La metformine, un médicament couramment utilisé pour le traitement du diabète de type II, fut récemment identifiée comme un composé ayant des propriétés anticancéreuses très intéressantes, notamment pour le cancer du pancréas. Toutefois, malgré les nombreuses expériences in vitro et sur des modèles murins qui ont confirmé cet effet, les essais cliniques sur les humains sont restés infructueux. Un des facteurs mis en cause pour expliquer ces résultats est la grande hydrophilie de la metformine, qui diminue sa biodisponibilité et limite son transport au travers des membranes cellulaires. Nous nous sommes donc intéressés à la synthèse de sels de biguanidium amphiphiles inspirés de la metformine qui se partitionnent plus facilement dans les bicouches phospholipidiques et qui possèdent de meilleures activités anticancéreuses. Pour ce faire, nous avons tout d’abord étudié la perturbation des membranes par de simples alkylbiguanidium. Nous avons démontré que ces composés peuvent transporter des ions H+/OH- et dépolariser les membranes bactériennes, ce qui leur confère des propriétés antibactériennes et antifongiques. Afin de limiter l’hémolyse associée à ces composés, des sels de biguanidium substitués par le groupement phényléthynylbenzyle ont par la suite été synthétisés. La structure de ceux-ci leur permet de mieux se partitionner dans les membranes et s’accumuler dans les mitochondries, tout en diminuant la toxicité associée à une perturbation membranaire trop forte. Leur activité sur les cellules cancéreuses du pancréas est ainsi beaucoup plus importante que celle de la metformine, de même que leur capacité à inhiber la croissance de xénogreffes chez les souris. Ces résultats nous ont ensuite amené vers la synthèse d’une petite librairie de sels de biguanidium et l’étude de leurs activités anticancéreuses et antibactériennes. Les modifications structurales et les changements de contre-ion apportés à cette librairie ont permis d’obtenir des composés encore plus efficaces et surtout beaucoup plus sélectifs envers les cellules saines, ouvrant ainsi la porte à une nouvelle classe de médicaments anticancéreux à base de sels de biguanidium. / Metformin, a common drug used for the treatment of type II diabetes, has recently been linked to interesting anticancer properties, notably on pancreatic cancer. Although there have been many experiments in vitro and on murine models that have confirmed this effect, human clinical trials featuring metformin have been unsuccessful. One of the reasons brought forward to explain these results is the high hydrophilicity of metformin, which limits its bioavailability and transport through cellular membranes. For this reason, we have been interested in the synthesis of amphiphilic biguanidium salts inspired from metformin that can partition more easily in phospholipid membranes and thus have better anticancer properties. We first studied the membrane perturbation properties of simple alkylbiguanidium salts and showed that these compounds can transport H+/OH- ions and depolarize bacterial membranes, which in turn gives them antibacterial and antifungal properties. To limit the hemolytic activity associated with these compounds, biguanidium salts substituted by the phenylethynylbenzyl moiety were then synthesised. Their structure allows them to partition more easily in membranes and accumulate in mitochondria, while lowering the toxicity associated with high membrane perturbation. For those reasons, their activity on pancreatic cancer cells is much higher than metformin, as is their inhibition of xenograft growth in mice. These results encouraged us to synthesise a small library of biguanidium salts and study their anticancer activity. The structural modifications and counter-anion variations brought to this library have improved the efficiency of these compounds as well as their selectivity towards healthy cells, thus opening the door to a new class of anticancer drugs based on biguanidium salts.

Cette thèse porte sur les membranes biologiques, étudiées du point de vue de la physique théorique. Nous nous intéressons aux effets génériques de la présence d'une ou deux inclusions membranaires, par exemple des protéines, et à ceux d'une modification chimique locale de l'environnement de la membrane.<br /> Tout d'abord, nous étudions une interaction entre deux inclusions membranaires, qui est analogue à la force de Casimir : elle provient des contraintes que les inclusions imposent aux fluctuations thermiques de la forme de la membrane. Nous calculons les fluctuations de cette force entre deux inclusions ponctuelles. Nous clarifions la définition de la force exercée par un fluide corrélé sur une inclusion, dans un micro-état du fluide. Cette définition joue un rôle clé dans l'étude de la force de Casimir au-delà de sa valeur moyenne à l'équilibre. Nous étudions également les interactions de Casimir entre des inclusions membranaires de forme allongée.<br /> Ensuite, nous nous intéressons à l'élasticité membranaire à l'échelle nanométrique, qui est mise en jeu dans les déformations locales de l'épaisseur de la membrane à proximité de certaines protéines. Nous soulignons l'importance d'un terme énergétique qui a été négligé jusqu'à présent.<br /> Enfin, nous présentons une description théorique, développée à partir de principes fondamentaux, de la dynamique d'une membrane soumise à une perturbation chimique locale de son environnement. Nous comparons nos prévisions théoriques à de nouveaux résultats expérimentaux portant sur la déformation dynamique d'une membrane biomimétique soumise à une augmentation locale de pH.