Thesis (Ph. D.)--University of Wisconsin--Madison, 1959. / Typescript. Vita. eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographical references (leaves 91-95).

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Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 2006. / Härtill 4 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Göteborg : Göteborgs universitet, 2008. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (Ph. D.)--University of Wisconsin--Madison, 1967. / Typescript. Vita. eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographies.

Lactato é o produto da redução do piruvato, reação fundamental para controle intracelular do pH e o estado redox da célula em que é produzido. Na corrente sanguínea, ele se difunde aos tecidos que expressam MCTs e é consumido como um importante substrato energético. No mestrado, observamos que o lactato promove elevação da síntese/secreção do GH. E nesse sentido, pretendemos identificar os potenciais hormônios hipotalâmicos que estariam implicados nessa regulação, bem como na sua possível mecanismo de ação direta sobre as células hipofisárias. Nossos resultados mostram que o lactato aumenta a atividade de neurônios em diferentes regiões hipotalâmicas, regulando a expressão gênica e proteica de Ghrh e Somatostatina (SST). Ainda, observamos que o mesmo promove regulações pós transcricionais sobre o mRNA de Gh, aumentando a sua cauda poli(A), o que pode refletir no aumento da estabilidade do transcrito. Nos experimentos com camundongos Lit/ Lit, observamos a importância de um tônus estimulatório do GHRH para a estimulação da expressão de GH. Em experimentos com camundongos KO MCT1+/- identificamos que o lactato é uma parte fundamental para o exercício ativar o eixo somatotrófico. Ainda, caracterizamos que as células GH3 apresentam a expressão do mRNA do receptor de lactato (Gpcr 81) e de 3 diferentes isoformas de transportadores de lactato (Mct1, 3, 4). Além disso, na mesma cultura celular observamos a elevação do conteúdo intra e extracelular de GH, bem como no aumento da concentração intracelular de Ca++ que explicaria a maior secreção do GH e que quando inibimos os MCTs, seu efeito sobre o aumento do mRNA de Gh não é mais reproduzido. Assim, nosso trabalho mostra diferentes abordagens experimentais que convergem para ações diretas do lactato via transportadores membrânicos sobre o aumento da atividade de somatotrofos, bem como o aumento da atividade do eixo somatotrófico em diferentes níveis do eixo. / Lactate is the product of pyruvate reduction, a fundamental reaction for intracellular pH control and the redox state of the cell in which it is produced. In the bloodstream, it diffuses into tissues expressing MCTs and is consumed as an important energy substrate. In the master\'s degree, we observed that lactate promotes elevation of GH synthesis / secretion. In this sense, we intend to identify the potential hypothalamic hormones that would be involved in this regulation, as well as in its possible mechanism of direct action on the pituitary cells. Our results show that lactate increases the activity of neurons in different hypothalamic regions, regulating the gene and protein expression of Ghrh and Somatostatin (SST). Furthermore, we observed that it promotes post-transcriptional regulation of the Gh mRNA, increasing its poly(A) tail length, which may reflect the increase in transcript stability. In experiments with Lit/ Lit mice, we observed the importance of stimulating GHRH tone for the stimulation of GH expression. In experiments with MCT1+/- KO mice we identified that lactate is a key part of exercise to activate the somatotrophic axis. Furthermore, we characterized that GH3 cells show lactate receptor mRNA expression (Gpcr 81) and 3 different isoforms of lactate transporters (Mct 1, 3, 4). In addition, in the same cell culture we observed the elevation of the intra and extracellular content of GH, as well as the increase of intracellular concentration of Ca++ that would explain the higher secretion of GH and that when we inhibited the MCTs, its effect on the increase of the Gh mRNA is no longer reproduced. Thus, our work shows direct lactate actions, via membrane transporters, on the increment of somatotrophic axis activity by different experimental approaches.

Etwa 3-5% der Neugeborenen werden kleinwüchsig geboren. Bei einem Teil dieser Kinder bleibt auch nach der Geburt ein Aufholwachstum aus. Eine prä- und postnatale Wachstumsverzögerung kann neben unmittelbaren Folgen wie zum Beispiel psychosozialen Problemen auch mit Langzeitrisiken im Erwachsenenalter, vor allem Diabetes mellitus und kardiovaskulären Erkrankungen einhergehen. In den letzten 10 Jahren konnten verschiedene Mutationen im Gen des IGF1 Rezeptors (IGF1R) bei Patienten mit Kleinwuchs, Mikrozephalie und erhöhten IGF1-Spiegeln identifiziert werden. Aufgrund eines gestörten IGF1 Signales kommt es hauptsächlich zu einem fehlenden Längenwachstum. Aber auch Funktionen des Glukosestoffwechsels sind bei manchen Patienten gestört. In dieser Arbeit wurde eine solche IGF1R Mutation in der Tyrosinkinasedomäne bei zwei Brüdern und deren Vater nachgewiesen. Auffällig waren neben einem Kleinwuchs und Mikrozephalie auch ein zunehmend gestörter Glukosemetabolismus unter Wachstumshormontherapie. Der IGF1R Gendefekt liegt in einer über Speziesgrenzen hinweg hochkonservierten Region und ließ sich mittels dHPLC und Genotypisierungsuntersuchungen bei über 1200 Kontrollen nicht nachweisen. Zusätzlich machen Vererbungsmodus und klinische Manifestationsform die IGF1R Mutation als Ursache der beobachteten prä- und postnatalen Wachstumsverzögerung sehr wahrscheinlich. Eine aufgezeichnete zunehmende Glukoseintoleranz der IGF1R Mutationsträger unter Wachstumshormontherapie spricht für eine komplexe Mitbeteiligung des IGF1R im Glukosestoffwechsel. Bei der Resequenzierung des AKT1 Gens, einem Haupteffektormolekül des IGF1R, wurden bei 70 kleinwüchsigen Kindern fünf neue Genpolymorphismen identifiziert. Eine die Proteinsequenz verändernde Mutation konnte jedoch ausgeschlossen werden. Insgesamt bestätigen diese Ergebnisse die wichtige Funktion des IGF1R im menschlichen Wachstumsprozess und geben Hinweise auf eine mögliche Mitbeteiligung des IGF1R Signalweges bei Störungen des Glukosestoffwechsels.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung I. Abkürzungen 1. Einführung 1.1 Epidemiologie und Ätiologie prä- und postnatalen Kleinwuchses 1.2 Das IGF-System im Wachstumsprozess 1.3 Der IGF Typ 1 Rezeptor 1.4 Die Protein Kinase PKBα/AKT1 1.5 Die Rolle des IGF-Systems im Glukosestoffwechsel 2. Das Promotionsprojekt 2.1 Hintergrund und Fragestellung 2.2 Gen-Sequenzierung des AKT1 bei 70 SGA-Kindern 2.2.1 Methoden 2.2.2 Ergebnisse der AKT1 Resequenzierung 2.3 Geno- und phänotypische Charakterisierung der heterozygoten C1248Y IGF Typ 1 Rezeptor Mutation 2.3.1 Patienten und Methoden 2.3.2 Ergebnisse 2.4 Anmerkungen 3. Publikation 4. Zusammenfassung und Interpretation 5. Literaturverzeichnis II. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit III. Lebenslauf IV. Danksagung