University, Diss., 2005--Bochum.

Verteilte dynamische Systeme unter lokalen und globalen Gesichtspunkten zu optimieren ist eine schwierige Aufgabe. Zwar sind grundsätzliche Auswirkungen einzelner Maßnahmen häufig bekannt, durch widerstrebende Ziele, Wechselwirkungen zwischen Prozessen und Nebenwirkungen von Maßnahmen ist ein analytisches Vorgehen bei der Optimierung nicht möglich. Besonders schwierig wird es, wenn lokale Einheiten einerseits ihre Ziele und Autonomie behalten sollen, aber durch zentrale Vorgaben bzw. Anreize so gesteuert werden sollen, dass ein übergeordnetes Ziel erreicht wird. Ein praktisches Beispiel dieses allgemeinen Optimierungsproblems findet sich im Gesundheitswesen. Das Management von modernen Kliniken ist stets mit dem Problem konfrontiert, die Qualität der Pflege zu gewährleisten und gleichzeitig kosteneffizient zu arbeiten. Hier gilt es unter gegeben Rahmenbedingungen und bei Respektierung der Autonomie der Funktionseinheiten, Optimierungsmaßnahmen zu finden und durchzuführen. Vorhandene Werkzeuge zur Simulation und Modellierung bieten für diese Aufgabe keine ausreichend guten Vorgehensmodelle und Modellierungsmechanismen. Die agentenbasierte Simulation ermöglicht die Abbildung solcher Systeme und die Durchführung von Simulationsexperimenten zur Bewertung einzelner Maßnahmen. Es werden Lösungswege und Werkzeuge vorgestellt und evaluiert, die den Benutzer bei der Formalisierung des Wissens und der Modellierung solch komplexer Szenarien unterstützen und ein systematisches Vorgehen zur Optimierung ermöglichen. / To optimize distributed dynamic systems or organizations under local and global constraints is a difficult task. Although basic effects of single improvement steps are often known, it is difficult to examine a complex system with conflicting goals, interdependent processes and sideeffects. A special situation occurs, when local entities are supposed to keep autonomy but should be directed by a central instance, to reach a global goal. A concrete example of this optimization problem can be found in health care. The management of modern hospitals has to ensure the quality of service and at the same time work cost efficient. They want to find improvement steps, which on the one hand respect the typical local autonomy of functional units and on the other hand reduce cost factors like the avarage stay duration of patients. Existing tools for modelling and simulation don't provide adequate methodologies and techniques for this problem. Agent based simulation allowes to realize suitable models and finding improvement steps in simulation studies. New approaches and tools are presented and evaluated, that support users in knowledge formalization and model building.

The study investigates the water resources and aquifer dynamics of the igneous fractured aquifer-system of the Troodos Mountains in Cyprus, using a coupled, finite differences water balance and groundwater modelling approach. The numerical water balance modelling forms the quantitative framework by assessing groundwater recharge and evapotranspiration, which form input parameters for the groundwater flow models. High recharge areas are identified within the heavily fractured Gabbro and Sheeted Dyke formations in the upper Troodos Mountains, while the impervious Pillow Lava promontories - with low precipitation and high evapotranspiration - show unfavourable recharge conditions. Within the water balance studies, evapotranspiration is split into actual evapotranspiration and the so called secondary evapotranspiration, representing the water demand for open waters, moist and irrigated areas. By separating the evapotranspiration of open waters and moist areas from the one of irrigated areas, groundwater abstraction needs are quantified, allowing the simulation of single well abstraction rates in the groundwater flow models. Two sets of balanced groundwater models simulate the aquifer dynamics in the presented study: First, the basic groundwater percolation system is investigated using two-dimensional vertical flow models along geological cross-sections, depicting the entire Troodos Mountains up to a depth of several thousands of metres. The deeply percolating groundwater system starts in the high recharge areas of the upper Troodos, shows quasi stratiform flow in the Gabbro and Sheeted Dyke formations, and rises to the surface in the vicinity of the impervious Pillow Lava promontories. The residence times mostly yield less than 25 years, the ones of the deepest fluxes several hundreds of years. Moreover, inter basin flow and indirect recharge of the Circum Troodos Sedimentary Succession are identified. In a second step, the upper and most productive part of the fractured igneous aquifer-system is investigated in a regional, horizontal groundwater model, including management scenarios and inter catchment flow studies. In a natural scenario without