Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Reaktionen von Migränepatientinnen mit episodischer (EM) und häufiger Migräne (HM) auf verschiedene Aspekte des Triggerfaktors „Negativer Affekt“ wie Stress und negative Emotionen. Die Ergebnisse der beiden Gruppen wurden mit denen gesunder Kontrollpersonen verglichen (KG). Zur Ermittlung des Aufmerksamkeitsverhaltens gegenüber emotionalen Reizen wurden zwei Emotionale Stroop Tests (EST) durchgeführt. Erwartet wurde ein Aufmerksamkeitsbias der Patientinnen hinsichtlich negativer emotionaler Reize. Im EST 1 wurden allgemeine affektive Wörter der Valenzen positiv, neutral und negativ verwendet. Die Probandinnen sollten auf die Wortfarbe mit Tastendruck reagieren und den Wortinhalt ignorieren. Im EST 2 wurden emotionale Gesichtsausdrücke (ärgerlich, freundlich, neutral) als Reize verwendet. Dabei sollte die Rahmenfarbe der Bilder per Tastendruck bestimmt werden und der Inhalt ignoriert werden. Zur Auswertung wurden Emotionale Stroop Interferenzen (ESI) zum Vergleich Reaktionszeitdifferenzen negativ-neutral und negativ-positiv berechnet. Der erwartete Aufmerksamkeitsbias der HM für negative emotionale Reize wurde dabei nicht gefunden. Dafür zeigten im EST 2 die KG einen Aufmerksamkeitsbias für ärgerliche Gesichter. Ein signifikanter Gruppenunterschied in EST 2 mit sehr niedrigen, im Vergleich negativ-positiv sogar negativen ESI der HM ließ auf ein Vermeidungsverhalten dieser Gruppe ärgerlichen Gesichtern gegenüber schließen. Dieses wurde als Vermeidung negativer sozialer Reize interpretiert und zum gelernten, möglicherweise dysfunktionalen Vermeidungsverhalten von Migränepatienten potentiellen Triggersituationen gegenüber in Bezug gesetzt. Weiterhin wurden die Probandinnen mit dem „Paradigma der Öffentlichen Rede“ psychosozialem Stress ausgesetzt, indem sie vor einer Videokamera unter Beobachtung eine Rede halten sowie eine Kopfrechenaufgabe lösen sollten. Vorher und nachher wurden insgesamt vier Speichelproben zur Bestimmung des Stresshormons Kortisol genommen. Zudem wurden die Druckschmerzschwellen vor und nach dem Experimentalteil gemessen. Die erwartete Kortisolreaktion als Antwort auf die psychosoziale Stressaufgabe blieb aus. Ursache dafür kann die Stichprobenzusammensetzung mit 98% Frauen sein, deren Kortisolreaktion auf Stress durch hormonelle Schwankungen im Experiment nur unzuverlässig stimulierbar ist. Bei der Berechnung der Gesamtkortisolausschüttung über die Zeit zeigte sich im Gegensatz zu dem erwarteten erhöhten Kortisolspiegel der Migränepatientinnen ein linearer Abfall des Spiegels von KG, über EM zu HM, mit den niedrigsten Werten der HM. Diese Ergebnisse könnten auf Veränderungen der Hypophysen-Nebennieren (HHN)-Achse im Sinne eines Hypokortisolismus bei Migränepatientinnen widerspiegeln, der weiterer Klärung bedarf, z.B. durch die Bestimmung eines Kortisoltagesprofils bei Patientinnen. Eine veränderte Funktion der HHN-Achse könnte außerdem zu einer inadäquaten Reaktion auf Stresssituationen beitragen. Die bei Patientinnen ausbleibende Veränderung der Druckschmerzschwelle in Reaktion auf Stress lässt ebenfalls auf eine ungenügende Stressreaktion der Patientinnen schließen. Am Ende der Untersuchung, nach einer Entspannungsphase von 50 Minuten, wurde den Probandinnen Blut abgenommen, in dem die mRNA- und Proteinkonzentrationen ausgewählter pro- und antiinflammatorischer Zytokine bestimmt wurden. Die Analyse der Zytokinkonzentrationen mit Luminex ergab für die Proteindaten aufgrund zu geringer verwertbarer Daten kein interpretierbares Bild. Die mittels Real Time Quantitativer PCR erhaltenen mRNA-Konzentrationen spiegelten die Schmerzfreiheit der Patienten wieder, mit im Vergleich zu KG verringerten proinflammatorischen Zytokinen (TNF-alpha, IL-1beta, IL-2, IL-6) und dem ebenfalls verringerten antiinflammatorischen Zytokin IL-10, sowie dem deutlich erhöhten antiinflammatorischen IL-4. Die im Vergleich zur KG überregulierten Zytokine im schmerzfreien Intervall weisen auf veränderte Regulierungsmechanismen des Immunsystems für die Schmerzmediatoren Zytokine hin. Weitere Schmerzmediatoren könnten ebenfalls verändert sein, was weiterer Klärung in nachfolgenden Studien