Au Sénégal, la région de Kédougou située au sud-est du pays est considérée comme une zone sentinelle d’endémie pour les arbovirus. Le modèle en est représenté par le virus de la Fièvre jaune (VFJ) qui circule à bas bruit avec des amplifications périodiques tous les 4 à 6 ans. Cependant, peu de données sont à ce jour produites sur les déterminants de la dynamique d'émergence des arboviroses d’importance humaine dans la région. Ainsi, la région de Kédougou a été marquée depuis le début des années 2000 par un développement socio-économique et démographique remarquable qui compte parmi les facteurs anthropiques susceptibles de modifier la diffusion des arboviroses dans la région. Notre travail de recherche a évalué la dynamique des arboviroses émergentes et ré-émergentes dans l’écosystème de Kédougou. Pour ce faire, nous avons mis en place un système de surveillance multidisciplinaire (épidémiologique, entomologique et virologique), réalisé une étude de séroprévalence de l’infection par l’arbovirus Chikungunya (CHIKV) et produit une analyse par modélisations afin d’identifier les facteurs environnementaux et anthropiques liés à la dynamique des émergences arbovirales dans la région. Ce système de surveillance sentinelle a permis la détection d’amplifications du cycle selvatique du CHIKV et VFJ en 2009 et 2011, avec la circulation de ces deux virus chez l’homme (notamment 20 cas de Chikungunya en 2009 et 13 cas confirmés et 10 cas probables de fièvre jaune en 2011). L’adaptation au contexte domestique du moustique vecteur Aedes aegypti, l’urbanisation non contrôlée, la migration massive des populations ainsi que le mouvement des troupeaux de bétails ont été retrouvés comme facteurs pouvant contribuer à l’émergence et à la propagation des arbovirus au Sénégal et dans la région de Kédougou ainsi que dans le reste du Sénégal. Ce modèle d’observatoire multidisciplinaire associé aux outils de modélisation, au système d’information géographique et au développement de l’épidémiologie moléculaire et de la génomique devrait être étendu à d’autres pays de la région d’Afrique de l’Ouest pour renforcer la surveillance et anticiper l’émergence des épidémies en permettant la mise en place de stratégies de prévention et de contrôle pragmatiques et évolutives. / Located in southeastern Senegal, the Kedougou region is considered as an endemic zone for arboviruses with periodic amplifications every 4 to 6 years, as foreseen for the dynamic of the infection by the yellow fever virus (YFV). However, few data are available on the human specific circulation concern for arboviruses in humans in the region. In addition, the Kedougou region has been marked since the early 2000’s by a considerable socio-economic and demographic development that is to be addressed for changing the spreading of arboviruses with human concern in the area. Our research aimed to assess the dynamic of the circulation of emerging and re-emerging arboviruses in the ecosystem of Kedougou, southeastern Senegal, located close to the border of Mali and Guinea. Hence, we have set up a multidisciplinary (epidemiological, entomological and virological) sentinel surveillance system, carried out a CHIKV seroprevalence study and finally carried out modeling studies in to identify environmental determinants related to the emergence of arboviruses in the region. This system has detected an amplification of CHIKV and YFV sylvatic cycle respectively in 2009 and 2011 associated with a human circulation of these viruses with 20 identified cases of Chikungunya in 2009 and 13 confirmed and 10 probable cases of yellow fever in 2011. Concurrently, adaptation to the domestic context of the Aedes aegypti mosquito competent vector, uncontrolled urbanization, massive migration of populations as well as the movement of livestock have been found as potential factors contributing to the emergence and spreading of arboviruses. This multidisciplinary observatory model combined with mathematical modeling tools, geographic information system and the development of molecular epidemiology and genomics should be extended to other West African countries to strengthen the arboviruses surveillance and anticipate the emergence of epidemics through the implementation of prevention and effective control strategies.