groundwater abstractions, the recovery potential of the aquifer is tested. Predicted future water demand is simulated in an increased abstraction scenario. The results show a high sensitivity to well abstraction rate changes in the Pillow Lava and Basal Group promontories. The changes in groundwater heads range from a few tens of metres up to more than one hundred metres. The sensitivity in the more productive parts of the aquifer-system is lower. Inter-catchment flow studies indicate that - besides the dominant effluent conditions in the Troodos Mountains - single reaches show influent conditions and are sub-flown by groundwater. These fluxes influence the local water balance and generate inter catchment flow. The balanced groundwater models form thus a comprehensive modelling system, supplying future detail models with information concerning boundary conditions and inter-catchment flow, and allowing the simulation of impacts of landuse or climate change scenarios on the dynamics and water resources of the Troodos aquifer-system. / Die vorliegende Arbeit untersucht die Grundwasserressourcen und die hydraulische Dynamik des Troodos Kluftaquifersystems in Zypern mit Hilfe gekoppelter numerischer Wasserhaushalts- und Grundwasserströmungsmodelle auf Rasterbasis. Die Wasserhaushaltsmodelle quantifizieren die hydrologischen Rahmenparameter des Untersuchungsgebietes. Grundwasserneubildung und Evapotranspiration werden als Eingangsparameter der Grundwassermodelle weiterverarbeitet. Die Grundwasserneubildung ist in den niederschlagsreichen Regionen des höheren Troodos Gebirges, im Bereich der stark geklüfteten Gabbro und Sheeted Dyke Lithologien, am höchsten, nimmt zu den Vorgebirgen ab und erreicht dort ein Minimum in den gering durchlässigen Pillow Lava Sequenzen. Die Evapotranspiration zeigt einen umgekehrten Trend. Zusätzlich zur aktuellen Evapotranspiration wird eine sogenannten Sekundär-Evapotranspiration ermittelt, die sich – unabhängig von der Bodenfeuchte – aus der Verdunstung von Wasser-, Feucht- und Bewässerungsgebieten berechnet. Dieses Konzept erlaubt die Ermittlung der Verdunstungsmenge der bewässerten Flächen und somit die Abschätzung regionaler Grundwasserentnahmeraten, die als Brunnenentnahme in die Grundwassermodelle eingearbeitet werden. Mit zweidimensionalen, bilanzierten, vertikalen Grundwassermodellen, die entlang geologischer Schnitte durch das Untersuchungsgebiet verlaufen, wurde die Grundwasserströmung bis zu einer Tiefe von mehreren Kilometern hoch auflösend simuliert. Die generelle Strömungscharakteristik zeigt eine dominierende Vertikalkomponente in den Neubildungsgebieten des hohen Troodos, quasi stratiforme Strömung in den Mittelläufen im Bereich der Gabbros und Sheeted Dykes, und einen relativen Anstieg des Potentials und Grundwasserausfluss im Bereich der geringdurchlässigen Pillow Laven der Vorgebirge. Indirekte Neubildung durch Grundwasser aus dem Troodos kann in den überlagernden Sedimenten nachgewiesen werden, ebenso wie Lateralflüsse zwischen den Einzugsgebieten. Die Grundwasserverweildauer liegt meist bei wenigen Jahrzehnten. Ausnahmen bilden tiefe Strömungen aus dem hohen Troodos, die Verweilraten von mehreren Jahrhunderten erreichen. Der oberflächennahe, stark geklüftete und für die Wasserwirtschaft wichtige Teil des Aquifersystems wurde in einem horizontalen, den gesamten Troodos umfassenden Grundwassermodell nachgebildet. Bewirtschaftungsszenarien ohne bzw. mit gesteigerten Entnahmeraten simulieren die Dynamik dieses Aquifers. Die Ergebnisse zeigen, dass die Sensitivität auf die Änderung der Entnahmeraten regional sehr unterschiedlich ist. In den Entnahmegebieten des hohen und mittleren Troodos liegen die Spiegelschwankungen meist bei wenigen Metern bis Zehnermetern, während die Schwankungen in den gering durchlässigen und niederschlagsarmen Vorgebirgen teilweise mehr als hundert Meter betragen können. Das laterale Strömungsverhalten wird in einzelnen Test-Einzugsgebieten im Troodos untersucht. Während in den Untersuchungsgebieten generell effluente Grundwasserverhältnisse vorherrschen, gibt es Seitentäler, die vom Grundwasser unterströmt werden und die Grundwasser in benachbarte Einzugsgebiete abgeben. Diese Lateralflüsse können lokal die Wasserbilanz von Einzugsgebieten im Troodos beeinflussen. Die bilanzierten Grundwassermodelle illustrieren sowohl die Tiefenströmung mit hoher Auflösung als auch den oberflächennahen, wasserwirtschaftlich interessanteren Teil des Troodos - Kluftaquifersystems und zeigen die großflächigen Auswirkungen von Änderungen der Grundwasserentnahmerate. Die bilanzierten Grundwassermodelle stellen somit ein Übersichtsmodellsystem dar, mit dessen Hilfe Randbedingungen und Lateralflüsse für zukünftige Detailmodelle bestimmt, sowie Auswirkung künftiger Klima- bzw. Landnutzungsänderungen auf die Dynamik und die Grundwasserressourcen des Troodos Aquifersystems abgeschätzt werden können.

