal GC output remains reduced. At the same time, pups also display increased sensitivity to GC feedback, but it is unclear whether eCBs play a role in mediating fast GC feedback in neonatal life. The present studies, using anoxia (3min) as a stressor and measuring ACTH and corticosterone (CORT) responses to stress, aimed at evaluating 1) the effect of maternal diet on neonatal stress responses; 2) the role of eCBs in regulating neonatal stress responses using pharmacological blockade of the CB1R with AM251; and 3) the effect of circulating GCs on the AM251 effect and the stress response using a pretreatment of either metyrapone (MET, a steroidogenic 11beta-­‐hydroxylase blocker) or methylprednisolone (PRED, a synthetic GC). Our results demonstrate that maintaining mothers on a diet high in saturated fat (HF20%, HF30%) increased maternal and pup weight gain, and that supplementing a maternal diet high in polyunsaturated fats from fish oil (HFF) with extra calories in the form of sucrose induces maternal weight gain that is not translated to the offspring. Furthermore, we observed differences in CORT responses to stress that suggest direct stimulation of adrenal steroidogenesis as a result of increased polyunsaturated fats in the HFF diet. MET blunted the CORT and amplified the ACTH responses to stress, and PRED suppressed stress-­‐induced ACTH secretion. Treatment with AM251, a CB1R antagonist, before stress onset tended to increase overall ACTH (except in MET pups) and CORT secretion, and also delayed the return to baseline ACTH. Taken together, our results lend further evidence to the influence of maternal diet on offspring hormonal and metabolic development and suggest that the eCB effect on ACTH secretion in neonates is most evident when there is a dynamic fluctuation of CORT concentrations. / La composition des membranes neuronales et la teneur en acides gras des phospholipides qui les composent est influencée fortement par la quantité et la qualité des matières grasses présentes dans l'alimentation. En outre, l'apport de gras dans l'alimentation peut également modifier de nombreuses fonctions neuronales et neuroendocriniennes par des changements dans la production et fonction des neurotransmetteurs et neuropeptides, en particulier ceux impliqués dans les réponses au stress. Les'acides gras dérivés tels que les endocannabinoïdes (eCBs) sont d'importantes molécules de signalisation qui interviennent, en partie, dans le rétrocontrôle négatif des glucocorticoïdes (GC) sur l'activite des neurones exprimant le corticotropin-releasing hormone (CRH) dans le noyau paraventriculaire de l' hypothalamus. Ces neurones sont les principaux effecteurs de la réponse neuroendocrinienne au stress et sont sensibles aux GC via des actions génomique et non génomiques. L'action non génomique des GC est mediee par l'intermédiaire des eCBs qui se lient aux recepteurs cannabinoïdes (CB1R) présynaptiques. Nous avons constaté précédemment que les changements de gras au niveau de la diète maternelle pendant la gestation et la lactation modifient les profils métaboliques et hormonaux des jeunes ratons y compris les niveaux des eCBs dans l'hypothalamus et l'hippocampe. Au cours de cette étude, nous avons voulu savoir si les modifications des eCB par la diète maternelle pouvaient avoir un rôle significatif sur la rétroaction des GC sur le CRH et les hormones du stress des ratons. Dans un premier temps, nous avons examiné le rôle des eCBs dans la réponse au stress de l'anoxie (3min) chez les jeunes rats (jour 8) en utilisant un pré-traitement avec un antagoniste des CB1R, le AM251, avant l'exposition au stress. Dans un deuxième temps, nous avons determiné si les taux de GC circulants pouvaient influencer la manière