bedarf. Alles in allem konnten verschiedene Veränderungen in den psychologischen und endokrinen Reaktionen der Migränepatientinnen auf Bestandteile des Triggers „Negativer Affekt“ sowie in der Schmerzregulierung gefunden werden, wobei die Veränderungen bei Patientinnen mit Häufiger Migräne stärker auftraten. Dies weist auf eine mögliche Rolle der einzelnen untersuchten Komponenten bei der Migränechronifizierung hin, was in weiteren Studien vertiefend untersucht werden sollte. / The aim of the study was the assessment of the reactions of migraine patients with episodic or frequent migraine concerning several aspects of the psychological migraine trigger „Negative Affect“, such as stress and negative emotions. The results of the two groups were compared to those of healthy controls. To assess an attentional bias towards emotional cues two Emotional Stroop Tasks (EST) were conducted. The attentional bias towards negative emotional cues was expected to be present in migraine patients. In EST 1 general affective words (negative, neutral, positive) were used as stimuli. The task was to indicate word colour while ignoring word content. In EST 2 emotional faces (angry, neutral, happy) were used. Here, the colour of the frame had to be recognized. For analyses emotionals stroop interference indizes (ESI) were calculated to compare the reaction time differences for negative vs neutral and negative vs positive stimuli, respectively. The expected attentional bias of FM for negative emotional stimuli was not found. But, in EST 2 the controls showed this bias for angry faces. A significant group difference in EST 2 with very low, even negative ESI when comparing negative vs. positive, indicated avoidance behavior away from angry faces. This was interpreted as avoidance behaviour away from negative social stimuli, which is possibly part of the learned avoidance behavior for trigger situations migraine patients learn during their disease history. Furthermore, subjects conducted a public speech paradigm as a psychosocial stress task. Before and after the task saliva probes were collected to obtain salivary cortisol. The expected cortisol increase in response to psychosocial stress did not occur. One possible reason for the absence of the cortisol reaction is the sample of 98% women. It is known, that a stress response with an increase in salivary cortisol is difficult to obtain in women due to the hormonal cycle. The analysis of the overall cortisol secretion revealed an unexpected result: the migraine groups had lower overall cortisol than the controls, with FM displaying the lowest levels. This result could be an indicator for alterations of the HPA-Axis in terms of a hypocortisolism which requires further investigations. For example a diurnal cortisol profile of patients should be assessed. Alterations in HPA-Axis functioning could furthermore contribute to an inadequate stress reaction of migraine patients and therefore increase their vulnerability in experiencing migraine attacks in response to stressful situations. The absence of the expected changes in pressure pain thresholds in patients also points towards alterations in migraineurs´ stress response. After a relaxation period of 50 minutes after the experimental phase blood was taken from the subjects to assess alterations in pro- and antiinflammatory cytokine levels. Due to methodological problems no conclusive protein data could be obtained. The mRNA analysis revealed decreased proinflammatory cytokines (TNF-alpha, IL-1beta, IL-2, IL-6), decreased antiinflammatory cytokine IL-10 and increased antiinflammatory cytokine IL-4. These data reflect the pain free state of the migraine subjects. Compared to the controls the cytokines of the migraineurs seem to be overregulated which points to a dysregulation of the immune system. All in all several alterations in psychological and endocrine reactions to parts of the trigger “Negative Affect” and also in pain regulation could be found in migraine patients. These alterations were stronger in patients with frequent migraine indicating a role in migraine chronification. Further studies should investigate the influence of these components more profoundly.