The urban micro climate has been increasingly recognised as an important aspect for urban planning. Therefore, urban planners need reliable information on the micro climatic characteristics of the urban environment. A suitable spatial scale and large spatial coverage are important requirements for such information. This thesis presents a conceptual framework for the use of airborne hyperspectral data to support urban micro climate characterisation, taking into account the information needs of urban planning. The potential of hyperspectral remote sensing in characterising the micro climate is demonstrated and evaluated by applying HyMap airborne hyperspectral and height data to a case study of the German city of Munich. The developed conceptual framework consists of three parts. The first is concerned with the capabilities of airborne hyperspectral remote sensing to map physical urban characteristics. The high spatial resolution of the sensor allows to separate the relatively small urban objects. The high spectral resolution enables the identification of the large range of surface materials that are used in an urban area at up to sub-pixel level. The surface materials are representative for the urban objects of which the urban landscape is composed. These spatial urban characteristics strongly influence the urban micro climate. The second part of the conceptual framework provides an approach to use the hyperspectral surface information for the characterisation of the urban micro climate. This can be achieved by integrating the remote sensing material map into a micro climate model. Also spatial indicators were found to provide useful information on the micro climate for urban planners. They are commonly used in urban planning to describe building blocks and are related to several micro climatic parameters such as temperature and humidity. The third part of the conceptual framework addresses the combination and presentation of the derived indicators and simulation results under consideration of the planning requirements. Building blocks and urban structural types were found to be an adequate means to group and present the derived information for micro climate related questions to urban planners. The conceptual framework was successfully applied to a case study in Munich. Airborne hyperspectral HyMap data has been used to derive a material map at sub-pixel level by multiple endmember linear spectral unmixing. This technique was developed by the German Research Centre for Geosciences (GFZ) for applications in Dresden and Potsdam. A priori information on building locations was used to support the separation between spectrally similar materials used both on building roofs and non-built surfaces. In addition, surface albedo and leaf area index are derived from the HyMap data. The sub-pixel material map supported by object height data is then used to derive spatial indicators, such as imperviousness or building density. To provide a more detailed micro climate characterisation at building block level, the surface materials, albedo, leaf area index (LAI) and object height are used as input for simulations with the micro climate model ENVI-met. Concluding, this thesis demonstrated the potential of hyperspectral remote sensing to support urban micro climate characterisation. A detailed mapping of surface materials at sub-pixel level could be performed. This provides valuable, detailed information on a large range of spatial characteristics relevant to the assessment of the urban micro climate. The developed conceptual framework has been proven to be applicable to the case study, providing a means to characterise the urban micro climate. The remote sensing products and subsequent micro climatic information are presented at a suitable spatial scale and in understandable maps and graphics. The use of well-known spatial indicators and the framework of urban structural types can simplify the communication with urban planners on the findings on the micro climate. Further research is needed primarily on the sensitivity of the micro climate model towards the remote sensing based input parameters and on the general relation between climate parameters and spatial indicators by comparison with other cities. / Für die Stadtplanung werden klimatische Aspekte zunehmend wichtiger, weil die Klimaveränderung besonders in Städten die Lebensqualität beeinflussen kann. Hierfür benötigen Stadtplaner detaillierte Basis-Informationen über die mikroklimatischen Eigenschaften des urbanen Gebietes. Dabei sind ein ausreichend detaillierter Maß stab sowie eine groß flächige Abdeckung wichtige Voraussetzungen. Das Ziel dieser Dissertation ist die Entwicklung und Anwendung von einem konzeptionellen Rahmenwerk, wie räumlich und spektral höchst aufgelöste Fernerkundungsdaten zur stadtklimatischen Charakterisierung verwendet werden können. Hierbei sollten die Anforderungen der Stadtplaner berücksichtigt werden. Zusätzliches Ziel ist das Potenzial dieser sog. hyperspektralen Fernerkundung zur Charakterisierung des Mikroklimas zu demonstrieren. Dazu wird das konzeptionelle Rahmenwerk