Le but de ce travail est de préciser la déformation en mer à l'est de Taïwan et de notamment caractériser les failles actives majeures en particulier au niveau de l'avant-arc des Ryukyus. Le problème majeur associé à l'étude de cette région est que les séismes sont localisés en dehors des réseaux permanents et que cela conduit à des localisations peu précises limitant les analyses statistiques, tectoniques et donc l'estimation correcte de l'aléa sismique. Ce travail est inclus dans le projet ANR ACTS (Active Tectonics and Seismic Hazard in Taiwan).Pour atteindre cet objectif, nous travaillons à trois échelles de temps différentes pour lesquelles une méthode de localisation différente a été proposée pour obtenir une image précise de la déformation sismique et mettre en évidence les failles majeures en mer à l'est de Taïwan.D'abord, à l'échelle du siècle (à partir de l'analyse d'un catalogue de sismicité homogène en magnitude), les séismes historiques instrumentaux (1897-2007) montrent que la marge des Ryukyus a été affectée par 6 séismes de magnitude supérieure à 7 dont 4 pour lesquels la faille responsable n'est pas connue. Nous proposons une méthode de localisation relative qui permet de relocaliser les évènements historiques à partir des différences de temps d'arrivées P et S (T(S)-T(P)) à chaque station. La localisation est obtenue en recherchant les séismes analogues dans le catalogue instrumental récent (1991-2008) pour lesquels T(S)-T(P) à chaque station est proche. Cette méthode a été appliquée au plus gros séisme (en terme de magnitude) jamais enregistré à Taïwan, le séisme du 5 juin 1920 (M7.7 ± 0.2). Ce séisme a certainement rompu l'interplaque sismogène de la subduction des Ryukyus avec une possible nucléation à la base d'une faille hors-séquence.Ensuite, à l'échelle de la dizaine d'années, l'amélioration de la méthode de localisation absolue du MAXimum d'Intersection EDT (MAXI, EDT: Equal Differential Time) permet de mieux extraire les temps d'arrivées erronés et empêche les "trade-off" entre profondeur et temps d'origine et, entre profondeur et position épicentrale lorsque la couverture azimutale est faible (gap azimutal > 180°). Des tests synthétiques montrent l'efficacité de MAXI (en utilisant les ondes P uniquement) à déterminer les paramètres x, y et z même lorsque le gap azimutal est important. Dans ce dernier cas, la qualité des résultats reste dépendant du modèle de vitesse à représenter la structure 3D de la Terre. Nous proposons une démarche associant l'utilisation d'un modèle de vitesse des ondes P 3D a priori avec la méthode MAXI pour localiser les séismes qui sont latéraux et éloignés du réseau. Une application au cas de Taïwan et en Équateur valide cette approche.Enfin, à l'échelle de quelques mois, la campagne de géophysique marine RATS (Ryukyu Arc: Tectonics and Seismology) a été menée en deux temps. Une expérience de sismologie passive de juillet à octobre 2008 (RATS1) a été menée au-dessus de l'avant-arc des Ryukyus puis une expérience de sismique active (réfraction et réflexion) a été menée en mai 2009 sur une ligne NNE-SSW à travers la marge des Ryukyus. Ces deux expériences combinées permettent d'améliorer notre connaissance de la structure crustale de la marge. Au niveau de l'avant-arc, le socle de l'avant-arc est caractérisé par une extrémité formant un butoir vertical et une base très déformée certainement associée à une importante déformation hors-séquence. En profondeur, la plaque plongeante est certainement affectée par une déchirure qui contrôle la sismicité dans cette région de transition entre la subduction et la collision. / The purpose of this work is to specify the deformation offshore East of Taiwan by characterizing major active faults in particular at the level of the Ryukyu forearc. The major problem associated with the study of this region is that earthquakes are located outside the permanent networks. Consequently, this led to some unprecise earthquake locations limiting tectonic and statistical analyses, and therefore the correct estimation of the seismic hazard. This work is included in the project ANR ACTS (Active Tectonics and Seismic Hazard in Taiwan).To achieve this goal, we worked on three different timescales for which a different localization method has been proposed to obtain a clear image of seismic deformation and highlight major faults offhore East of Taiwan.First, at the scale of the century (from the analysis of a seismicity catalogue with homogeneous magnitude), the instrumental historical earthquakes (1897-2007) show that the Ryukyu margin was affected by 6 earthquakes of magnitude greater than 7 with 4 of them for which the responsible fault is unknown. We propose a method of relative location to relocate the historic events from the time difference of P and S arrival times (t(S)-t(P)) at each station. The location is obtained by searching for similar earthquakes in the recent instrumental catalogue (1991-2008) for which t(S)-t(P) at each station is close. This method has been applied to the largest (in terms of magnitude) earthquake ever recorded in Taiwan, the earthquake of June 5, 1920 (M7.7 ± 0.2). Certainly, this earthquake broke the interplate of the Ryukyu subduction with a possible nucleation at the downdip limit of a splay-fault.Then, at the scale of the decade, the improvement of the method of absolute location based on MAXimum of Intersection of EDT (MAXI, EDT: Equal Differential Time) allows to better extract the erroneous arrival times and prevents the "trade-off" between depth and origin time, and between depth and epicentral position when the azimuthal coverage is low (gap Azimuthal > 180 °). Synthetic tests show the effectiveness of MAXI (using P-wave only) to determine the parameters x, y and z even when the azimuthal gap is important. In the latter case, the quality of the results is dependent on the velocity model to represent the 3D structure of the Earth. We propose an approach involving the use of a 3D a priori with the MAXI method P-wave velocity model to locate earthquakes which are lateral and remote to the seismic network. An application to the case of Taiwan and Ecuador validates this approach.Finally, at the level of a few months, the marine geophysical campaign RATS (Ryukyu Arc: Tectonics and Seismology) was conducted in two stages. A passive seismology experiment from July to October, 2008 (RATS1) has been conducted over the forearc of the Ryukyus and then active seismic experiment (refraction and reflection) was conducted in May 2009 in a NNE - SSW line through the Ryukyu margin. These two combined experiments allow improving our knowledge about the crustal structure of the margin. At the level of the forearc, the basement of the forearc is characterized by vertical backstop and a very deformed basis certainly associated with a significant out of sequence deformation. In depth, the downgoing plate is certainly affected by a tear that controls the seismicity in the region of transition between the subduction and collision.