Der erste Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit resümiert den neurologischen Forschungsstand Ende des 19. Jahrhunderts zum Thema Migräne. Vergleichend dazu wird das Wirken des Leipziger Neurologen, Psychiaters und Wissenschaftspublizisten Paul Julius Möbius (1853-1907) zu diesem Krankheitsbild betrachtet. Folglich wird in der ersten Publikation seine 1894 erschienene Monographie „Die Migräne“ mit zeitgenössischen, heute teils als medizinhistorische Standardwerke geltenden, Werken europäischer Kollegen korreliert. Als Ergebnis wird formuliert, dass sich die Ansichten von Möbius und seiner Kollegen in vielen Aspekten gleichen. Möbius‘ Migräne-Konzept zeichnet sich demnach weniger durch Originäres aus, aber mit seiner, das Wissen der Zeit sammelnden Monografie legte er eines der Standardwerke der deutschsprachigen Neurologie um 1890 zur Migräne vor. Der zweite Schwerpunkt trägt Arbeiten Möbius\' zum heutigen Gebiet der Neuroophthalmologie zusammen. Die Arbeit kommt angesichts des Forschungsstandes seiner Zeit zu der Schlussfolgerung, dass Möbius zu den Entitäten Periodischer Okulomotoriuslähmung, infantilem Kernschwund und Morbus Basedow Pionierarbeiten geleistet hat. Dies war bisher unbekannt. Ein Ziel dieser Arbeit ist es, laufende evaluierende Forschungen über die in verschiedene Gebiete einzuordnenden Leistungen des Arztes und Wissenschaftlers Paul Julius Möbius zu fundieren, dessen Leumund durch seine Schrift „Über den pathologischen Schwachsinn des Weibes“ als beschädigt gelten muss. Für die Gebiete der Neurologie und Neuroophthalmologie gilt es festzuhalten, dass er wesentliche fachwissenschaftliche Beiträge geleistet hat.

Untersuchung zu single-nucleotid-polymorphismen (SNPs) der Serotoninrezeptoren 5-HT2A, 5-HT3A, des Neurotrophins BDNF und des Enzyms Tryptophanhydroxlase auf deren Korrelation mit Migräne mit und ohne Aura. / Correlation between single nucleotide polymorphisms in genes of serotonergic 5-HT2A and 5-HT3A-receptors, brain derived neurotropic factor and Tryptophanhydroxylase with migraine with and without aura phenomenon.