an Hand des Fallbeispiels der Stadt München unter Verwendung von HyMap-Daten angewendet und evaluiert. Das entwickelte Rahmenwerk besteht aus drei Teilen: Der erste Teil beschreibt, wie relevante Parameter aus Daten eines flugzeuggetragenen Hyperspektralsensors abgeleitet werden können. Der zweite Teil des Konzepts beschreibt einen Ansatz, wie hyperspektrale Datenprodukte für die Charakterisierung des Mikroklimas angewendet werden können. Im dritten Teil des Rahmenwerkes wird angesprochen wie unter Berücksichtigung der Anforderungen der Stadtplaner die abgeleiteten Indikatoren und Klimasimulationen kombiniert und aufbereitet werden können. Dieses Rahmenwerk wurde für das konkrete Fallbeispiel der Stadt München erfolgreich angewendet. Daten des flugzeuggetragenen HyMap-Hyperspektralsensors wurden verwendet, um die Subpixel-Materialkarten abzuleiten. Mittels einer 'multiple endmember spectral mixture analyis', welche durch das Deutschen GeoForschungszentrum (GFZ) für Anwendungen in Dresden und Potsdam entwickelt wurde, können die Oberflächenmaterialen abgeleitet werden. Zur Verbesserung des Produkts wurden zusätzlich a-priori-Informationen zu den Gebäudestandorten integriert, um die Unterscheidung von Gebäudedächern und Freiflächen mit spektral ähnlichen Materialien zu unterstützen. Die resultierende Subpixel-Materialkarte ist das Schlüsselprodukt für den entwickelten Ansatz. Als ein weiters Produkt wurden Albedo und Blattflächenindex aus den Hyperspektraldaten abgeleitet. Im nächsten Schritt wurde die Subpixel-Materialkarte mit den Höhendaten kombiniert und daraus räumliche Indikatoren wie Versiegelungsgrad oder Bebauungsdichte abgeleitet. Solche Indikatoren werden in der Stadtplanung häufig verwendet, um Baublöcke zu charakterisieren. Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen diesen Indikatoren und verschiedenen stadtklimatischen Parametern wie der Temperatur oder der Luftfeuchte. Für eine detaillierte Charakterisierung des Mikroklimas innerhalb eines Baublocks wurden die Fernerkundungsprodukte (Oberflächenmaterial, Albedo, Blattflächenindex und Höhendaten) als Inputdaten für das Mikroklimamodell ENVI-met verwendet. Zusammenfassend demonstriert diese Dissertation das Potenzial der hyperspektralen Fernerkundung zur Unterstützung von Mikroklima-Charakterisierung. Oberflächenmaterialien konnten hierfür thematisch detailliert bis auf sub-Pixel Level identifiziert werden. Mit den erzeugten hyperspektralen Fernerkundungsprodukten konnte eine detaillierte Beschreibung der relevanten räumlichen Merkmale erzielt werden, welche von groß er Relevanz für die Bewertung des städtischen Mikroklimas sind. Das entwickelte konzeptionelle Rahmenwerk hat sich für das Fallbeispiel als sehr geeignet erwiesen. Es ermöglichte die Charakterisierung des städtischen Mikroklima auf Basis des ENVI-met Modells. Die Fernerkundungsprodukte und die darauf basierenden Mikroklima-Informationen wurden mit einem geeigneten räumlichen Maß stab und als intuitiv verständliche Karten und Abbildungen dargestellt. Die Verwendung allgemein bekannter räumlicher Indikatoren und das Klassifikationsschema nach Stadtstrukturtypen vereinfachen die Kommunikation mit Stadtplanern über die stadtklimatischen Erkenntnisse. Weitere Forschungsschritte sind unter anderem notwendig um die Sensitivität des Mikroklimamodells gegenüber den fernerkundungsbasierten Inputparametern genauer zu charakterisieren und um die allgemeine Beziehungen zwischen Klimaparametern und räumlichen Indikatoren durch den Vergleich mit weiteren Städten näher zu untersuchen.

Die Apoptose der Leberzellen ist abhängig von externen Signalen wie beispielsweise Komponenten der Extrazellulären Matrix sowie anderen Zell-Zell-Kontakten, welche von einer Vielfalt und Vielzahl an Knoten verarbeitet werden. Einige von ihnen wurden im Rahmen dieser Arbeit auf ihre Systemeffekte hin unter- sucht. Trotz verschiedener äußerer Einflüsse und natürlicher Selektion ist das System daraufhin optimiert, eine kleine Anzahl verschiedener und klar voneinander unterscheidbarer Systemzustände anzunehmen. Die verschiedenartigen Einflüsse und Crosstalk-Mechanismen dienen der Optimierung der vorhandenen Systemzustände. Das in dieser Arbeit vorgestellte Modell zeigt zwei apoptotische sowie zwei nicht-apoptotische stabile Systemzustände, wobei der Grad der Aktivierung eines Knotens bis zu dem Moment stark variieren kann, in welchem der absolute Systemzustand selbst verändert wird (Philippi et al., BMC Systems Biology,2009) [1]. Dieses Modell stellt zwar eine Vereinfachung des gesamten zellulären Netzwerkes und seiner verschiedenen Zustände dar, ist aber trotz allem in der Lage, unabhängig von detaillierten kinetischen Daten und Parametern der einzelnen Knoten zu agieren. Gleichwohl erlaubt das Modell mit guter qualitativer Übereinstimmung die Apoptose als Folge einer Stimulation mit FasL zu modellieren. Weiterhin umfasst das Modell sowohl Crosstalk-Möglichkeiten des Collagen-Integrin-Signalwegs, ebenso berücksichtigt es die Auswirkungen der genetischen Deletion von Bid sowie die Konsequenzen einer viralen Infektion. In einem zweiten