Resumo não disponível

Resumo não disponível.

Resumo não disponível.

Resumo não disponível

Resumo não disponível.

No description available.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19567号 / 医博第4074号 / 新制||医||1013(附属図書館) / 32603 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 武田 俊一, 教授 小川 誠司, 教授 野田 亮 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

No description available.

Abstract Incidence of esophageal adenocarcinoma is rising rapidly in Western countries. The main risk factor for esophageal adenocarcinoma is Barrett’s esophagus. Barrett’s esophagus results from long-term gastroesophageal reflux disease. The gastrointestinal tract is colonized by bacteria, fungi and viruses forming the alimentary tract microbiome. Microbiome transformation is involved in pathogenesis of alimentary tract cancer and also in the development of Barrett’s metaplasia. Toll-like receptors (TLR) are molecules of the innate immune system and they are involved in bacterial and viral recognition and regulation of immune functions in the host and cancer cells. This thesis examined the effect of alimentary tract microbiome and cancer- on the function of TLRs in normal gastrointestinal epithelial cells. An additional focus of the thesis was also to assess the carcinogenetic effect of TLRs 1–9 in Barrett’s esophagus metaplasia – dysplasia – carcinoma sequence. Study material consisted of: a patient cohort, organ donors, conventional and germ-free mice. TLRs are expressed also in a “microbe-free” gut. There were significant differences in all TLRs between small- and large intestine of conventional mice and in humans. In germ-free mice that difference was not observed. Normal tissue sampled adjacent to the tumors of cancer patients can be used as controls in immunohistochemical TLR studies in gastrointestinal cancer Clinical data indicate that TLRs linearly increase toward dysplasia in Barrett’s esophagus. High cytoplasmic and nuclear TLR4 expression and TLR1 and 8 nuclear immunoreactivity in esophageal adenocarcinoma are associated with metastatic disease and poor prognosis. Based on our results, bacteria seem to downregulate TLR expression of the intestine. TLRs 1–9 apparently have a role in malignant progression of Barrett’s dysplasia. TLR1, TLR4 and TLR8 may represent a novel therapeutic target in esophageal adenocarcinoma. / Tiivistelmä Ruokatorven adenokarsinooma on länsimaissa nopeasti yleistyvä syöpätyyppi. Tämän syöpätyypin tärkein riskitekijä on Barrettin ruokatorvi, joka kehittyy pitkään jatkuneen gastroesofageaalisen refluksitaudin pohjalta. Ruuansulatuskanavassa on suuri määrä bakteereja, sieniä ja viruksia, jotka muodostavat yhdessä ruuansulatuskanavan mikrobiomin. Normaalin mikrobiomin muutokset ovat yhteydessä usean eri ruuansulatuskanavan syövän patogeneesiin ja myös Barrettin ruokatorven muodostumiseen. Tollin kaltaiset reseptorit ovat luontaisen immuniteetin molekyylejä, jotka osallistuvat bakteerien ja virusten tunnistukseen ja sääntelevät immuunivastetta sekä normaalitilanteessa että syövissä. Väitöskirjassa tutkitaan ruuansulatuskanavan mikrobiomin ja syövän vaikutuksia normaalien epiteelisolujen TLR:ien toimintaan. Lisäksi selvitetään TLR:ien karsinogeneettisiä vaikutuksia Barrettin ruokatorven metaplasia- dysplasia -adenokarsinoomasekvenssissä. Tutkimusmateriaalina käytetään potilaskohortista ja elinluovutuksista peräisin olevia potilasnäytteitä sekä normaalien ja bakteerittomien hiirien näytteitä. Tuloksemme osoittavat, että TLR:t ilmentyvät myös bakteerittomassa ruuansulatuskanavassa, ja TLR:en ilmentyminen oli merkittävästi voimakkaampaa ohutsuolessa kuin paksusuolessa normaaleilla hiirillä ja ihmisillä. Tätä eroa ei havaittu bakteerittomilla hiirillä. Ruuansulatuskanavan syöpien viereistä ja sen altistamaa tervettä kudosta voidaan käyttää terveenä kontrollina immunohistokemiallisissa TLR- tutkimuksissa. Kliinisessä aineistossa TLR:ien ilmentyminen kasvaa lineaarisesti kohti dysplasiaa Barrettin ruokatorvessa. TLR4:n korkea ilmentyminen solulimassa ja tumassa sekä TLR8:n ilmentyminen tumassa ovat yhteydessä metastaattiseen tautiin ja huonoon ennusteeseen. Tulosten perusteella bakteerit näyttävät heikentävän TLR:ien toimintaa suolistossa. Lisäksi kaikilla tutkituilla TLR:illä (1–9) näyttää olevan osuutta Barrettin dysplasian etenemisessä kohti syöpää. TLR1, TLR4 ja TLR8 ovat mahdollisia terapeuttisia kohteita ruokatorven adenokarsinoomassa.

La métaplasie épithéliale est un phénomène d'adaptation tissulaire apparaissant à la suite d'une agression chronique. Caractérisées par le remplacement d'un épithélium par un autre, ces transformations métaplasiques peuvent apparaître dans différentes régions anatomiques (bronches, sophage, col de l'utérus, estomac et vessie). Bien que mieux adapté à résister à un agent irritatif, l'épithélium métaplasique présente cependant une susceptibilité accrue au développement cancéreux. Ainsi, la grande majorité (87%) des lésions (pré)néoplasiques cervicales se développe au sein du microenvironnement métaplasique de la zone de transformation du col utérin. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont contribué à une meilleure compréhension des mécanismes responsables de la métaplasie épidermoïde cervicale et ont démontré, pour la première fois, une implication du TGF-β1 et de la PGE2 dans limmunodéficience locale observée dans les foyers de métaplasie mature et immature. Ainsi, en réduisant lexpression de E-cadhérine, le TGF-β1 altère indirectement la rétention épithéliale des cellules présentatrices dantigène en empêchant leurs interactions avec les cellules épithéliales. Quant à la PGE2, elle affecte la migration et le phénotype de ces cellules immunitaires, les rendant tolérogènes et, par conséquent, incapables dactiver les lymphocytes T naïfs. Par ailleurs, il est possible que la réduction de ΔNp63 par les facteurs de transcription Snail et Slug participe à la mise en place des épithélia métaplasiques ainsi quà leur transformation maligne.