Die Auslöser der Migräne sind weitgehend unbekannt. Eine Cortical Spreading Depression, das pathophysiologische Korrelat der Migräne Aura, führt im Tierexperiment zur Aktivierung des trigeminalen Schmerzsystems. Hieraus resultieren verschiedenste Veränderungen in der Dura mater, zu denen ein verzögerter Blutflussanstieg in der A. meningea media und die Extravasation von Plasmaproteinen gehören. Diese Ereignisse sind mit der Genese von Kopfschmerzen vereinbar. Die Infusion von Nitroglycerin führt zu der Entwicklung einer meningealen Inflammation, welche als Korrelat der verzögerten Migräneattacke nach Nitroglycerin Infusion in Patienten angesehen werden könnte. Die repetitive Gabe von Sumatriptan und Zolmitriptan hat keinen funktionell relevanten Einfluss in experimentellen Paradigmen zur Wirksamkeit von Triptanen. Zudem wird die Expression von Serotonin (5-HT1) Rezeptor mRNA in Geweben mit Relevanz zur Migräne nicht entscheidend verändert. Diese Untersuchungen zeigen neue Pathomechanismen in der Genese der Migräne auf und identifizieren damit bisher unbekannte Ziele, die zur Entwicklung innovativer medikamentöser Strategien zur Behandlung der Migräne dienen können. / The pathophysiological events which initiate a migraine attack are largely unknown. Cortical spreading depression (CSD) is supposed to be the pathophysiological correlate of the migraine aura. CSD is able to activate the ipsilateral trigeminal nerve system thereby leading to a series of events within meninges consistent with the notion of headache. In particular, CSD leads to a delayed increase of meningeal blood flow and the extravasation of plasma proteins. In an experimental animal model the infusion of glyceryl trinitrate causes delayed meningeal inflammation. The latter serves as the correlate of delayed migraine attacks after glyceryl trinitrate infusion in susceptible individuals. Protracted administration of sumatriptan and zolmitritpan does not alter the outcome in functional assays that are used to determine the efficacy of triptans. Moreover, the expression of serotonin (5-HT1) receptor mRNA is not significantly attenuated in tissues related to migraine pathophysiology. In summary, these studies shed light on the mechanism leading to migraine headache and thereby identify novel targets for the development of new anti-migraine drugs.

Zusammenfassung der Arbeit Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit Migräne in der neuropädiatrischen Ambulanz der Universitätskinderklinik Leipzig Eingereicht von Michael Rohlfing Angefertigt an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig Betreuer: Prof. Dr. med. Andreas Merkenschlager März 2021 In der vorliegenden Dissertation wurde retrospektiv eine Analyse der Versorgung von Kindern und Jugendlichen mit Migräne in der neuropädiatrischen Ambulanz der Universitätskinderklinik Leipzig im Zeitraum 01/2013 - 12/2017 durchgeführt. Alle recherchierten Patienten mussten zum Zeitpunkt der Untersuchung im Alter von 3 bis 18 Jahre sein. Der Hauptvorstellungsgrund der Kinder lautete Migräne-Kopfschmerz, eine Diagnose V.a. und/oder gesicherte Migräne (ICD10 G43.0-G43.9) sowie Kopfschmerzen vom Mischtyp mit Migräne als führende Komponente und eine Kopfschmerzsymptomatik über mindestens einen Monat. Es wurden 368 von initial 728 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die ambulante (Behandlung außerhalb des Universitätsklinik) Diagnostik und Therapie dieser Patienten, wurde der klinischen (Behandlung nach der Vorstellung in der neuropädiatrischen Sprechstunde) gegenüber gestellt. 