Teil werden andere Anwendungsmöglichkeiten dargestellt. Hormonale Signale in Pflanzen, Virusinfektionen und intrazelluläre Kommunikation werden semi-quantitativ modelliert. Auch hier zeigte sich eine gute Ubereinstimmung der Modelle mit den experimentellen Daten. / Apoptosis of liver cells is dependent on external signals such as components of the extracellular matrix and cell-cell-contacts, which are processed by a variety of numerous nodes of which several are examined here for their system effects. Despite different input interferences and presumably also due to natural selecti- on, the system nevertheless appears to be optimized to adopt a small number of clear and distinguishable states, and the various inputs and crosstalk mechanisms only optimize the best choice between them. For the model described within this work, two nonapoptotic and two apoptotic states are found, although the degree of activation at a node can differ widely until the absolute system state is altered (Philippi et al., BMC Systems Biology, 2009) [1]. The model is still a simplification of the complete cellular network and its different states, and operates independently of detailed kinetic data and parameters for individual nodes. Nevertheless, it allows modeling the readout of apoptosis after FasL stimulation with qualitative agreement and includes crosstalks from collagen/integrin signa- ling, the effect of genetic deletion of Bid and the consequences of viral infection. The second part of this work deals with other applications using this method. Semi-quantitative models are used for hormonal signaling in plants, viral infec- tions and intra-cellular communication. The simulated results fit to the experi- mental data provided.

Internet applications are becoming more and more flexible to support diverge user demands and network conditions. This is reflected by technical concepts, which provide new adaptation mechanisms to allow fine grained adjustment of the application quality and the corresponding bandwidth requirements. For the case of video streaming, the scalable video codec H.264/SVC allows the flexible adaptation of frame rate, video resolution and image quality with respect to the available network resources. In order to guarantee a good user-perceived quality (Quality of Experience, QoE) it is necessary to adjust and optimize the video quality accurately. But not only have the applications of the current Internet changed. Within network and transport, new technologies evolved during the last years providing a more flexible and efficient usage of data transport and network resources. One of the most promising technologies is Network Virtualization (NV) which is seen as an enabler to overcome the ossification of the Internet stack. It provides means to simultaneously operate multiple logical networks which allow for example application-specific addressing, naming and routing, or their individual resource management. New transport mechanisms like multipath transmission on the network and transport layer aim at an efficient usage of available transport resources. However, the simultaneous transmission of data via heterogeneous transport paths and communication technologies inevitably introduces packet reordering. Additional mechanisms and buffers are required to restore the correct packet order and thus to prevent a disturbance of the data transport. A proper buffer dimensioning as well as the classification of the impact of varying path characteristics like bandwidth and delay require appropriate evaluation methods. Additionally, for a path selection mechanism real time evaluation mechanisms are needed. A better application-network interaction and the corresponding exchange of information enable an efficient adaptation of the application to the network conditions and vice versa. This PhD thesis analyzes a video streaming architecture utilizing multipath transmission and scalable video coding and develops the following optimization possibilities and results: Analysis and dimensioning methods for multipath transmission, quantification of the adaptation possibilities to the current network conditions with respect to the QoE for H.264/SVC, and evaluation and optimization of a future video streaming architecture, which allows a better interaction of application and network. / Die Applikationen im Internet passen sich immer besser an unterschiedliche Anforderungen der Nutzer und variierende Netzwerkbedingungen an. Neue Mechanismen ermöglichen die zielgerichtete Anpassung der Anwendungsqualität und damit der benötigten Bandbreite. Im Falle von Videostreaming ermöglicht der skalierbare Videocodec H.264/SVC, die flexible Veränderung der Bildwiederholungsrate, der Auflösung des Videos und der Bildqualität an die vorhandenen Ressourcen im Netzwerk. Um eine gute vom Nutzer erfahrene Dienstgüte (Quality of Experience, QoE) zu garantieren, muss die Videoqualität richtig angepasst und optimiert werden. Aber nicht nur die Anwendungen des heutigen Internets haben sich verändert. Gerade in den letzten Jahren entstanden neue Netzwerk- und Transporttechnologien, welche