Les engrenages en matériau polymère sont de plus en plus utilisés dans des domaines variés, notamment dans des applications automobiles, où il est courant de trouver des engrènements polymère / métal ou polymère / polymère. Pour bon nombre d’applications, les polymères choisis pour réaliser des engrenages moulés ou taillés sont des semi-cristallins de type polyamides (nylon). Néanmoins, leur caractère viscoélastique introduit une difficulté supplémentaire dans la modélisation. En effet, le comportement viscoélastique des polymères dépend de la température et de la vitesse de rotation. Pour les Polyamides, il dépend également de l’humidité. Par conséquent, la viscoélasticité peut influencer la répartition des charges, l’erreur de transmission sous charge, la raideur d’engrènement… Dans cette thèse, une méthode numérique originale modélisant le comportement mécanique des engrenages en Polyamide 6,6 est proposée. L’approche développée utilise le modèle rhéologique linéaire de Kelvin généralisé pour simuler le comportement viscoélastique du matériau et prendre en compte la température, la vitesse de rotation et l’humidité. Ensuite ce modèle rhéologique est intégré dans le modèle quasi-statique du partage des charges développé par le LaMCoS. Ce processus de calcul permet d’obtenir les résultats essentiels pour les engrenages (répartition des charges, pressions de contact, erreur de transmission sous charge, raideur d’engrènement) avec un temps de calcul assez court. Enfin, un banc expérimental avec des engrenages en Polyamide 6,6 est développé et fabriqué dans le cadre de cette thèse. Il permet d’obtenir deux résultats : la température de l’engrenage pendant son fonctionnement et l’erreur de transmission sous charge. Cette dernière permet de valider le modèle quasi-statique du partage des charges. / Polymer gears are increasingly used, especially in automotive applications, where it is common to find meshing polymer / metal or polymer / polymer.For many applications, the polymer selected to produce gears by cutting or by injection moulding is polyamide (nylon) which has semi-crystalline structure. However, the viscoelastic character of Polyamide material introduces an additional difficulty in modeling. Indeed, the viscoelastic behavior of polymers is temperature and rotation speed dependent. In addition for polyamides, it also humidity dependent. Therefore, viscoelasticity influences the load sharing, the load transmission error, the meshing stiffness... In this thesis, an original numerical method modeling the mechanical behavior of polyamide 6.6 gears is proposed. This approach uses the linear rheological model of generalized Kelvin to simulate the viscoelastic behavior of the material and take into account the temperature, speed and humidity. The rheological model is integrated into the quasi-static load sharing model developed by the LaMCoS. This process provides the essential results for gears (load sharing, contact pressure, load transmission error, meshing stiffness) with short computation time. Finally, an experimental test bench with Polyamide 6.6 gears is developed. It provides two experimental results: the temperature of the gear during operation and the load transmission error which validates the quasi-static load sharing model

En France, le secteur de bâtiment est le plus gros consommateur d'énergie avec 43% de la consommation énergétique française et avec 24% des émissions nationales de CO2. En effet, le bâtiment constitue donc ainsi un immense gisement d'économies d'énergie, donc de réduction de gaz à effet de serre. Pour répondre à cet objectif, il est nécessaire d'améliorer l'efficacité énergétique et réaliser la gestion optimale de consommation énergétique dans le bâtiment. Notre thématique de recherche et notre contribution dans cette thématique rejoint l'un des premiers verrous dans cette perspective, celui de la modélisation et de la simulation système. Les travaux de ce mémoire de thèse s'inscrivent donc dans la modélisation unitaire et globale des composantes énergétiques de la plateforme Monitoring et Habitat Intelligent (MHI) PREDIS, au sein du laboratoire Génie Electrique de Grenoble (G2Elab). Les modèles développés sont appliqués à la simulation dynamique, la gestion des flux énergétiques, la réhabilitation et la conception du bâtiment. / In France, the building sector is the largest energy consumer with 43% of the French energy consumption and 24% of national CO2 emissions. Indeed, it is a huge field for energy savings and reducing greenhouse gas emissions. To reach this goal, it is necessary to improve energy efficiency and achieve optimal management of energy consumption in building. Our research theme and our contribution to this theme could be one of the first looks in this perspective, the modeling and simulation system. My thesis is realized for modeling energy components of the platform and Smart Home Monitoring (MHI) PREDIS, inside the Grenoble Electrical Engineering Laboratory (G2Elab). These developed models are applied for dynamic simulation, energy flow management, rehabilitation and device design in building.