209 Mädchen und 159 Jungen waren zu 2,7% 3-5 Jahre, zu 33,2% 6-12 Jahre und zu 64,1% 13-18 Jahre alt. Die analysierte Patientenkohorte entspricht somit der zu erwartenden Alters - und Geschlechtsverteilung, weiblich und jugendlich. Die Gruppe der psychischen Erkrankungen (z.B. Belastungsreaktion, ADHS, Depression oder Scheidungskind) war mit 13,1% der Patienten mit einer Nebendiagnose am häufigsten. Eine Epilepsie bestand bei 6,8% der Patienten. Bei 54,3% (n=201) aller Patienten bestand eine positive Familienanamnese für Migräne. Der signifikanteste Marker für Migräne-Kopfschmerz war die Erkrankung der Mutter. Die mittlere Dauer der Kopfschmerzen bis zur Vorstellung in der neuropädiatrischen Sprechstunde betrug 1,2 Jahre. 42,4% der Patienten konnten eine Angabe zu einem spezifischen Auslöser der Kopfschmerzen machen. Viele Kinder haben mehrere Triggerfaktoren genannt. Mit 45,5% aller Patienten, die einen Trigger angegeben haben, wurde Stress in Beruf, Schule und/oder Freizeit am häufigsten genannt. In 57.3% (n=211) aller Patientenfälle wurde keine Angabe zu Triggerfaktoren dokumentiert. Die große Mehrheit der Patienten (40,5%) gab eine sporadische Beschwerdehäufigkeit (1-2 Tage/Monat) unterhalb der Grenze zur Indikation der medikamentösen Prophylaxe an. Insgesamt erfüllten 113 Patienten (30,5%) die Indikation zur medikamentösen Migräneprophylaxe in Bezug auf die Häufigkeit mit Kopfschmerzen, ≥3 Tage/Monat. Die Anzahl der Fehltage wurde nicht standardisiert erfasst, nur bei 15.8% (n=58) aller Patienten wurde eine Angabe dokumentiert. Hier kann mit einem standardisierten Fragebogen die Kopfschmerz-Anamnese insbesondere im Hinblick auf mögliche Auslöser der Beschwerden und die Anzahl der Fehltage, die die erhebliche sozioökonomische Belastung der Patienten aufzeigt, vervollständigt und die Therapie gemäß der ICHD verbessert werden. In der ambulant erfolgten Diagnostik wurde bei 1,9% (n=7) der Untersuchungen eine Diagnose als ursächlich für den Kopfschmerz bewertet: 3 von 116 durchgeführten EEG-Untersuchungen und 4 von 77 ophthalmologischen Befunden. Kein radiologischer Befund der 132 ambulant durchgeführten cMRT-Untersuchungen war therapierelevant. Die neurologische körperliche Untersuchung bei Vorstellung in der neuropädiatrischen Sprechstunde war in 90,2% (n=332) unauffällig, 3 der auffälligen Untersuchungen zogen eine therapierelevante Diagnostik nach sich. Insgesamt wurden 72 EEG-Untersuchungen bei den vorgestellten Patienten durchgeführt, 26,4% (n=19) dieser Untersuchungen ergaben einen auffälligen Befund, 1 Patient erhielt eine neue antikonvulsive Therapie. Bei 17,0% (n=63) aller Patienten wurde ein cMRT durchgeführt. Die Untersuchungen waren in 79,4% (n=50) unauffällig. Keine der 13 auffälligen Befunde waren therapierelevant oder Kopfschmerz erklärend. Die in der neuropädiatrischen Ambulanz veranlasste Diagnostik wird als leitlinienkonform bewertet und unterstreicht bezüglich der therapeutischen Konsequenz die insgesamt geringe Relevanz der apparativen Diagnostik. Insgesamt wurde ambulant in 340 Fällen eine Medikation eingenommen bzw. eine Therapieentscheidung getroffen. In 10 Fällen wurde keine Medikation eingenommen, in 9 weiteren Fällen war keine Medikation erforderlich, 