dont les eCBs régulent la réponse au stress chez les ratons. Pour ce faire nous avons utilisé deux pré-traitements différents, soit un traitement avec la metyrapone (MET), qui produit une surrenalectomie pharmacologique et empêche la sécrétion de GC suite au stress, et un traitement avec la methylprednisolone (PRED), un glucocorticoïde synthétique qui supprime l'axe neuroendocrinien du stress et diminue les taux d'ACTH et de corticosterone stimules. Nos résultats démontrent que le poids des mères recevant une diète riche en graisses saturées (HF20%, HF30%) est augmenté de même que celui de ses petits compare aux mères contrôles. Les mères sur diète riche en gras polyinsaturés (HFF) et recevant un supplément calorique de sucrose augmentent leur poids corporel mais ne transmettent pas les calories a leurs petits. La diète maternelle HFF produit une augmentation des taux de corticosterone (CORT) ce qui suggère une stimulation directe de la stéroïdogenèse surrénalienne par les acides gras polyinsaturés dans l'alimentation de la mère. Le pre-traitement des ratons avec AM251 a tendance à augmenter les taux d'ACTH plasmatique dans les conditions basales et après le stress de l'anoxie. Cependant, le retour aux taux de base après stress a été retarde par le blockage des recepteurs aux eCBs. Lorsque les ratons reçoivent de la MET, les taux d'ACTH sont élevés et le traitement avec AM251 n'affecte plus le retour à la normale après le stress. Ceci suggère que la contribution des eCBs au rétrocontrôle des GC requiert des fluctuations circulantes de CORT. Par contre, le prétraitement avec PRED diminue la secretion d'ACTH globale mais maintient l'effet de AM251 sur la sécrétion d'ACTH. En conclusion, nos résultats montrent que les eCBs sont importants pour leur action synergique avec les GC afin de terminer les réponses neuroendocriniennes au stress chez les ratons nouveau-nés. L'influence de la quantité et qualité de gras de la diète maternelle influence également la réponse au stress des ratons, tout en influençant les taux cérébraux de eCBs.

Approximately 20% of all metastatic breast cancers overexpress the HER-2 receptor, a cell surface-bound receptor tyrosine kinase upstream of crucial proliferation and cell survival pathways. Trastuzumab, a humanized monoclonal antibody binding to the extracellular domain of HER-2, has proven to be a beneficial treatment for patients diagnosed as HER-2+ but continues to have limitations. With low response rates for patients when administered alone and for patients having received prior chemotherapy, the true potential of trastuzumab seems to arrive only through combination therapies. However, the majority of advanced HER-2 positive breast cancer patients still develop resistance to the therapy by the end of the first year or present de novo resistance. For this reason, it is important to continue to investigate therapies to give in combination with trastuzumab to improve progression-free survival and overall survival in this clinical setting. Two Phase II Astra Zeneca compounds: AZD0530, a dual Src and Abl kinase inhibitor and AZD8931, a pan-erbb tyrosine kinase inhibitor abrogating EGFR-, HER-2-, and HER-3-mediated signaling were explored in this context using established trastuzumab-naïve and trastuzumab-resistant cell lines. AZD0530 was not effective when administered alone and any combinations with trastuzumab showed positive responses only in those models in which some form of response to AZD0530 alone had been seen. Clinically-relevant responses to AZD8931 were seen in all cell lines tested and for this reason a head-to-head comparison was carried out with lapatinib, the FDA-approved therapy for patients progressing on trastuzumab. AZD8931 alone and in