Au cours du développement embryonnaire, la plupart des éléments de la plante sont mis en place. Ce processus donne lieu à un embryon mature qui possède toutes les caractéristiques d'une jeune plantule. Ces étapes se déroulent durant les premiers stades du développement et sont associées à un changement de forme, ou morphogenèse. Ces deux processus sont stéréotypés chez Arabidopsis thaliana.Au cours du développement embryonnaire, l'embryon passe d'une forme globulaire avec une symétrie radiale, à un embryon en forme de cœur avec une symétrie bilatérale. Ces changements sont basés sur des événements de croissance différentielle et de divisions cellulaires avec des orientations particulières de la surface de division dans l'embryon, des mécanismes qui sont étroitement régulés et sous le contrôle de facteurs moléculaires. Si certaines caractéristiques des stades de développement sont connues, comme le nombre de cellules ou encore des événements moléculaires, d'autres comme le changement de symétrie et l’acquisition d'une forme, qui est spécifique de l'embryon, n'ont pas encore été étudiées. Pour comprendre l'origine de la forme de cœur, une description multi-échelle et une quantification précises des changements de forme ont été réalisées. Pour cela une collection pré-existante d'image embryons fixés à différents stades du développement, a été enrichie de 47 embryons pour couvrir le développement embryonnaire précoce sur 8 générations cellulaires. Chaque embryon de la collection a été numérisé en 3D et ses cellules segmentées. À partir de ces images, une filiation cellulaire de l'embryon et des données de description de l'organisation des cellules ont été générées.L'évolution des paramètres mesurés montre un changement progressif de la forme qui démarre de manière très précoce et bien avant que des modifications morphologiques ne soient supposées. Pour suivre l'évolution de traits caractéristiques de la forme et l'attribuer à des dynamiques cellulaires particulières, des mesures sur les événements de division et de croissance cellulaire ont été calculées. Des modifications de croissances cellulaires apparaissent très précocement alors que l'embryon n'est encore que globulaire. Les caractéristiques des divisions changent également, les plans de division passent d'une orientation stéréotypée à une orientation variable. Malgré la variabilité, des comportements similaires apparaissent au cours des générations cellulaires mais également au sein des différents précurseurs des tissus et organes de l'embryon.La variabilité des divisions observées est questionnée à travers la recherche de règles simulées à l'aide d'un modèle stochastique 3D de partitionnement volumique. En testant une règle de minimisation stochastique de l'aire de la surface de partition, l'ensemble des orientations des plans de division observés ont pu être reproduites dans les formes observées et avec une répartition du volume donnée. L'hypothèse d'une règle stochastique basée sur la géométrie cellulaire et la minimisation de l'aire de la surface est envisagée, mais les générations avancées laissent entrevoir l'action progressive d'une autre contrainte sur la mise en place du plan de division. L'ensemble du phénotypage devrait définir de bonnes bases pour mieux comprendre les facteurs moléculaires qui régulent les mécanismes cellulaires de division et de croissance impliquée dans la mise en place de la forme de cœur de l'embryon. / During embryonic development, the major body plans of the plant are implemented. This process gives rise to a mature embryo which possess all the characteristics of a young seedling and is associated with a morphological change. These two processes are stereotyped in Arabidopsis thaliana embryo development.Over the developmental process, the embryo shape switches from a globular form, with a radial symmetry, to a heart form with a bilateral symmetry. These changes are based on a differential cellular growth and on particular cell division plane orientation in the embryo, mechanisms that are tightly regulated and under control of molecular factors.If a number of cellular and molecular steps are known, the evolution of the symmetry and the acquisition of the specific embryo shape have not yet been explored.To understand the origin of the heart shape, we proceed to a detailed multi-scale description and quantification of embryo shape changes during embryo stages. We completed a collection of fixed embryo images with 35 embryos distributed along the embryo development over eight cell generations. The embryos have been digitized in 3D and cell segmented. From these images, embryo cell lineages have been reconstructed and their cell organizations characterized.The evolution of parameter measurements showed a progressive change of the shape. The change has begun at an early embryo stage where morphology still look like a globular form.To correlate the morphological change and the cells events, the division and the cell growth were inferred through measurements. The cell growth behavior changed in the globular embryo. Changes in the division behavior were also observed. The division plan orientations stopped to be stereotyped. Despite the variability, similar behaviors were observed over cell generations and also among precursor of tissues and organs of the embryo.The cell division behavior has been further analyzed by a search of the realized division rules which explain observations with a stochastic model of volume partition. A division rule based on a stochastic 3D surface area minimization has reproduced all observed division plane orientations depending on the volume repartition among daughter cells. The hypothesis of a stochastic division rule based on the cell geometry with a surface area minimization of surface passing through the mother cell centroid seemed to become apparent. But divisions in older cell generations suggested a progressive action of another factor on the division plane.The overall phenotyping the embryo early development should provide a framework for the analysis of molecular factors involved in the heart shape.