9 Patienten lehnten eine Medikation ab. Mindestens 87,2% aller Patienten haben eine ambulant verordnete Medikation eingenommen. In 54,1% (n=199) aller Medikationen wurde Ibuprofen eingenommen sowie in 75,1% der Akuttherapien. Eine Bedarfsmedikation erhielten 79,7%, eine prophylaktische Dauertherapie 8,3% aller Patienten. Ein Unterschied zwischen Mädchen und Jungen lag nicht vor (46% zu 45%). In 7,6% (n=28) der insgesamt 386 Patientenfälle wurden keine Angaben dokumentiert. Bei 162 Patienten wurde vor der Behandlung in der Universitätsklinik Leipzig eine Angabe zur Dosierung der Medikation dokumentiert, in 59,3% (n=96) der Fälle war die Dosierung korrekt. In 55,6% (n=206) der insgesamt 386 Patientenfälle wurden keine Angaben zur Dosierung der Medikation dokumentiert. Die Zufriedenheit der Patienten mit medikamentöser Therapie (n=253) liegt bei 67,6% (n=171). In 31,1% (n=115) der insgesamt 386 Patientenfälle wurden keine Angaben zur Therapiezufriedenheit dokumentiert. Die standardisierte Erfassung von Wirkstoff, Präparat, Dosierung, Häufigkeit der Einnahme und Zufriedenheit des Patienten kann die Beurteilbarkeit des Therapieverlaufes verbessern. Bei den ambulant verordneten Nicht-Pharmakologischen Therapien wurden Schlaf (60,6%) sowie Ruhe und Entspannungstechniken (12,4%) gefolgt von Physiotherapie (6,7%) am häufigsten empfohlen. Die Zufriedenheit der Patienten mit der Nicht-Pharmakologischen Therapie (n=201) liegt bei 93,5%. In 47,4% (n=175) der insgesamt 386 Patientenfälle wurden keine Angaben zur Patientenzufriedenheit dokumentiert. Insgesamt wurde nach Vorstellung in der neuropädiatrischen Sprechstunde in 337 Fällen eine Medikation eingenommen bzw. eine Therapieentscheidung getroffen. In 5,7% (n=21) der insgesamt 386 Patientenfälle wurden keine Angaben zur Medikamenteneinnahme dokumentiert. Neun Patienten lehnten eine medikamentöse Behandlung ab. Die ambulante Pharmakotherapie wurde in 29 Fällen (7,8% der Gesamtanzahl der Patienten) unverändert beibehalten. Bei 92,1% (n=245) der Patienten mit einer medikamentösen Verordnung wurde diese korrekt dosiert. In insgesamt 10 Fällen wurde der Dosierungsempfehlung nicht gefolgt, da eine geringere Dosierung eine Beschwerdefreiheit erbrachte, obwohl Sie eine höhere Dosierung hätten einnehmen können. In 29,6% (n=109) der insgesamt 386 Patientenfälle wurden keine Angaben zur Medikation dokumentiert. Die klinisch nicht-pharmakologische Therapie wurde in 64,5% der Fälle empfohlen, die 3 häufigsten waren das Kopfschmerztagebuch 21,3%, die Progressive Muskelrelaxation nach Jacobson 16,3% und Physiotherapie 13,0%. In 129 Fällen (35,3%) wurde keine Angabe zur nicht-medikamentösen Therapieempfehlung dokumentiert. Eine operative Therapie, insbesondere zerebraler Raumforderungen, wurde in keinem Patientenfall notwendig. Zusammenfassend werden die Patienten durch die neuropädiatrische Sprechstunde der Universitätskinderklinik Leipzig leitlinienkonfrom diagnostiziert und therapiert. Es ist naheliegend, dass eine standardisierte, einheitliche Dokumentation einer interdisziplinären Anamnese die Auswahl der Diagnostik und Therapie positiv beeinflussen kann.:1. Einführung Seite 6 1.1 Epidemiologie Seite 6 1.2 Klassifikation Seite 7 1.3 Diagnosestellung Seite 9 1.4 Therapeutische Verfahren Seite 12 1.4.1 Pharmakotherapie Seite12 1.4.2 Nicht-Medikamentöse TherapieverfahrenSeite 15 2. Aufgabenstellungen Seite 18 2.1 Primäre Fragestellungen Seite18 2.2 Sekundäre Fragestellungen Seite18 2.3 Zielsetzung der Arbeit Seite 19 3. Materialien und Methoden Seite 20 3.1 Studiendesign Seite 20 3.1.1 Einschusskriterien Seite 20 3.1.2 Ausschlusskriterien Seite 20 3.2 Patientenparameter Seite 21 3.2.1 Alter Seite 21 3.2.2 Altersgruppe Seite 21 3.2.3 Geschlecht Seite 21 3.2.4 Diagnose Seite 22 3.2.5 Dauer der Beschwerden……………………………………………………………………...Seite 22 3.2.6 Vordiagnostik…………………………………………..