combination with trastuzumab worked effectively to stop proliferation and induce cell death in both trastuzumab-naïve and trastuzumab-resistant cell lines at clinically relevant doses. AZD8931 had similar activity to lapatinib in the SKBR3-based ER-negative cell lines, but was less active in the BT474-based ER-positive cell lines. From this study, it appears AZD8931 is a therapeutic candidate for overcoming trastuzumab resistance but further investigation is required, before translation into the clinical setting, including the use of animal models of trastuzumab-resistance, specifically in the ER-negative subtype. / 20% des cancers du sein sur-expriment le récepteur membranaire, HER-2 ayant une forte activité enzymatique tyrosine kinase et qui est impliqué dans l'activation de plusieurs voies de signalisation comme la prolifération et la survie cellulaire. Trastuzumab, un anticorps monoclonal spécifique pour la portion extracellulaire de HER-2 et a été démontré efficace dans le traitement des cancers du sein positifs pour HER-2, mais son efficacité cliniques a des limites. En effet, avec un faible taux d'efficacité lorsqu'administré seul chez les patients ayant été préalablement traités ou non avec la chimiothérapie, le vrai potentiel de Trastuzumab ne semble se dévoiler qu'en combinaison avec d'autres thérapies. Effectivement, la majorité des patients atteints d'un cancer du sein avancé et sur-exprimant HER-2 deviennent insensibles au Trastuzumab avant la fin de leur première année de traitement ou présentent une résistance intrinsèque. Pour cette raison, il est important de poursuivre la recherche pour permettre la découverte de nouvelles thérapies à administrer en combinaison avec Trastuzumab dans le but de prévenir la progression de la maladie et d'améliorer la survie des patients. Deux médicaments développés par AstraZeneca font présentement l'objet d'essai cliniques de phase II : AZD0530, un double inhibiteur des kinases Src et Abl ainsi que AZD8931, un inhibiteur de tyrosine kinase bloquant la signalisation via les récepteurs EGFR, HER2 et HER3. Dans la présente étude, l'efficacité de AZD0530 et AZD8932 a été analysée dans des lignées cellulaires n'ayant jamais été exposées au Trastuzumab ainsi que des lignées résistantes au trastuzumab. Non-efficace lorsqu'administré en monothérapie, AZD0530 s'est montré actif en combinaison avec Trastuzumab, mais seulement à des concentrations où AZD0530 utilisé seul avait un effet positif. Quant à AZD8931, son efficacité a pu être observée à des concentrations pertinentes en clinique dans toutes les lignées cellulaires testées. Conséquemment, une étude comparative entre AZD8931 et Lapatinib a été menée, lapatinib étant le traitement approuvé par la FDA pour les patients dont la maladie progresse sous Trastuzumab. Les résultats démontrent que AZD8931, en monothérapie ou en combinaison avec Trastuzumab limite efficacement la prolifération et induit la mort cellulaire dans chacune des lignées évaluées, résistante ou non au Trastuzumab, à des doses cliniquement pertinentes. Cette étude nous permet aussi de montrer que AZD8931 a une activité similaire à celle de Lapatinib dans la lignée cellulaire SKBR3 qui ne sur-exprime pas le récepteur à l'estrogène (ER), mais qu'il était toutefois moins efficace dans la lignée positive pour ER, BT474. Cette étude nous permet donc de conclure que AZD8931 pourrait être un important candidat thérapeutique pour contrer la résistance au Trastuzumab. D'autres analyses sont toutefois requises, tel que l'utilisation d'un modèle vivant de résistance au Trastuzumab dans un contexte de lignées négatives pour le ER, avant de confirmer le potentiel de AZD8931 comme agent de seconde ligne et d'appliquer ces résultats en clinique.

