Em estudos cujo interesse é avaliar o efeito de fatores prognósticos sobre a sobrevida ou algum outro evento de interesse, é comum o uso de modelos de regressão que relacionam tempos de sobrevivência e covariáveis. Quando covariáveis que apresentam dados omissos são incluídas nos modelos de regressão, os programas estatísticos usuais automaticamente excluem aqueles indivíduos que apresentam omissão em pelo menos uma das covariáveis. Com isso, muitos pesquisadores utilizam apenas as observações completas, descartando grande parte da informação disponível. Está comprovado que a análise baseada apenas nos dados completos pode levar a estimadores altamente viesados e ineficientes. Para lidar com este problema, alguns métodos foram propostos na literatura. O objetivo deste trabalho é estender métodos que lidam com dados de sobrevivência e omissão nas covariáveis para a situação em que existe uma proporção de pacientes na população que não são suscetíveis ao evento de interesse. A idéia principal é utilizar modelos com fração de cura incluindo ponderações para compensar possíveis desproporcionalidades na subamostra de casos completos, levando-se em conta uma possível relação entre omissão e pior prognóstico. Foi considerado um modelo de mistura no qual os tempos de falha foram modelados através da família Weibull ou do modelo semiparamétrico de Cox e as probabilidade de cura foram especificadas por um modelo logístico. Os métodos propostos foram aplicados a dados reais, em que a omissão foi simulada em 10\\%, 30\\% e 50\\% das observações. / Survival regression models are considered to evaluate the effect of prognostic factors for survival or some other event of interest. The standard statistical packages automatically exclude cases with at least one missing covariate value. Thus, many researchers use only the complete cases, discarding substantial part of the available information. It is known that this complete case analysis provides biased and inefficient estimates. The aim of this work is to extend survival models with missing covariate values to situations where some individuals are not susceptible to the event of interest. The main idea is to use cure rate models introducing individual weights to incorporate possible bias in the sample with complete cases, taking a possible relation between missingness and worse prognosis into account. Mixture models in which Weibull and Cox models are used to represent the failure times and logistic models to model the cure probabilities are considered. The performance of the procedure was evaluated via a simulation study. The proposed methods were applied to real data where the missingness was simulated in 10\\%, 30\\% and 50\\% of the observations.

O desenvolvimento de métodos para o tratamento de omissões nos dados é recente na estatística e tem sido alvo de muitas pesquisas. A presença de omissões em covariáveis é um problema comum na análise estatística e, em particular nos modelos de análise de sobrevivência, ocorrendo com freqüência em pesquisas clínicas, epidemiológicas e ambientais. Este trabalho apresenta propostas bayesianas para a análise de dados de sobrevivência com omissões nas covariáveis considerando modelos paramétricos da família Weibull e o modelo semi-paramétrico de Cox. Os métodos estudados foram avaliados tanto sob o enfoque paramétrico quanto o semiparamétrico considerando um conjunto de dados de portadores de insuficiência cardíaca. Além disso, é desenvolvido um estudo para avaliar o impacto de diferentes proporções de omissão. / The development of methods dealing with missing data is recent in Statistics and is the target of many researchers. The presence of missing values in the covariates is very common in statistical analysis and, in particular, in clinical, epidemiological and enviromental studies for survival data. This work considers a bayesian approach to analise data with missing covariates for parametric models in the Weibull family and for the Cox semiparametric model. The studied methods are evaluated for the parametric and semiparametric approaches considering a dataset of patients with heart insufficiency. Also, the impact of different omission proportions is assessed.

Em estudos cujo interesse é avaliar o efeito de fatores prognósticos sobre a sobrevida ou algum outro evento de interesse, é comum o uso de modelos de regressão que relacionam tempos de sobrevivência e covariáveis. Quando covariáveis que apresentam dados omissos são incluídas nos modelos de regressão, os programas estatísticos usuais automaticamente excluem aqueles indivíduos que apresentam omissão em pelo menos uma das covariáveis. Com isso, muitos pesquisadores utilizam apenas as observações completas, descartando grande parte da informação disponível. Está comprovado que a análise baseada apenas nos dados completos pode levar a estimadores altamente viesados e ineficientes. Para lidar com este problema, alguns métodos foram propostos na literatura. O objetivo deste trabalho é estender métodos que lidam com dados de sobrevivência e omissão nas covariáveis para a situação em que existe uma proporção de pacientes na população que não são suscetíveis ao evento de interesse. A idéia principal é utilizar modelos com fração de cura incluindo ponderações para compensar possíveis desproporcionalidades na subamostra de casos completos, levando-se em conta uma possível relação entre omissão e pior prognóstico. Foi considerado um modelo de mistura no qual os tempos de falha foram modelados através da família Weibull ou do modelo semiparamétrico de Cox e as probabilidade de cura foram especificadas por um modelo logístico. Os métodos propostos foram aplicados a dados reais, em que a omissão foi simulada em 10\\%, 30\\% e 50\\% das observações. / Survival regression models are considered to evaluate the effect of prognostic factors for survival or some other event of interest. The standard statistical packages automatically exclude cases with at least one missing covariate value. Thus, many researchers use only the complete cases, discarding substantial part of the available information. It is known that this complete case analysis provides biased and inefficient estimates. The aim of this work is to extend survival models with missing covariate values to situations where some individuals are not susceptible to the event of interest. The main idea is to use cure rate models introducing individual weights to incorporate possible bias in the sample with complete cases, taking a possible relation between missingness and worse prognosis into account. Mixture models in which Weibull and Cox models are used to represent the failure times and logistic models to model the cure probabilities are considered. The performance of the procedure was evaluated via a simulation study. The proposed methods were applied to real data where the missingness was simulated in 10\\%, 30\\% and 50\\% of the observations.