L'axe formé par la chimiokine CXCL12 et son récepteur CXCR4 est conservé chez les vertébrés où il joue un rôle important dans l'embryogenèse et la vie adulte, régule de nombreux processus des réponses immunitaires grâce à ses fonctions dans la migration cellulaire, la survie et la prolifération.En outre, cet axe est impliqué dans les processus pathologiques tels que les cancers (croissance et métastase) et immunodéficiences ainsi que des dysfonctionnements (par exemple l'expression dérégulée, polymorphismes ou mutations) et est également détourné par certains agents pathogènes (par exemple le virus de l'immunodéficience humaine, virus du papillome humain).Un grand groupe de travail est consacré à cette paire comme cible thérapeutique, mais seulement un composé (à savoir Plérixafor) a atteint l'approbation pour une utilisation clinique faisant le potentiel de cet axe comme cible de médicament encore inexploré.Bien que cet axe est l'objet d'un grand intérêt, des questions demeurent quant aux déterminants structurels impliqués dans l'interaction CXCL12/CXCR4.Cependant, la structure récemment résolue par diffraction de CXCR4 a donné quelque indice au sujet de ces questions, et au­ delà, la possible stoichiométrie entre CXCL12 et CXCR4.Plusieurs éléments de preuve appuient le concept que les formes CXCR4 homo- et hétéro- oligomères (qui peut contribuer à la diversité des fonctions de récepteur), telles que la structure de diffraction, le gain de fonction d'un récepteur CXCR4 mutant responsable du syndrome WHIM et la modulation allostérique des fonctions de CXCR4 par CXCR7 (ACKR3), le second récepteur de CXCL12. La possibilité de former des oligomères ouvre de nombreuses questions en matière de CXCL12 et ses interactions avec CXCR4 et CXCR7/ACKR3. La stoichiométrie de cette interaction reste une question ouverte, comme le récepteur est capable de former des oligomères avec le même récepteur ou autre récepteurs, en particulier CXCR7/ACKR3. Ce récepteur, connu comme scavenger, n'a pas de structure résolue et son mécanisme d'interaction avec CXCL12 reste inconnu.Afin d'étudier les interactions CXCL12/CXCR4/CXCR7, nous avons appliqué plusieurs techniques de modélisation moléculaire tels que peptid-peptide docking et simulations de dynamique moléculaire.Objets du projet ont étés : la résolution des possibles formes stoichiométriques de l'interaction CXCR4/CXCL12 (modélisation moléculaire, docking et dynamique); la modélisation de la structure du récepteur CXCR7/ACKR3 et son interaction avec CXCL12 (homology modeling), avec caractérisation des domaines et des résidus clef de l'activation des pathways de signalisation en aval du récepteur (mutants CXCR7/ACKR3); l'étude et la caractérisation de nouveaux outils innovants pour la détection de l'oligomerisation de ces récepteurs en conditions endogènes. (Nanobodies, HTRF)Les résultats du premier objectif ont été publiés en janvier 2016 : PMID 26813575.La modélisation de CXCR7/ACKR3 nous a permit de générer plusieurs mutants du récepteur pour tester nos hypothèses sur l’activation.Les nanobodies caractérisés pour CXCR4 seront utilisé dans une deuxième étude pour l’identification des formes oligomériques du récepteur sur tissus et cellules. / The axis formed by the chemokine CXCL12 and its receptor CXCR4 is conserved in vertebrates where it plays an important role in embryogenesis and adult life, regulates many processes of immune responses through its functions in cell migration, survival and proliferation.In addition, this axis is involved in pathological processes such as cancers (growth and metastasis) and immune deficiencies and malfunctions (eg deregulated expression, mutations or polymorphisms) and is also hijacked by certain pathogens (eg HIV, human papilloma virus).A large working group is dedicated to this pair as a therapeutic target, but only a compound (ie Plerixafor) achieved approval for clinical use by the potential of this area as a drug target unexplored.Although this axis is the subject of great interest, questions remain about the structural determinants involved in CXCL12 / CXCR4 interaction.However, the recently resolved diffraction structure of CXCR4 gave some clue about these questions, and beyond possible stoichiometry between CXCL12 and CXCR4.Several lines of evidence support the concept that forms CXCR4 homo- and hetero-oligomers (which can contribute to the diversity of the receptor functions), as shown in the diffraction structure, the gain function of a mutant CXCR4 receptor responsible for the syndrome WHIM and allosteric modulation of CXCR4 functions by CXCR7 (ACKR3), the second receptor of the chemokine CXCL12. The ability to form oligomers opens many issues of CXCL12 and its interaction with CXCR4 and CXCR7 / ACKR3.The stoichiometry of this interaction still remains an open question, as the receptor is capable to form oligomers with the same receptor or other receptors, particularly CXCR7 / ACKR3. This receptor, known as scavenger, has not solved structure and the mechanism of interaction with CXCL12 is unknown.To study the interactions CXCL12 / CXCR4 / CXCR7, we applied several molecular modeling techniques such as peptide-peptide docking and molecular dynamics simulations.Objectives of this project were: the resolution of the different stoichiometric forms for the interaction of CXCR4 and CXCL12 (molecular modeling, docking and dynamic); modeling the CXCR7 / ACKR3 receptor structure and its interaction with CXCL12 (homology modeling), with the characterization of domains and residues key in the activation of downstream signaling pathways of the receptor (CXCR7 / ACKR3 mutants); the study and characterization of new innovative tools for the detection of oligomerization of these receptors in endogenous conditions. (Nanobodies, HTRF)The results of the first objective were published in January 2016: PMID 26813575.Modeling of CXCR7 / ACKR3 allowed us to generate several mutants of the receptor to test our hypothesis about the activation pathways.Nanobodies were fully characterized for CXCR4 to be used in a second study to identify oligomeric forms of the receptor in tissues and cells.