Background: Patients undergoing colorectal cancer resections are at risk for delayed recovery. A previous prehabilitation program using exercise alone has shown limited impact in enhancing functional capacity and recovery. We compared the impact of a new trimodal prehabilitation program which includes exercise, nutritional and psychological therapy to patients undergoing standard care. Literature Review: Limited literature exists in enhancing functional capacity in abdominal surgery. Studies have focused on exercise alone and have reported negative results. Protein supplementation combined with exercise may stimulate muscle gain and anxiety reduction may improve compliance and recovery. Methods: In this pre/post intervention study, functional walking capacity during prehabilitation and at 8 weeks after surgery was compared between 42 patients having completed the trimodal prehabilitation intervention and 45 previously assessed controls. Results: Functional walking capacity improved by an average 42 ± 41 meters during prehabilitation. At 8 weeks after surgery, patients undergoing prehabilitation were 64 meters above controls on multivariate analysis. 81% of prehabilitated patients were considered recovered versus 40% of controls. There was no difference in postoperative complication rates.Conclusion: A trimodal prehabilitation program improved both functional capacity preoperatively and postoperative functional recovery. / Contexte: Les patients subissant une résection pour cancer colorectal sont à risque d'un rétablissement retardé. Un programme de préhabilitation d'exercice physique seul a démontré un impact limité. Nous avons comparé l'impact d'un nouveau programme de préhabilitation trimodale qui inclut l'exercice, la nutrition, et la psychologie aux patients recevant des soins standard. Revue de la littérature: Peu d'études existent sur l'amélioration de la capacité functionelle en chirurgie abdominale. Ces études ont mis l'accent sur l'exercice seul et ont eu des résultats négatifs. La supplémentation en protéines combiné avec l'exercice peut stimuler le gain de muscle, et la réduction de l'anxiété peut améliorer la participation et le rétablissement. Méthodes: Dans cette étude pré/post intervention, la capacité fonctionelle de marche durant la période de préhabilitation et à 8 semaines après la chirurgie ont été comparé entre 42 patients ayant terminé la préhabilitation trimodale et 45 contrôles évalués antérieurement. Résultats: La capacité fonctionnelle de marche s'est ameliorée de 42 ± 41 mètres lors de la préhabilitation. À 8 semaines, les patients ayant terminé la préhabilitation étaient 64 mètres au-dessus des contrôles sur analyse multivariée. 81% des patients en préhabilitation s'étaient rétablis versus 40% des contrôles. Il n'y avait aucune différence dans les taux de complications postopératoires.Conclusion: Un programme de préhabilitation trimodale a amélioré à la fois la capacité fonctionelle en préoperatoire et le rétablissement postopératoire.

Iron is an essential nutrient, involved in a wide range of biochemical activities. However, its flexible coordination chemistry and favorable redox potential may render this element potentially toxic. Thus, tight and accurate regulation of iron absorption in humans is critical to prevent systemic excess or deficiency. This complex task is accomplished by hepcidin, a liver-derived peptide hormone that binds to the iron transporter ferroportin and promotes its degradation. This results in a decrease of the iron efflux from duodenal enterocytes, macrophages and hepatocytes into the blood stream. Severalmolecules, such as HFE, TfRs, BMP6 and HJV, are being implicated in the regulation of hepcidin expression. HJV is encoded by the HFE2 gene and functions as a BMP co-receptor, activating hepcidin expression through the BMP/SMAD pathway. It is predominantly expressed in the skeletal muscles and at lower levels in the heartand the liver. Furthermore, a putative muscle-derived soluble Hjv is supposed to circulate in the plasma. Humans bearing pathogenic mutations of the HfE2 gene develop juvenile hemochromatosis, a disease characterized by profound hepcidindeficiency and early-onset severe iron overload. Mouse models with ubiquitous disruption of the expression of HJV recapitulate the main features of the disease. Previous studies have proposed an