In der vorliegenden Arbeit werden die Immunglobulinsequenzen von primär kutanen B-Zell-Lymphomen untersucht und die Methoden der Mikromanipulation und Einzelzell-PCR erstmalig in der dermatologischen Forschung angewendet. Mutationsanalysen der Immunglobulingene von B-Lymphozyten können Auskunft darüber geben, in welchem Stadium ihrer Entwicklung sich die B-Zellen zum Zeitpunkt ihrer Untersuchung befinden, wodurch Rückschlüsse auf die Herkunft der Lymphomzellen möglich sind. Wir untersuchten insgesamt 106 B-Lymphozyten von zwei Patienten mit primär kutanem B-Zell-Lymphom, die in beiden Fällen aus mindestens zwei verschiedenen Biopsien gewonnen wurden. Die Sequenzanalyse konnte sowohl für das primär kutane Keimzentrumszell-Lymphom als auch für das großzellige B-Zell-Lymphom der unteren Extremität die Tumorzellen als reife, mutierte germinal center-B-Zellen oder deren Abkömmlinge identifizieren, was die histologische Beurteilung dieser Zellen als von Keimzentrumszellen abstammend unterstützt. Zumindest für das Keimzentrumszell-Lymphom des Patienten UK konnte nachgewiesen werden, daß die Zellen nach ihrer Transformation zu Tumorzellen noch zur Hypermutation befähigt waren. Eindeutige Indizien für eine antigenabhängige Verteilung der Mutationen gibt es - die derzeitigen Analyseverfahren (R/S-Ratio) nutzend - nicht, was aber die Rolle eines Antigens bei der Entstehung oder gar Progression des Tumorklons nicht ausschließt, wie in der Diskussion ausführlich erläutert wird. Anhand der vorliegenden Sequenzen konstruierte single chains (über einen linker gekoppelte variable Fragmente der H- und L-Kette) oder besser vollständige antigenbindende Fragmente (H- und L-variables Fragment plus den C1-Domänen) werden in Bindungsstudien die Frage der Spezifität und Affinität der Tumorantikörper beantworten helfen. Molekularbiologische Unterschiede zwischen beiden untersuchten Tumorentitäten bestehen zum einen in der deutlich höheren Mutationsfrequenz sowie dem Fehlen von intraklonaler Diversität bzw. andauernder Mutation des VH-Gens der Patientin IL mit dem großzelligen B-Zell-Lymphom der unteren Extremität. Es ist selbstverständlich notwendig, mehrere Fälle zu untersuchen, um einen molekularbiologischen Unterschied zwischen den Keimzentrumszell-Lymphomen und den großzelligen Lymphomen der unteren Extremität zu konstatieren und somit einen Beitrag für die Klassifikation primär kutaner B-Zell-Lymphome zu leisten.

Die Atherosklerose und ihre Folgen sind für ca. 50% der Todesfälle in den USA, Europa und Japan verantwortlich. Die Prävention der Atherosklerose und ihrer klinischen Manifestationen wie der koronaren Herzkrankheit, der peripheren arteriellen Verschlußkrankheit und des ischämischen Zerebralinsultes sind wichtige Ziele. Das Gen des endothelialen leukozytären Adhäsionsmoleküls-1 (E-Selectin) sollte auf DNA-Polymorphismen untersucht werden, um einen möglichen genetischen Hintergrund von zellulären Interaktionen, die in den atherosklerotischen Prozeß involviert sind, zu untersuchen. Die Häufigkeit der S128R-Mutation der EGF-Domäne des E-Selectins in einem Kollektiv von 53 Patienten mit interventionsbedürftiger koronarer Herzkrankheit, deren durchschnittliches Alter fünfzig Jahre überschreitet, ist mit 13,2% ebenso hoch wie in einer Vergleichsgruppe freiwilliger Probanden (n = 102, Häufigkeit der Mutation: 15,7%). Die beobachtete geringere Frequenz der Mutation in höherem Alter stützt die Hypothese der Assoziation einer vorzeitigen Atherosklerose mit der statistisch signifikant erhöhten Frequenz der S128R-Mutation (Häufigkeit: 29,2%) in einem Patientenkollektiv unter fünzig Jahre (106, 107). Assoziationsanalysen zum Vergleich der Häufigkeiten des DNA-Polymorphismus in Abhängigkeit von den Risikofaktoren (männliches Geschlecht, Myokardinfarkt in der Eigenanamnese, positive Familienanamnese, Nikotinabusus, Hyper- bzw. Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Adipositas und arterielle Hypertonie) zeigten keine statistisch signifikante Assoziation. / Atherosclerosis and its pathologic consequences are responsible for 50% of the deaths in the United States, Europe and Japan. The prevention of atherosclerosis and its clinical manifestations such as coronary heart disease, peripheral vascular disease and ischemic cerebral insult are fundamental goals. To contribute to the analysis of the genetic background of atherosclerosis especially endothelial dysfunction we searched for DNA-polymorphisms in the endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 (E-selectin). The frequency of the S128R-mutation of the EGF-domain of the E-selectin in a collective of 53 patients with severe, an intervention requiring coronary heart disease (mean age above 50 years) is 13,2%, which is as high as in 102 volunteers (15,7%). The observed lesser frequency of the mutation in higher age supports the hypothesis of an association of premature atherosclerosis with a significant higher frequency of the S128R-mutation (29,2%) in patients with the same severe coronary heart disease under the age of 50. Association studies with risk factors for coronary heart disease (male sex, myocardial infarction, positive family history, cigarette smoking, hyperlipidaemia, low HDL-cholesterol, diabetes mellitus, obesity and hypertension) showed no associations.