Au cours des dernières années, la biologie et plus généralement la recherche médicale, a connu des avancées majeures grâce aux nombreux progrès de la microscopie, de la génétique, de la biologie moléculaire, de la protéomique, et du séquençage à haut débit. Il s’agit maintenant d’identifier à partir de toutes ces données gigantesques, les grandes lois de la biologie. Le principe de la biologie intégrative ou systémique est de poser les bases d'une véritable théorie de l'organisation fonctionnelle du vivant à partir des différents mécanismes découverts expérimentalement. De la même manière que l'on décrit la matière par les théories des mathématiques, de la physique, et de la chimie, on veut pouvoir comprendre, formaliser et modéliser le fonctionnement des mécanismes du vivant. Cette thèse a consisté à réaliser une bibliothèque de modèles fonctionnels des réactions chimiques qui prennent place dans les cellules nerveuses aussi appelés modèles élémentaires et de les assembler afin d’obtenir un système mimant le plus finement possible les mécanismes de la propagation du signal électrique au sein d’une synapse. Les travaux réalisés jusqu'alors ont permis de modéliser les mécanismes essentiels et de reconstituer le comportement d’une synapse glutamatergique. En particulier, l’utilisation de cette nouvelle méthode de recherche et de développement de médicaments a pour objectif de proposer des molécules innovantes, en optimisant leurs propriétés biochimiques. Cette technique permettra, dans un futur proche, l'avènement d'une nouvelle génération de pharmaceutiques, dit multi-cibles, c'est-à-dire permettant d'intervenir sur les différents mécanismes d'une pathologie. / In recent years, biology and medical research more generally, has seen major advances in microscopy, genetics, molecular biology, proteomics, and high-throughput sequencing. We now identify from these huge data, the great laws of biology. The principle of integrative biology or systemic is to defined the basis of the foundations for a theory of the functional organization of living from different mechanisms discovered experimentally. In the same way that matter is described by the theories of mathematics, physics, and chemistry, we want to understand, formalize and model the functioning of living mechanisms. This thesis has been to achieve a library of functional models of chemical reactions that take place in nerve cells also called elementary models and assemble them to obtain a system mimicking the finest possible mechanisms of electrical signal propagation within of a synapse. The work done so far allow us to model the essential mechanisms and reconstruct the behavior of a glutamatergic synapse. In particular, the use of this new method of research and drug development aims to offer innovative molecules by optimizing their biochemical properties. This technique will, in the near future, the advent of a new generation of pharmaceuticals, said multi-target, able to intervene on the different mechanisms of disease.