essential role for HJV in iron sensing, however, the implicated mechanisms have not been elucidated thus far. In this work we study the function of HJV within the iron metabolism regulatory mechanisms. In chapter II we investigate the role of HJV, expressed in different tissues, in the maintenance of iron homeostasis. We generate two novelmouse models with targeted disruption of the expression of Hjv in liver hepatocytes or skeletal muscle cells and we analyze their phenotype. We show that hepatic HJV suffices to regulate the expression of hepcidin and to maintainsystemic iron homeostasis whereas skeletal muscle HJV is dispensable for systemic iron metabolism. Furthermore, we do not observe any significant iron regulatory function of a putative muscle-derived soluble Hjv.In chapter III we focus our interest on the role of hepatic HJV in iron sensing to hepcidin. To this end, we analyze the molecular responses of HJV-/- and HJV+/+ mice to dietary iron manipulations. We demonstrate that HJV is not essential for iron sensing and it rather functions as an enhancer of the primary iron signal. Furthermore, we provide evidence of iron-dependent regulation of duodenal DMT1 and tissue specific function of hepcidin in the spleen and the duodenum of the studied HJV-/- mice. / Le fer est un nutriment essentiel impliqué dans une vaste gamme d'activités biochimiques. Cependant, sa coordination chimique flexible et son potentiel redox favorable rendent cet élément potentiellement toxique. Ainsi, une régulation stricte et précise de l'absorption du fer chez l'homme est essentielle pour prévenir un excès ou une insuffisance systémique. Cette tâche complexe est réalisée par l'hepcidine, une hormone peptidique dérivée du foie qui s'attache au transporteur du fer ferroportine et favorise sa dégradation. Ceci mène à une diminution de l'efflux du fer des entérocytes duodénaux, des macrophages et des hépatocytes dans le flux sanguin. Plusieurs molécules, comme le HFE, le TfR2, leBMP6 et l'HJV, sont impliquées dans la régulation de l'expression de l'hepcidine. HJV est codée par le gène HFE2 et fonctionne comme un co-récepteur de BMP, en activant l'expression d'hepcidine par la voie BMP/SMAD. Elle est principalement exprimée dans les muscles squelettiques et à des niveaux inférieurs dans le coeur et le foie. En outre, un putatif HJV soluble dérivé des muscles est supposé circuler dans le plasma. Les humains portant des mutations pathogènes du gène HFE2 développent l'hémochromatose juvénile, une maladie caractérisée par une carence profonde en hepcidine et une surcharge sévère et précoce en fer. Des modèles de souris avec une perturbation omniprésente de l'expression de l'HJV récapitulent les principales caractéristiques de la maladie. Des études antérieures ont proposé un rôle essentiel pour HJV dans la détection du fer, cependant, les mécanismes impliqués n'ont pas été élucidés à ce jour. Dans ce travail, nous étudions la fonction de HJV dans les mécanismes de régulation du métabolisme du fer. Dans le chapitre II, nous étudions le rôle de HJV, exprimé dans différents tissus, dans le maintien de l'homéostasie du fer.Nous générons deux nouveaux modèles murins avec une perturbation ciblée de l'expression de HJV dans les hépatocytes ou des cellules musculaires squelettiques et nous analysons leur phénotype. Nous montrons que l'HJV hépatique est suffisante pour réguler l'expression de l'hepcidine et de maintenir l'homéostasie du fer systémique alors que l'HJV musculaire est non essentiel pour le métabolisme du fer systémique. De plus, nous n'avons pas observé une fonction significative d'une HJV soluble musculaire hypothétique liée à la régulation du fer.Dans le chapitre III, nous nous intéressons au rôle de l'HJV hépatique dans la détection des altérations du niveau de fer et la transmission subséquente de ce signal sur l'expression de l'hepcidine. À cette fin, nous analysons les réponsesmoléculaires des souris HJV-/- et HJV+/+ à des manipulations alimentaires de fer. Nous démontrons que HJV n'est pas essentielle pour la détection des variations des niveaux ferriques mais qu'elle fonctionne plutôt comme un amplificateur dusignal primaire de fer. En outre, nous fournissons des preuves d'une régulation du DMT1 dépendante du fer et une fonction de l'hepcidine spécifique au tissu, dans le duodénum et la rate des souris HJV-/ - étudiées.