eine flexiblere und effizientere Nutzung der Kommunikationsnetze erlauben. Eine dieser Techniken ist die Virtualisierung von Netzwerken. Sie erlaubt es auf einem gemeinsamen physikalischen Netz verschiedene logische Netze zu betreiben, die zum Beispiel Anwendungs-abhängige Adressierung unterstützen, eigene Namensgebung erlauben oder ein individuelles Ressourcen Management ermöglichen. Neuartige Transportmechanismen wie Mehrpfadübertragung auf Netzwerk- und Transportebene des ISO/OSI Stacks streben eine effiziente Ausnutzung der zur Verfügung stehenden Übertragungsmöglichkeiten an. Doch die simultane Übertragung von Daten über heterogene Kommunikationspfade und –technologien führt unausweichlich zu einer Veränderung der Reihenfolge, in der die Pakete ankommen. Es werden zusätzliche Mechanismen und Puffer benötigt, um die ursprüngliche Paketreihenfolge wieder herzustellen und so einen störenden Einfluss auf den Datentransport zu verhindern. Die richtige Dimensionierung dieser Puffer sowie die Klassifizierung des Einflusses von variierenden Pfadparametern wie Bandbreite und Verzögerungen setzen passende Evaluierungsmethoden voraus. Darüber hinaus werden für die Auswahl von geeigneten Pfaden aus einer Menge vorhandener Pfade echtzeitfähige Bewertungsmechanismen benötigt. Eine bessere Interaktion zwischen Applikationen und Netzwerk und der damit verbundene Informationsaustausch ermöglicht die effiziente Anpassung der Applikationsqualität an das Netzwerk und umgekehrt. Diese Doktorarbeit analysiert eine auf Mehrpfadübertragung und skalierbarer Videokodierung basierende Videostreaming Architektur und erarbeitet die folgenden Optimierungsmöglichkeiten und Auswertungen: Analyse- und Dimensionierungsmethoden für Mehrpfadübertragung, Quantifizierung der Anpassungsmöglichkeiten von SVC an das Netzwerk unter Berücksichtigung der QoE und Evaluierung und Optimierung einer zukünftigen Videostreaming Architektur, welche eine stärkere Interaktion zwischen Applikation und Netzwerk ermöglicht.

Thrombozyten (Blutplättchen) sind die Vermittler der zellulären Hämostase. Ihre Fähigkeit zu Aggregieren und sich an das umgebende Gewebe verletzter Blutgefässe anzulagern, wird durch ein komplexes intrazelluläres Signaltransduktionsnetzwerk bestimmt, das sowohl aktivierende, als auch inhibierende Subnetzwerke beinhaltet. Das Verständnis dieser Prozesse ist von hoher medizinischer Bedeutung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die thrombozytäre Signaltransduktion sowohl mittels eines Boole'schen, als auch verschiedener dynamischer Modelle analysiert. Die Boole'sche Modellierung führte zu interessanten Erkenntnissen über das Zusammenwirken einzelner Subnetzwerke bei der Vermittlung irreversibler Plättchenaktivierung und zeigte Mechanismen der Interaktion mit dem hemmenden Prostaglandinsystem auf. Das Modell beinhaltet unter Anderem wichtige Systemkomponenten wie Calciumsignalgebung, Aktivierung von Schlüsselkinasen wie Src und PKC, Integrin-vermitteltes outside-in sowie inside-out Signalgebung und autokrine ADP- und Thromboxan-Produktion. Unter Verwendung dieses Boole'schen Ansatzes wurde weiterhin das System-eigene Schwellenwertverhalten analysiert. Dabei stellte sich eine umgekehrt proportionale Abhängigkeit des relativen aktivierenden Reizes, der notwendig ist um den Schwellenwert zu überschreiten, vom absoluten hemmenden Input heraus. Das System adaptiert demnach an höhere Prostaglandinkonzentrationen durch eine Erhöhung der Sensitivität für Aktivatoren wie dem van-Willebrandt-Faktor und Kollagen, und ermöglicht somit auch unter lokal hemmenden Bedingungen eine Plättchen-vermittelte Hämostase. Der nächste Schritt bestand in der Implementierung eines Differentialgleichungs-basierten Modells der thrombozytären Prostaglandin-Signaltransduktion, um einen detaillierten Überblick über die Dynamik des inhibierenden Netzwerkteils zu erhalten. Die kinetischen Parameter dieses Modells wurden teilweise der Literatur entnommen. Der andere Teil wurde anhand einer umfassenden Kombination dosis- und zeitabhängiger cAMP und phospho-VASP Messdaten geschätzt. Der Prozess beinhaltete mehrere Iterationen aus Modellvorhersagen einerseits und experimentellem Design andererseits. Das Modell liefert die quantitativen Effekte der Prostaglandinrezeptoren IP, DP1, EP3 und EP4 und des ADP-Rezeptors P2Y12 auf die zugrunde liegende Signalkaskade. EP4 zeigt den stärksten Effekt in der aktivierenden Fraktion, wohingegen EP3 einen stärkeren inhibitorischen Effekt ausübt, als der durch Clopidogrel hemmbare ADP-Rezeptor P2Y12. Weiterhin wurden die Eigenschaften des negativen feedback-loops der PKA auf den cAMP-Spiegel untersucht, und eine direkte Beeinflussung der Adenylatzyklase durch die PKA festgestellt, in Form einer Reduzierung der maximalen katalytischen Geschwindigkeit. Die Identifizierbarkeit der geschätzten Parameter wurde mittels profile-Likelihood-Schätzung untersucht. In einem dritten Schritt wurde ein sowohl die aktivierenden, als auch die hemmenden Netzwerkteile umfassendes dynamisches Modell implementiert. Die Topologie dieses Modells wurde in Anlehnung an die des