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Diagnostic Case Based Training Systems (D-CBT) provide learners with a means to learn and exercise knowledge in a realistic context. In medical education, D-CBT Systems present virtual patients to the learners who are asked to examine, diagnose and state therapies for these patients. Due a number of conflicting and changing requirements, e.g. time for learning, authoring effort, several systems were developed so far. These systems range from simple, easy-to-use presentation systems to highly complex knowledge based systems supporting explorative learning. This thesis presents an approach and tools to create D-CBT systems from existing sources (documents, e.g. dismissal records) using existing tools (word processors): Authors annotate and extend the documents to model the knowledge. A scalable knowledge representation is able to capture the content on multiple levels, from simple to highly structured knowledge. Thus, authoring of D-CBT systems requires less prerequisites and pre-knowledge and is faster than approaches using specialized authoring environments. Also, authors can iteratively add and structure more knowledge to adapt training cases to their learners needs. The theses also discusses the application of the same approach to other domains, especially to knowledge acquisition for the Semantic Web. / Fallbasierte diagnostische Trainingssysteme (FDT) ermöglichen es Lernern, Wissen durch Anwendung in einem realistischen Kontext zu erwerben und zu festigen. In der medizinischen Ausbildung präsentieren FDT Systeme virtuelle Patienten, an denen der Lerner die Auswahl und Interpretation der richtigen Untersuchungen, die Diagnostik und die Bestimmung geeigneter Therapien erlernen und üben kann. Eine Vielzahl von Anforderungen durch die Lerner und die Autoren solcher Systeme hat zur Entwicklung unterschiedlicher Trainingsumgebungen geführt. Darunter gibt es einfache, präsentationsorientierte Systeme ebenso wie komplexe wissensbasierte Systeme, die exploratives Lernern erlauben. Diese Dissertation untersucht einen Ansatz und Werkzeuge, um FDT Systeme aus vorhandenen Daten (d.h. Dokumenten, beispielsweise Entlassschreiben) und mit Hilfe bekannter Werkzeuge (d.h. Textverarbeitung) zu entwickeln: Die Autoren annotieren dazu die Dokumente, um die Fälle zu modellieren. Eine skalierbare Wissensrepräsentation kann das so extrahierte Wissen auf verschiedenen Ebenen erfassen, angefangen mit unstrukturierten Elementen bis zu Wissensmodellen mit kausalen Beziehungen. Autoren können mit Hilfe des vorgestellten Ansatzes fallbasierte diagnostische Trainingssysteme mit geringerem Vorwissen und schneller erstellen als mit Hilfe spezialisierter Autorensysteme. Dabei können die Autoren insbesondere die Fälle sukzessive mit weiterem Wissen anreichern und so auf die Anforderungen ihrer Lerner anpassen. In der Dissertation wird darüber hinaus die Anwendung des Ansatzes und der entstandenen Werkzeuge auf andere Domänen untersucht. Besonders interessant ist dabei die Anwendung in der Wissensakquisition für das Semantic Web.

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Einleitung: Das Masernvirus (MV) ist ein hochkontagiöser, primatenpathogener Erreger, der für die bekannte Masernerkrankung verantwortlich ist... / No abstract available.