………………………………………...Seite 22 3.2.7 Häufigkeit der Beschwerden………..……………………………………………………...Seite 22 3.2.8 Anzahl der Fehltage……………………………………………………………….…………...Seite 22 3.2.9 Triggerfaktoren…………………………………………………………………………..……...Seite 23 3.2.10 Neurologische Untersuchung……………………………………….…………………...Seite 23 3.2.11 Familienanamnese ….………………………………………………………………….…...Seite 23 3.2.12 Nebendiagnosen ……...…………………………………………………………….………...Seite 23 3.2.13 Diagnostik…………………………………………………………………………………...…...Seite 23 3.2.14 Ambulante Pharmakologische Therapie ……………………………………………Seite 24 3.2.15 Ambulante nicht-pharmakologische Therapieverfahren…………….………Seite 24 3.2.16 Klinische Pharmakotherapie…………………………………………………..…………Seite 24 3.2.17 Klinische nicht-pharmakologische Therapieverfahren………….……………Seite 24 3.3 Datenauswertung ………………………………………………………………………………………….…Seite 24 3.4 Definition der leitlinienkonformen Therapie……………………...………………………………Seite 25 3.5 Software ……………………………………………………………………………………………………….…Seite 25 3.6 Ethikvotum………………………………………………………………………………………………………Seite 25 4. Ergebnisse………………………………………………………………………………………………………………..Seite 26 4.1 Patientenrekrutierung………………………………………………………………………………………Seite 26 4.2 Patientenprofile……………………………………………………………………………………………..…Seite 26 4.2.1 Geschlechterverteilung…………………………………………………………………….…Seite 26 4.2.2 Altersverteilung……………………………………………………………………………….…Seite 26 4.2.3 Nebendiagosen……………………………………………………………………………..……Seite 27 4.2.4 Familienanamnese……………………………………………………………...………………Seite 28 4.3 Kopfschmerzprofile……………………………………………………………………………..……………Seite 28 4.3.1 Dauer bis zur ersten Vorstellung…………………………………………………………Seite 28 4.3.2 Verteilung der Diagnosen in Bezug auf Alter und Geschlecht …………….…Seite 29 4.3.3 Triggerfaktoren………………………………………………………………………….………Seite 30 4.3.4 Häufigkeit der Beschwerden………………………………………………….……………Seite 31 4.3.5 Anzahl der Fehltage……………………………………………………………………………Seite 31 4.4 Diagnostik………………………………………………………………………………………………………..Seite 32 4.4.1 Vordiagnostik…………………………………………………………………………………….Seite 32 4.4.2 Neurologische Untersuchung………………………………………………………………Seite 33 4.3.2.1 Diagnostik nach auffälliger neurologischer Untersuchung……...Seite 33 4.4.3 EEG……………………………………………………………………………………………………Seite 34 4.4.3.1 Indikation EEG…………………………………………………..…………………Seite 34 4.4.3.2 Auffällige EEG-Befunde………………..………………………………….……Seite 35 4.4.4 cMRT……………………………………………………………………….…………………………Seite 36 4.4.4.1 Indikation cMRT…………………………………………………………………..Seite 37 4.4.4.2 Pathologische cMRT Diagnosen…………………………………………….Seite 38 4.4.5 Konsiliaruntersuchung…..………………………………………………………………...…Seite 39 4.5 Therapeutisches Vorgehen ………………………………………………………………………….……Seite 40 4.5.1 Ambulante Pharmakotherapie ……………………………………………………………Seite 40 4.5.1.1 Ambulant verordnete Medikationen………………………………...