Boole'schen Modells auf der Basis von a priori Wissen festgelegt. Die Modellparameter wurden anhand von Western-Blot, Calcium- und Aggregationsmessungen geschätzt. Auch hier wurde die Identifizierbarkeit der Modellparameter durch profile-likelihood-Schätzung überprüft. Die bei niedrigen Ligandenkonzentrationen auftretende Reversibilität der Plättchen-Aggregation konnte mittels dieses Modells reproduziert werden. Jedoch zeigte sich bei mittleren ADP-Konzentrationen ein Fließgleichgewicht in einem teilweise aktivierten Zustand, und damit kein bistabiles Schwellenwertverhalten. Inwiefern dieses Verhalten durch einen Umgebungs-basierteren Mechanismus des Alles-Oder-Nichts-Verhaltens begründet wird, bei dem der Übergang von reversibler zu irreversibler Aggregation mehr durch parakrine Effekte des gesammten Thrombus bestimmt wird, als durch spezifische Signaltransduktionseigenschaften der einzelnen Zelle, müssen zukünftige Experimente zeigen. Insgesamt geben die erstellten Modelle interessante Einblicke in die Funktionsweise der Thrombozyten und ermöglichen die Simulation von pharmakologischen und genetischen Einflüssen, wie Rezeptormodulationen und knock-outs. Sie geben damit Implikationen zur Entstehung und Behandlung pathophysiologischer Zustände, und wertvolle Denkanstöße für die weitere Forschung. / Platelets represent the key-players in mammalian wound-healing. Their ability to aggregate and attach to the surrounding tissue of damaged blood vessels is thereby mediated by a complex signal -transduction network that comprises both activatory and inhibitory components. Due to its medical relevance and the lack of profound understanding, the network constitutes a convenient target for modeling. In a first step, a Boolean implementation of platelet signal transduction, comprising both activating and inhibiting networks components was established. This led to important information, on how the function of different subnetworks coalesce to fully activate the platelet and to promote irreversible aggregation. These include calcium signalling, activation of key-kinases like Akt, Src and PKC, Integrin outside-in as well as inside-out signalling and autocrin ADP and thromboxane production. In addition, using this data-free approach, the systems inherent threshold behaviour was analysed. The model revealed, that the relative activating strength, that transgresses the threshold, decreases with elevating PGI inputs and is also dependent on auto- and parakrin effects. Thus, the system adapts for higher prostaglandin-concentrations by increasing its sensitivity for activators like vWF and collagen, and thereby commits thrombocyte-dependent active processes such as wound healing even if subsequently blood prostaglandin-levels are higher in later time points. Secondly, an ordinary-differential-equation based model of platelet prostaglandin signalling was established, to get a detailed view of the dynamics governing the inhibiting network part. The kinetic parameters of the model were partly taken from literature and in part estimated along a comprehensive combination of time-course and dose-response measurements of cAMP and phosphorylated VASP. The process involved an iterative cycle between model predictions and experimental design. The model delivered the quantitative effects of the prostaglandin receptors IP, DP1, EP3, EP4 and the ADP receptor P2Y12 on the underlying signalling cascade. EP4 showed the strongest effect in the activating fraction, whereas EP3 turned out to exert a greater inhibiting impact than the commonly established pharmacological target P2Y12. Furthermore, the nature of the double-negative feedback loop constituted by PKA was examined, which disclosed a direct influence of PKA on adenylate cyclase, reducing its maximum catalytic speed. The identifiablility of all kinetic parameters was analysed via profile likelihood estimation. Finally, a dynamical model comprising both activating ADP-signalling through P2Y1 and P2Y12 receptors, and the inhibiting prostaglandin-pathway was implemented. The topology of this larger model was established on the basis of a priori knowledge. Model parameters were fitted along time-resolved Western-Blot, calcium and aggregation measurements. The identifiability of the model parameters was again check by means of profile likelihood estimation. Reversibility of platelet activation at low ADP concentrations could be reproduced by this model. However, at medium concentrations the system appears to assume a steady-state in a partly activated condition, thus not providing for a bistable threshold behaviour. If this behaviour is based on a more enviroment-based character of the observed point-of-no-return behaviour, in which the transition from reversible to irreversible aggregation is rather due to parakrin effects evoked by the entire cell array, than due to specific network properties present in the single cell, has to be investigated by further experiments. All in all, the models show interesting properties of platelet signal transduction, and give valuable implications for medical treatment and future research.