Les méthodes formelles informatiques constituent un outil très puissant pour la modélisation des réseaux génétiques et en particulier pour l'étude de leur dynamique. La modélisation discrète de René Thomas permet à la fois de représenter judicieusement les connaissances biologiques et d'utiliser les méthodes formelles. Cependant, ces modèles présentent deux limitations principales : la combinatoire sous-jacente ne permet pas de traiter des réseaux de très grande taille et les aspects chronométriques ne sont pas pris en compte. Cette thèse offre deux contributions respectivement liées à ces questions. La modélisation des réseaux génétiques commence par la sélection des entités les plus pertinentes pour la question abordée. Les réseaux obtenus restent souvent trop grands et nous cherchons donc à les réduire sans altérer les propriétés dynamiques importantes. Ici, nous définissons un cadre entièrement formel inspiré d'une technique d'Aurélien Naldi pour la suppression de variables et de seuils. Ces réductions conservent les comportements asymptotiques et permettent de prouver formellement l'équivalence asymptotique de différents modèles publiés d'un même réseau. Pour prendre en compte les informations chronométriques cruciales dans certains systèmes (e.g. cycle circadien), nous définissons un formalisme hybride fondé sur le formalisme de Thomas où les niveaux d'expression sont discrets, mais le temps continu. Ce cadre permet de construire un modèle abstrait de l'horloge circadienne des mammifères qui explique avec très peu de variables les propriétés de robustesse face à des changements de durées des alternances jour/nuit. / Formal methods from computer science constitute a powerful tool for the modelling of gene networks, including the study of their dynamics. The discrete modelling of René Thomas allows for a proper representation of biological knowledge as well as for use of formal methods. These models have two main limitations: the underlying combinatorics does not allow one to process very large networks, and the chronometric aspects are not taken into account. This thesis offers two contributions according to these issues. The design of gene network models begins with a selectiCalibrion of the most relevant entities. The resulting networks are often too large, and we show how to reduce them without altering the important dynamic properties. Here, we define a completely formal framework, inspired by a technique from Aurélien Naldi, driving the suppression of variables or thresholds. These reductions preserve the asymptotic behaviour. We formally prove the asymptotic equivalence of different published models for the same network. In order to take into account chronometric information that are crucial in some systems (e.g. circadian cycle), we define a hybrid formalism based on the Thomas' formalism where expression levels are discrete but time is continuous. This framework allows for the construction of an abstract model of the circadian clock in mammals. The model explains with very few variables the robustness of the system when submitted to duration changes of the day/night alternation.

L'étanchéité composite géomembrane(GM)-géosynthétique bentonitique (GSB) mise en place dans les barrières de fond d'installations de stockage de déchets non dangereux (ISDnD) peut être sujette à des transferts advectifs liés à l'existence de défauts dans la GM. Les lixiviats peuvent percoler dans le GSB, pénétrer dans le sol et les nappes phréatiques sous-jacentes ce qui peut nuire à l'environnement. Il est donc important de comprendre les mécanismes de transferts dans les étanchéités composites GM-GSB et de les quantifier afin de connaitre, maitriser et minimiser l'impact des transferts advectifs à travers la barrière vers l'environnement. Cependant, l'inaccessibilité de la GM rend difficile l'estimation réelle des fuites à travers l'étanchéité composite. La présente thèse évalue via une démarche expérimentale et numérique les transferts advectifs à travers les étanchéités composites et contribue à améliorer la compréhension des mécanismes de transfert en fonction des sollicitations extérieures. Le but est de bien cerner la problématique des transferts advectifs à travers les étanchéités composites GM-GSB, combler les vides des précédentes études et mettre en évidence les principaux paramètres à prendre en compte (contrainte de confinement, hétérogénéité du GSB, qualité de contact à l'interface GM-GSB, altération chimique et physique des GSB durant leur durée de service sur site). Leur influence sur l'étanchéité de l'ensemble et sur l'évolution des caractéristiques des matériaux utilisés est étudiée. L'approche expérimentale a consisté à acquérir des données sur la rétention d'eau et à introduire la notion des surfaces d'états des GSB sous le confinement généré par les déchets. Il a été démontré que le confinement réduit le gonflement du GSB lors de son hydratation ce qui permet de diminuer sa conductivité hydraulique à saturation. Ce résultat renforce les recommandations appelant à confiner rapidement les GSB après leur mise en place afin qu'ils acquièrent rapidement toutes leurs capacités d'étanchéité. Cette étude expérimentale a été complétée par une quantification numérique des transferts à travers les étanchéités composites en prenant en compte le caractère hétérogène du GSB. Cette étude numérique de prédiction des fuites a fourni de précieux renseignements sur la réduction des débits de fuite qui s'est avérée dépendante des courbes de rétention respectives du géotextile et de la bentonite. En effet, en plus de contenir la bentonite et de promouvoir la résistance aux efforts de traction, le géotextile contribue à la réduction des débits de fuite grâce sa faible perméabilité une fois désaturé. Des expérimentations de mesure du débits de fuites et de quantification de la transmissivité d'interface pour différentes combinaisons d'étanchéités composites GM-GSB ont permis de conclure que ni les sollicitations extérieures conduisant à l'altération chimique, physique et hydraulique des GSB, conduisant à augmenter la conductivité hydraulique du GSB de 4 à 5 ordres de grandeurs, ni la qualité de la GM (en lien avec la rugosité, rigidité, épaisseur) n'affectent significativement les transferts dans les étanchéités composites GM-GSB en régime permanent. Un effet est décelé sur le régime transitoire. Une approche synthétique est enfin donnée et permet une analyse globale des transferts dans les étanchéités composites GM-GSB afin de prévoir au mieux l'impact des transferts dans les