Multiple imputation (MI) is a commonly used approach to impute missing data. This thesis studies missing covariates in recurrent event data, and discusses ways to include the survival outcomes in the imputation model. Some MI methods under consideration are the event indicator D combined with, respectively, the right-censored event times T, the logarithm of T and the cumulative baseline hazard H0(T). After imputation, we can then proceed to the complete data analysis. The Cox proportional hazards (PH) model and the PWP model are chosen as the analysis models, and the coefficient estimates are of substantive interest. A Monte Carlo simulation study is conducted to compare different MI methods, the relative bias and mean square error will be used in the evaluation process. Furthermore, an empirical study based on cardiovascular disease event data which contains missing values will be conducted. Overall, the results show that MI based on the Nelson-Aalen estimate of H0(T) is preferred in most circumstances.

O desenvolvimento de métodos para o tratamento de omissões nos dados é recente na estatística e tem sido alvo de muitas pesquisas. A presença de omissões em covariáveis é um problema comum na análise estatística e, em particular nos modelos de análise de sobrevivência, ocorrendo com freqüência em pesquisas clínicas, epidemiológicas e ambientais. Este trabalho apresenta propostas bayesianas para a análise de dados de sobrevivência com omissões nas covariáveis considerando modelos paramétricos da família Weibull e o modelo semi-paramétrico de Cox. Os métodos estudados foram avaliados tanto sob o enfoque paramétrico quanto o semiparamétrico considerando um conjunto de dados de portadores de insuficiência cardíaca. Além disso, é desenvolvido um estudo para avaliar o impacto de diferentes proporções de omissão. / The development of methods dealing with missing data is recent in Statistics and is the target of many researchers. The presence of missing values in the covariates is very common in statistical analysis and, in particular, in clinical, epidemiological and enviromental studies for survival data. This work considers a bayesian approach to analise data with missing covariates for parametric models in the Weibull family and for the Cox semiparametric model. The studied methods are evaluated for the parametric and semiparametric approaches considering a dataset of patients with heart insufficiency. Also, the impact of different omission proportions is assessed.

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To obtain a better understanding of the pharmacokinetic and/or pharmacodynamic characteristics of an investigated treatment, clinical data is often analysed with nonlinear mixed effects modelling. The developed models can be used to design future clinical trials or to guide individualised drug treatment. Missing data is a frequently encountered problem in analyses of clinical data, and to not venture the predictability of the developed model, it is of great importance that the method chosen to handle the missing data is adequate for its purpose. The overall aim of this thesis was to develop methods for handling missing data in the context of nonlinear mixed effects models and to compare strategies for handling missing data in order to provide guidance for efficient handling and consequences of inappropriate handling of missing data. In accordance with missing data theory, all missing data can be divided into three categories; missing completely at random (MCAR), missing at random (MAR) and missing not at random (MNAR). When data are MCAR, the underlying missing data mechanism does not depend on any observed or unobserved data; when data are MAR, the underlying missing data mechanism depends on observed data but not on unobserved data; when data are MNAR, the underlying missing data mechanism depends on the unobserved data itself. Strategies and methods for handling missing observation data and missing covariate data were evaluated. These evaluations showed that the most frequently used estimation algorithm in nonlinear mixed effects modelling (first-order conditional estimation), resulted in biased parameter estimates independent on missing data mechanism. However, expectation maximization (EM) algorithms (e.g. importance sampling) resulted in unbiased and precise parameter estimates as long as data were MCAR or MAR. When the observation data are MNAR, a proper method for handling the missing data has to be applied to obtain unbiased and precise parameter estimates, independent on estimation algorithm. The evaluation of different methods for handling missing covariate data showed that a correctly implemented multiple imputations method and full maximum likelihood modelling methods resulted in unbiased and precise parameter estimates when covariate data were MCAR or MAR. When the covariate data were MNAR, the only method resulting in unbiased and precise parameter estimates was a full maximum likelihood modelling method where an extra parameter was estimated, correcting for the unknown missing data mechanism's dependence on the missing data. This thesis presents new insight to the dynamics of missing data in nonlinear mixed effects modelling. Strategies for handling different types of missing data have been developed and compared in order to provide guidance for efficient handling and consequences of inappropriate handling of missing data.