……Seite 40 4.5.1.2 Dosierungen der ambulant verordneten Medikationen………….Seite 41 4.5.1.3 Therapiewirkungen der ambulant verordneten Medikationen Seite 42 4.5.2 Ambulante nicht-pharmakologische Therapieverfahren…………………….. Seite 42 4.5.2.1 Ambulante verordnete nicht-pharmakologische Therapien…...Seite 42 4.5.2.2 Therapiewirkungen der ambulant verordneten nicht- pharmakologischen Therapien……………………………………..………Seite 43 4.5.3 Klinische Pharmakotherapie ………………………………………………………………Seite 43 4.5.3.1 Klinisch verordnete Medikationen……...…………………………………Seite 43 4.5.3.2 Dosierungen der klinisch verordneten Medikationen…………….Seite 44 4.5.4 Klinische nicht-pharmakologische Therapieverfahren…………………………Seite 45 4.5.4.1 Klinisch verordnete nicht-pharmakologische Therapien………..Seite 45 5. Diskussion………………………………………………………………………………………………………………..Seite 46 5.1 Materialien und Methoden………………………………………………………………………………...Seite 46 5.1.1 Patientenkohorte………………………………………………………………………………..Seite 46 5.1.2 Datenerfassung…………………………………………………………………………………..Seite 46 5.1.3 Kopfschmerzklassifikation………………………………………………………………….Seite 46 5.2 Patientenprofile………………………………………………………………………………………………...Seite48 5.2.1 Epidemiologische Daten……………………………………………………………………...Seite 48 5.2.2 Komorbiditäten………………………………………………………………………………….Seite 48 5.2.3 Familienanamnese……………………………………………………………………………...Seite 50 5.3 Diagnostik………………………………………………………………………………………………………...Seite 51 5.3.1 Neurologische Untersuchung……………………………………………………….……..Seite 51 5.3.2 cMRT……………………………………………………………………………………………..…..Seite 51 5.3.3 EEG………………………………...….Seite 52 5.4 Therapeutisches Vorgehen ………..Seite 54 5.4.1 Medikamentöse Akuttherapie……………………..Seite 54 5.4.2 Migräneprophylaxe…..…...Seite 57 5.4.3 Nicht-medikamentöse Therapieverfahren Seite 58

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Der erste Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit resümiert den neurologischen Forschungsstand Ende des 19. Jahrhunderts zum Thema Migräne. Vergleichend dazu wird das Wirken des Leipziger Neurologen, Psychiaters und Wissenschaftspublizisten Paul Julius Möbius (1853-1907) zu diesem Krankheitsbild betrachtet. Folglich wird in der ersten Publikation seine 1894 erschienene Monographie „Die Migräne“ mit zeitgenössischen, heute teils als medizinhistorische Standardwerke geltenden, Werken europäischer Kollegen korreliert. Als Ergebnis wird formuliert, dass sich die Ansichten von Möbius und seiner Kollegen in vielen Aspekten gleichen. Möbius‘ Migräne-Konzept zeichnet sich demnach weniger durch Originäres aus, aber mit seiner, das Wissen der Zeit sammelnden Monografie legte er eines der Standardwerke der deutschsprachigen Neurologie um 1890 zur Migräne vor. Der zweite Schwerpunkt trägt Arbeiten Möbius\'' zum heutigen Gebiet der Neuroophthalmologie zusammen. Die Arbeit kommt angesichts des Forschungsstandes seiner Zeit zu der Schlussfolgerung, dass Möbius zu den Entitäten Periodischer Okulomotoriuslähmung, infantilem Kernschwund und Morbus Basedow Pionierarbeiten geleistet hat. Dies war bisher unbekannt. Ein Ziel dieser Arbeit ist es, laufende evaluierende Forschungen über die in verschiedene Gebiete einzuordnenden Leistungen des Arztes und Wissenschaftlers Paul Julius Möbius zu fundieren, dessen Leumund durch seine Schrift „Über den pathologischen Schwachsinn des Weibes“ als beschädigt gelten muss. Für die Gebiete der Neurologie und Neuroophthalmologie gilt es festzuhalten, dass er wesentliche fachwissenschaftliche Beiträge geleistet hat.

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