barrières vers l'environnement. Il a été confirmé que le gonflement de la bentonite intervient dans la réduction du débit de fuite à travers les étanchéités composites indépendamment de la forme granulométrique de la bentonite. Par ailleurs, il a été conclu que la phase transitoire durant laquelle une réduction des débits de fuites à travers la barrière d'étanchéité composite est observée, doit être prise en compte dans les calculs de fuites pour une prédiction réaliste et rigoureuse des fuites à travers la barrière. / Geomembrane (GM)-geosynthetic clay liner placed in bottom landfill barriers could be faced to advective transfers caused by the appearance of GM defects. Leachate could percolate naturally through the GCL; penetrate the soil and the ground water which could result in environmental damage. It's therefore important to understand leakage transfer mechanism though GM-GCL composite liners and quantify them in order to be aware, to master and to minimize advective transfer impact through the barrier to the environment. However, the GM is not accessible in bottom land fill liner which makes it harder to correctly estimate leakage through the composite liner. The present work used to evaluate advective transfer through GM-GCL composite liner via an experimental and numerical approach. This work used also to ameliorate the comprehension of leakage transfer mechanisms as a function of external solicitations compared to the literature. The purpose of this study was thus to properly identify advective transfer problem through composite liner by highlighting the main parameters affecting advective transfers through composite liners (confining stress, heterogeneity of the GCL composition, contact quality at the GM-GCL interface, chemical and physical alteration during its service life). Those parameters influence the whole barrier performances and material characteristics evolution were studied. Experimental program was dealing with acquiring water retention data of GCL by introducing state surface concept under the confining stress generated by the waste. It has been found that confining stress used to reduce GCL swelling facilities while hydrated and consequently lead to the decrease of the saturated hydraulic conductivity. This result emphasizes on landfill conception recommendations based on rapidly covering the GCL in in order to acquiring its watertightness capabilities. This experimental study was reinforced by a numerical computation study dealing with water transfer through composite liner due to a GM defect and a hydraulic head with considering the heterogeneity of the GCL. This numerical study highlighted new phenomena regulating flow rate through composite liners consisting of geotextile deaturation due to high suction performed by the bentonite as part of the GCL. Indeed, in addition to containing the bentonite and providing tensile shear stresses, the geotextile contribute to reduce the flow rate through composite liner thanks to its high hydraulic conductivity while desaturated. Interface transmissivity tests were also carried for different composite liners combinations. Measurements concluded that neither external solicitations resulting from chemical and physical alteration conducting to the increase of the hydraulic conductivity of the GCL nor the quality of the GM (in relation with its roughness, rigidity and thickness) significantly affect advective transfer through composite liners at the steady state. However an effect was highlighted during transient state. A synthetic approach was thus given to summarize composite liners transfers mechanism and anticipate environmental impact of its leakage. It was later confirmed that the bentonite swelling contributes also to flow rate reduction through composite liner regardless of the bentonite nature and granulometry. In addition, it has been concluded that the transient state within which flow rate reduction though has been observed must be taken into consideration to realistically predict flow rate leakage through composite liners.

Analyse intégrative de données génomiques et pharmacologiques pour améliorer la prédiction de la réponse aux thérapies cibléesL'utilisation de thérapies ciblées dans le contexte de la médecine personnalisée du cancer a permis d’améliorer le traitement des patients dans différents types de cancer. Cependant, alors que la décision thérapeutique est basée sur une unique altération moléculaire (par exemple une mutation ou un changement du nombre de copies d’un gène), les tumeurs montrent différents degrés de réponse. Dans cette thèse, nous démontrons que la décision thérapeutique basée sur une unique altération n’est pas optimale et nous proposons un modèle mathématique intégrant des données génomiques et pharmacologiques pour identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique. Le modèle a été construit à partir de deux bases de données de lignées cellulaires (the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer, GDSC and the Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE) et validé avec des données de lignées et des données cliniques. De plus, nous avons également développé une nouvelle méthode pour améliorer la détection des mutations somatiques à partir de données de séquençage d'exomes complets et proposons un nouvel outil, cmDetect, disponible gratuitement pour la communauté scientifique. / Integrated analysis of genomic and pharmacological data to better predict the response to targeted therapiesThe use of targeted therapies in the context of cancer personalized medicine has shown great improvement of patients’ treatment in different cancer types. However, while the therapeutic decision is based on a single molecular alteration (for example a mutation or a gene copy number change), tumors will show different degrees of response. In this thesis, we demonstrate that a therapeutic decision based on a unique alteration is not optimal and we propose a mathematical model integrating genomic and pharmacological data to identify new single predictive biomarkers as well as combinations of biomarkers of therapy response. The model was trained using two public large-scale cell line data sets (the Genomics of Drug Sensitivity in Cancer, GDSC and the Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE) and validated with cell line and clinical data. Additionally, we also developed a new method for improving the detection of somatic mutations using whole exome sequencing data and propose a new tool, cmDetect, freely available to the scientific community.