Automated systems for propofol delivery and decision support system (DSS) have been shown to decrease anesthesiologists' workload and increase their vigilance during surgery, respectively. However, automated systems have been used mainly for general anesthesia but never for controlled sedation alone. In addition, DSSs have never been used before to help anesthesiologists to monitor patients receiving a spinal anesthesia with sedation. Thus, we have developed the first medical device incorporating a closed loop system for sedation and a decision support system for controlled sedation for patients undergoing knee or hip arthroplasty under spinal anesthesia with controlled sedation. The present project aims to determine the performances and the safety of this novel hybrid medical device. The hypothesis is that this novel device provides better sedation than manual control and could help to detect critical events, which could occur during spinal anesthesia with sedation, more promptly. The hybrid system tested in this trial can control sedation better than manually delivered propofol sedation and can detect critical events in a shorter time length allowing faster therapeutic treatments. / Les systèmes automatisés pour l'administration de propofol et les systèmes d'aide décisionnel (DSSs) permettent de diminuer la charge de travail des anesthésistes et d'accroître leurs vigilances pendant la chirurgie, respectivement. Cependant, les systèmes automatisés d'injection de prpofol ont été utilisés principalement pour l'anesthésie générale, mais jamais pour la sédation consciente. De plus, les DSSs n'ont jamais été utilisés auparavant pour aider les anesthésistes à surveiller les patients recevant une rachianesthésie avec sédation. Ainsi, nous avons développé le premier dispositif médical incorporant un système en boucle fermée pour la sédation automatisée avec propofol incluant un DSS pour la surveillance de patients subissant une intervention d'arthroplastie du genou ou de la hanche sous rachianesthésie et sédation consciente. Le projet vise à déterminer les performances et la sécurité de ce nouveau dispositif médical hybride. L'hypothèse est que ce nouveau dispositif offre une meilleure sédation que le contrôle manuel et une détection plus précoce des événements critiques qui peuvent survenir pendant la rachianesthésie avec sédation utilisant le propofol. Le système hybride testé dans cet essai permet de contrôler la sédation avec propofol mieux que l'administration manuelle et peut détecter les événements critiques plus vite permettant un traitement de ces derniers plus rapide.

There are many and varied lesions afflicting children which effect the growth of long bones in the body. When this disturbance in growth involves one or all of the bones in the lower extremities, its results are particularly distressing. The difference in length of the lower extremities, even though otherwise normal, produces a limp and a pelvic obliquity with a compensatory scoliosis of the spine. We can dismiss the problem of a discrepancy in the upper limbs as there is no functional disability from a pure difference in length. A discrepancy in the weight-bearing lower limbs is, however, far more serious.

Histological examination of the brains of experimental animals subjected to convulsive seizures shows an evidence of tissue damage which could be the result, to some extent, of increased vascular permeability. Diapedesis of red cells, edema and nerve cell damage in acute stages, and perivascular hematogenous pigment, nerve cell deficit and gliosis around the blood vessels in chronic conditions are examples of such changes. More direct evidence was obtained in experiments in which trypan blue was used to test the permeability of the blood-brain barrier (BBB) in various pathological conditions - among others, in the electrically-induced epileptic seizures.

Hunt and Taveau (19o6} were the first to demonstrate its depressor action. Dale (1914}, with the help of his colleague Ewins, identified it in some samples of ergot and studied its pharmacology extensively. In his classical report, he described its evanescent action and suggested that it is hydrolysed rapidly in the body. He also described that it has two kinds of actions: (1) muscarinic and (2) nicotinic. The muscarinic action, a depressor effect on the effector cell, is exerted at the postganglionic endings of the parasympathetic; and its nicotinic action, which consists of an initial stimulation followed by an inhibition is exerted on the ganglionic cells of both the divisions of the autonomic nervous system.

The purpose of this investigation was to study the urinary corticosteroid pattern in adrenal cortical and anterior pituitary disease. Patients with both adrenal cortical hyperfunction and hypofunction were investigated in the untreated disease state, after hormonal therapy and also in two cases after surgical treatment. Normal subjects were studied for purposes of comparison. The qualitative and quantitative differences in the patterns were thus evaluated under various physiological conditions.

Gonadotropic activity in human pregnancy urine was demonstrated for the first time by Aschheim and Zondek in 1927 by injecting unaltered urine into immature female rats. The early subsequent work was concerned mostly with gonadotropins secreted in large amounts by the human placenta. Pituitary gonadotropins, however, occur in much smaller amounts in human urine. They therefore must be concentrated from urine in order to be demonstrable by bioassay methods. The concentration of urinary extract, in turn, requires detoxification in order to allow the laboratory animals to survive several injections.