A subtly regulated and controlled course of cellular processes is essential for the healthy functioning not only of single cells, but also of organs being constituted thereof. In return, this entails the proper functioning of the whole organism. This implies a complex intra- and inter-cellular communication and signal processing that require equally multi-faceted methods to describe and investigate the underlying processes. Within the scope of this thesis, mathematical modeling of cellular signaling finds its application in the analysis of cellular processes and signaling cascades in different organisms. ... / Das fein regulierte und kontrollierte Ablaufen zellulärer Prozesse ist essentiell für das gesunde Funktionieren einzelner Zellen, sowie der aus ihnen bestehenden Organe. Diese wiederum bedingen das Funktionieren des gesamten Organismus. Genauso vielschichtig wie die Kommunikation und Signalverarbeitung innerhalb und zwischen den Zellen, sind die Methoden um diese Vorgänge zu beschreiben und zu untersuchen. Die mathematische Modellierung zellulärer Signalverarbeitung findet im Rahmen dieser Arbeit Anwendung in der Analyse zellulärer Prozesse und Signalkaskaden in verschiedenen Organismen....

Dynamic interactions and their changes are at the forefront of current research in bioinformatics and systems biology. This thesis focusses on two particular dynamic aspects of cellular adaptation: miRNA and metabolites. miRNAs have an established role in hematopoiesis and megakaryocytopoiesis, and platelet miRNAs have potential as tools for understanding basic mechanisms of platelet function. The thesis highlights the possible role of miRNAs in regulating protein translation in platelet lifespan with relevance to platelet apoptosis and identifying involved pathways and potential key regulatory molecules. Furthermore, corresponding miRNA/target mRNAs in murine platelets are identified. Moreover, key miRNAs involved in aortic aneurysm are predicted by similar techniques. The clinical relevance of miRNAs as biomarkers, targets, resulting later translational therapeutics, and tissue specific restrictors of genes expression in cardiovascular diseases is also discussed. In a second part of thesis we highlight the importance of scientific software solution development in metabolic modelling and how it can be helpful in bioinformatics tool development along with software feature analysis such as performed on metabolic flux analysis applications. We proposed the “Butterfly” approach to implement efficiently scientific software programming. Using this approach, software applications were developed for quantitative Metabolic Flux Analysis and efficient Mass Isotopomer Distribution Analysis (MIDA) in metabolic modelling as well as for data management. “LS-MIDA” allows easy and efficient MIDA analysis and, with a more powerful algorithm and database, the software “Isotopo” allows efficient analysis of metabolic flows, for instance in pathogenic bacteria (Salmonella, Listeria). All three approaches have been published (see Appendices). / Dynamische Wechselwirkungen und deren Veränderungen sind wichtige Themen der aktuellen Forschung in Bioinformatik und Systembiologie. Diese Promotionsarbeit konzentriert sich auf zwei besonders dynamische Aspekte der zellulären Anpassung: miRNA und Metabolite. miRNAs spielen eine wichtige Rolle in der Hämatopoese und Megakaryozytopoese, und die Thrombozyten miRNAs helfen uns, grundlegende Mechanismen der Thrombozytenfunktion besser zu verstehen. Die Arbeit analysiert die potentielle Rolle von miRNAs bei der Proteintranslation, der Thrombozytenlebensdauer sowie der Apoptose von Thrombozyten und ermöglichte die Identifizierung von beteiligten Signalwegen und möglicher regulatorischer Schlüsselmoleküle. Darüber hinaus wurden entsprechende miRNA / Ziel-mRNAs in murinen Thrombozyten systematisch gesammelt. Zudem wurden wichtige miRNAs, die am Aortenaneurysma beteiligt sein könnten, durch ähnliche Techniken vorhergesagt. Die klinische Relevanz von miRNAs als Biomarker, und resultierende potentielle Therapeutika, etwa über eine gewebsspezifische Beeinflussung der Genexpression bei Herz-Kreislauf Erkrankungen wird ebenfalls diskutiert. In einem zweiten Teil der Dissertation wird die Bedeutung der Entwicklung wissenschaftlicher Softwarelösungen für die Stoffwechselmodellierung aufgezeigt, mit einer Software-Feature-Analyse wurden verschiedene Softwarelösungen in der Bioinformatik verglichen. Wir vorgeschlagen dann den "Butterfly"-Ansatz, um effiziente wissenschaftliche Software-Programmierung zu implementieren. Mit diesem Ansatz wurden für die quantitative Stoffflussanalyse mit Isotopomeren effiziente Software-Anwendungen und ihre Datenverwaltung entwickelt: LS-MIDA ermöglicht eine einfache und effiziente Analyse, die Software "Isotopo" ermöglicht mit einem leistungsfähigeren Algorithmus und einer Datenbank, eine noch effizientere Analyse von Stoffwechselflüssen, zum Beispiel in pathogenen Bakterien (Salmonellen, Listerien). Alle drei Ansätze wurden bereits veröffentlicht (siehe Appendix).

Zugl.: Karlsruhe, Univ., Diss., 2003